JP2017081963A - 低血圧蘇生のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】心拍出量、臓器灌流又は組織酸素添加の改善が効果的な、血液量減少性ショックなどの疾患や状態に対する治療方法の提供。【解決手段】下記式で表されるα2アドレナリン作動薬であり、融点が94±2℃であるセンタキン、又はそのクエン酸塩の投与。【選択図】なし
Description
本発明は、α2アドレナリン作動薬を、ヒトを含む哺乳動物に投与することによって、ショックのエンドポイントから回復させ、心拍出量、組織酸素添加、または臓器灌流を改善するための方法および組成物に関する。種々の実施形態におけるα2アドレナリン作動薬は、センタキンまたはセンタキンクエン酸塩であり、通常少量の、膠質液、晶質液、血液または血液成分などの蘇生液とともに、低用量で投与される。また本発明は、精製センタキンおよびセンタキンクエン酸塩並びにそれらの製造方法にも関する。
大量出血によるショックは、外傷死、特に外傷の早期における死亡の原因の大部分を占める(Wu,Daiら(2009))。出血による死亡の多くは外傷後6時間以内に起こるが(Shackford,Mackersieら(1993))、これらの死亡の多くは防ぐことができる(Acosta,Yangら(1998))。
ショックは循環不全を併発し、これが死亡や発病の主原因となっている。現在推奨されている輸液治療では、血行動態パラメータの回復に有効な乳酸リンゲル液(LR)を大量に使用するが、ロジスティック的および生理学的に限界がある(Vincenzi,Cepedaら(2009))。例えば、LRなどの晶質液を大量に用いる蘇生は、二次的な腹部コンパートメント症候群、肺水腫、心機能不全および麻痺性イレウスとの関連性が示されている(Balogh,McKinleyら(2003))。従ってこの技術分野において、生存時間を延長し、少量の蘇生液と併用できる、血液量減少性ショックにおける蘇生を目的とした蘇生剤が必要とされている。
センタキン(2−[2−(4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)エチル−キノリン)は中枢性降圧薬である。センタキンの構造は決定されており(Bajpaiら(2000))、センタキンの立体配座はX線回折により確認されている(CarpyおよびSaxena(1991))。
センタキン(2−[2−(4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]−キノリン)(遊離塩基として)の構造
センタキンは、陽性変力作用をもたらし、ウサギ摘出灌流心臓の心室収縮を増大させる心血管系活性薬剤である(Bhatnagar,Pandeら(1985))。センタキンはモルモット右心耳の自発的な収縮には影響しないが、ノルエピネフリン(NE)の陽性変力作用を著しく増強する(Srimal,Masonら(1990))。センタキンの直接的または間接的な陽性変力作用は、心拍出量(CO)を増加させる可能性がある。センタキンは、その中枢性交感神経遮断活性(Murti,Bhandariら(1989);Srimal,Gulatiら(1990);Gulati,Hussainら(1991))により、麻酔ラット並びに意識下自由行動ネコおよびラットの平均動脈圧(MAP)や心拍数(HR)を減少させる(Srimal,Gulatiら(1990))。センタキン(10および20μg)をイヌ大腿動脈に局所的に投与すると、アセチルコリンやパパベリンを用いた場合と同様に血流が増加した。しかし、センタキンの血管拡張効果をアトロピンやジベナミンによって阻害することはできなかった(Srimal,Masonら(1990))。センタキンの直接的な血管拡張効果または中枢性の交感神経遮断効果は、全身血管抵抗(SVR)を低下させる可能性がある。
センタキンは高張食塩水(HS)の蘇生効果を増強することが明らかになっている(Gulati,Lavhaleら(2012))。高張食塩水のみと比較して、センタキンは血中乳酸値を著しく低下させ、MAP、一回拍出量およびCOを著しく上昇させる。高張食塩水とセンタキンの心血管作用は脳の延髄腹外側野を介しており(Gulati,Hussainら(1991);CavunおよびMillington(2001))、センタキンは高張食塩水の効果を増強する可能性があると理論上考えられる。
最も一般的な蘇生液治療として、大量のLR(すなわち失血量の約3倍)が使用されるが(Chappell,Jacobら(2008))、その理由の一つとしてLRが高張食塩水のように中枢性の心血管系作用を示さないことが挙げられる。従来、出血性ショックから回復させて末端器官灌流および組織酸素添加を元の状態に戻すための処置として、救急医療従事者や外科医は大量の蘇生液を用いる蘇生法を採用しているが、最適な蘇生法に関する議論は現在でも活発に行われている(SantryおよびAlam(2010))。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における低血圧性ショックを治療するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、ショックの重大なエンドポイントから回復させる効果的な蘇生剤としてセンタキンやその塩などのα2アドレナリン作動薬を治療上有効量投与することに関する。
本発明の別の態様では、心拍出量、組織酸素添加および酸素灌流の改善が効果的な疾患や状態に対する治療方法の改良法であって、センタキンなどのα2アドレナリン作動薬を低用量で、単独または膠質液、晶質液、血液もしくは血液成分などの蘇生液とともに投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様においては、α2アドレナリン作動薬の塩を投与することにより、心拍出量、組織酸素添加および酸素灌流を改善する。好ましい実施形態において、本発明の方法はセンタキンの塩を使用する。
さらに別の実施形態において、血液、血漿、電解液または水などの体液量の、3倍以下の体積量で投与される蘇生液とともに、α2アドレナリン作動薬を投与する。より好ましくは、蘇生液を、失われた体液の体積量未満および以下で投与する。
別の実施形態において、哺乳動物における心拍出量、組織酸素添加または臓器灌流は、センタキンクエン酸塩の投与により改善される。
本発明の別の態様によれば、精製センタキンおよび精製センタキンクエン酸塩並びにその製造方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、ヒトの薬剤として使用するための製品であって、(a)添付文書、(b)容器、および(c)センタキンやセンタキンクエン酸塩などのα2アドレナリン作動薬と、必要に応じて、パッケージ化された蘇生液とを含むパッケージ化された組成物を備えた製品が提供される。この添付文書には、心拍出量、組織酸素添加および/または臓器灌流が改善される、血液量減少性ショック、デングショック症候群および敗血症性ショックなどの状態または疾患の治療に関する説明が含まれる。
これらの態様および実施形態ならびに本発明の他の態様および実施形態は、以下の発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
本発明は、心拍出量、組織酸素添加および臓器灌流の改善が効果的な状態や疾患に対する治療を目的としたα2アドレナリン作動薬の投与に関する。
本明細書に記載した方法においては、センタキンやその塩などのα2アドレナリン作動薬の使用が効果的である。該α2アドレナリン作動薬は、ショック蘇生の治療に通常用いられる膠質液や晶質液などの蘇生液とともに投与することができる。
本明細書に開示された本発明の目的において、用語「治療」には、ショックおよび併発する症状のエンドポイントを低下、改善または排除することが含まれる。用語「治療」自体には薬物治療のための投与が含まれる。
用語「容器」とは、医薬品の保存、輸送、調剤および/または取り扱いに適した任意の入れ物とその蓋を意味する。
用語「添付文書」とは、医師、薬剤師および患者が十分な情報を得た上でその製品を使用するか否かを判断できるよう安全性および有効性に関するデータとともに投与法が記載されている、当該製品に付随する情報を意味する。添付文書は一般に医薬品の「ラベル」と見なされる。
用語「α2アドレナリン作動薬」とは、交感神経系を刺激する化合物、例えばノルエピネフリンやエピネフリンと類似の効果を有する化合物を意味する。本明細書では用語「α2アドレナリン作動薬」は単数または複数である。α2アドレナリン作動薬の非限定例としては、センタキン、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、ファドルミジン、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、ブリモニジン、シラゾリン、デトミジン、デクスメデトミジン、エピネフリン、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミバゼロール、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、これらの塩およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明においては、代表的なα2アドレナリン作動薬、すなわちセンタキンの蘇生効果を検討するための試験を実施したが、以下に示すセンタキンによって得られた結果は他のα2アドレナリン作動薬によっても示されるであろうことは、当業者には理解されるところである。
上記試験の実施にあたっては、高張食塩水は心血管系に影響を及ぼすので、中枢性の心血管系作用を示さない乳酸リンゲル液(LR)を用いた。これにより、センタキンまたは他のα2アドレナリン作動薬のみによる心血管系作用を判定することができる。輸液治療には大量のLRが通常用いられるので、失われた体液の3倍の体積で投与されたLR(本明細書では「LR−300」と称する)とセンタキンとで蘇生効果を比較した。また本明細書では、用語「LR−100」は、失われた体液の体積以下で投与されたLRを意味する。
以下に開示する研究において、組織外傷のない一定圧出血の齧歯動物モデルを使用した。このモデルは、蘇生剤として初めて調査される薬物の活性に影響を与えうる因子を限定する。この出血モデルにおいて、不足塩基量が−12mEq/Lを超えるように、出血開始から30分間低血圧を保って重症化させた(Gulati,Senら(1997))。この不可逆的な状態においては、代償機構は働かず(非代償相)、全臓器への血流が著しく減少するため、低灌流状態となって組織低酸素症および末端器官障害が起こる(Gulati,Senら(1997))。
対照ラットにおいて、LR−100では生存時間の改善、不足塩基量の回復、血中乳酸レベルの低下、MAPまたはCOの改善に効果がないことが明らかになった。このことは、LR−100では酸素負債が持続し蘇生が不十分であることを示している。一方センタキンは、これらすべてのパラメータを改善し、有効な蘇生剤であることが示された。これらの結果は、センタキンが高張食塩水の蘇生効果を増強したという観察結果を裏付けするものである(Gulati,Lavhaleら(2012))。高張食塩水の心血管系作用の一部は中枢神経系(CNS)を介しており、センタキンがそれらの効果を増強すると考えられている(Gulati,Lavhaleら(2012))。本発明の試験においては、CNSを介する蘇生効果を有することが知られていないLRを用いても、センタキンは有効な蘇生剤であった。このことはその蘇生効果は完全にはCNSを介していない可能性を示している。
センタキンは1970年代に中枢性降圧薬として開発された。しかし、作用時間が短いために、医薬品開発は第一相臨床試験後に中止となった。センタキンの薬理はユニークで、陽性変力作用(Srimal,Masonら(1990))および交感神経遮断作用(Srimal,Gulatiら(1990);Srimal,Masonら(1990);Gulati,Hussainら(1991))を有する。この陽性変力作用はCOおよびMAPを上昇させ、交感神経遮断作用は血管を拡張しMAPを低下させる。
センタキンが効果的な蘇生剤であり、蘇生の有効量(例えば約0.001mg/kg)は降圧に有効な用量(0.45mg/kg)より低いことが今回明らかになった。特に、センタキンを0.45mg/kgの用量で用いた出血ラットにおける初期実験では、出血ラットのMAPは上昇しなかったが、HRは低下、COは上昇、SVRは低下した。これらの結果から、高用量でのセンタキンの交感神経遮断作用は、低用量時より顕著であることが分かった。理論上の話ではあるが、低用量のセンタキンでは十分な量のセンタキンが中枢神経系に到達しないために血圧低下が観測されないと考えられる。従って、出血ラットの蘇生に用いられる低用量では末梢陽性変力作用が優位であり、この作用がMAPを上昇させる。
LR−300の3分の1の体積であるLR−100に溶解したセンタキンを投与すると、LR−300よりもラットのCOを著しく上昇させ、生存を顕著に延長したことから、センタキンはLR−300より有効な蘇生剤であることが明らかになった。また動物モデルにおいて積極的な輸液を行うと、動脈圧が上昇し、凝固因子が希釈され、血液粘度が低下するため、出血が増加することが確認されている(Kowalenko,Sternら(1992);Bickell,Wallら(1994))。もし「低血圧蘇生」(すなわちMAPの中程度の上昇)を少量の蘇生液を用いて行えば、形成された凝血塊が剥がれ落ちる可能性や、アシドーシス、低体温症および凝固障害になる可能性が低く、出血の悪化を防ぐことができると言われている(Watts,Traskら(1998);Engstrom,Schottら(2006);Kauvar,Leferingら(2006);MartiniおよびHolcomb(2007);Morrison,Carrickら(2011))。センタキンをLR−300の3分の1の体積で使用した蘇生処置後のMAPの上昇(約20〜25mmHg)は中程度であったことから、センタキンを用いて蘇生を行った場合、高容量のLR−300のみを用いた場合と比較して、さらなる失血は最小限に抑えられるだろう。
センタキンの正確な作用機序は不明である。しかし初期の研究から、センタキン(0.1、1.0、10.0μg/ml)は、ノルエピネフリンの自発的な遊離を最初は上昇させるがその後低下させること、また塩化カリウムやジメチルフェニルピペラジニウム塩化物によって誘発されるノルエピネフリンの遊離を阻害することが明らかとなっている(Bhatnagar,Pandeら(1985))。従って、ノルエピネフリン遊離の低下によりα−アドレナリン受容体密度が増加し、それによって血管反応性が改善した可能性がある。モルモット右心耳の自発収縮は2μg/ml以下の濃度のセンタキンによる影響を受けなかったが、センタキンはノルエピネフリンの陽性変力作用を著しく増強した(Srimal,Masonら(1990))。本発明の試験においてセンタキンは、出血ラットのCOを著しく上昇させた。出血性ショックの末期には、進行性失血による交感神経ドライブの初期上昇などの複雑な自律反応が起こり、その結果全末梢抵抗が全体的に上昇する。しかし、約20〜30%の血液が失われた後は、交感神経作用は急激に低下し、徐脈、抵抗低下、低血圧となる(BarcroftおよびEdholm(1945);SchadtおよびLudbrook(1991))。またセンタキンは中枢交感神経遮断活性を有し(Murti,Bhandariら(1989);Srimal,Gulatiら(1990))、出血性ショック後の交感神経ドライブの初期上昇に起因する血管収縮を低下させることができる。血行動態パターンだけではセンタキンの作用を完全に説明することはできず、その蘇生効果には別の因子が寄与している可能性がある。
結論としては、以下の試験から、センタキンおよびその塩は、低用量で、出血ラットのCOを著しく増加、血中乳酸レベルを低下、生存時間を延長させ、救急医療において有用な薬物であることが明らかとなった。
別の試験では、出血ラットの平均動脈圧(MAP)を維持するために必要なノルエピネフリン(NE)の量と、MAPが35mmHgに戻るまでの時間とに対する、センタキン蘇生の効果を調べた。雄性成熟ラットをウレタン麻酔し、圧力カテーテルSPR−320を大腿動脈内に留置し、圧力−容積カテーテルSPR−869を左心室に留置した。血液を抜くことで出血状態とし、MAPを35mmHgで30分間維持した後、蘇生を行った。
2組の実験を行った。第1の実験では、(失血量と同量の)生理食塩水(NS)またはセンタキン(0.05mg/kg)で処置したラットにおいて、MAPを70mmHgに維持するために必要なNE量を測定した。第2の実験では、(失血の5分の1量の)3%高張食塩水(HS)またはセンタキン(0.05mg/kg)で処置したラットにおいて、MAPが35mmHgに戻るまでの時間を測定した。出血後血中ヘマトクリット値は低下し、各群ほぼ同等であった。蘇生後60分で、血中乳酸値はNS群では4.10±1.02mmol/Lであったのに対し、センタキン群では1.65±0.23mmol/Lであった(P=0.041)。蘇生の最初の60分間で、各ラットのMAPを70mmHgに維持するために必要なNE量は、NS群では175μg、センタキン群では17.5μgであった。第2の実験では、出血ラットを(失血量の5分の1量の)HSまたはセンタキンを用いて蘇生した。センタキン処置ラットでは、高張食塩水処置ラットより血中乳酸値が44%低下した。またMAPが35mmHgに戻るまでの時間は、高張食塩水処置ラットでは38±7分であったのに対し、センタキン処置ラットでは148±15分であった(P=0.0006)。続いて輸血(失血量の5分の1量)を行うと、高張食塩水処置ラットは53±7分間生存したのに対し、センタキン群は78±8分間生存した(P=0.046)。従ってセンタキンは、出血ラットにおけるNEの必要量を減少させる極めて有効な蘇生剤であり、これは血管反応性の改善に基づくものと考えられる。少量の蘇生液とともにセンタキンを用いることで、出血ラットのMAPは極めて長時間維持され、該ラットの生存時間も延長された。
センタキンはまた、ラットへの静脈内投与により血管中のエンドセリンA(ETA)受容体の発現を増加させることが明らかとなっている。エンドセリン−1(ET−1)はETA受容体に作用することで、アドレナリン受容体の血管反応性を上昇させる(Tabuchi,Nakamaruら(1989);Gulati(1992);GulatiおよびSrimal(1993);HenrionおよびLaher(1993);GulatiおよびRebello(1994);SharmaおよびGulati(1995);GondreおよびChrist(1998))。従ってセンタキンは、出血性ショックの蘇生において血管反応性を改善することにより、蘇生効果に付加的な役割を有している可能性がある。センタキンの蘇生効果を、出血性ショック状態のラットにおいて、乳酸リンゲル液または高張食塩水にセンタキンを添加することにより確認した。ラットをウレタン麻酔した。大腿静脈に薬物を投与するためのカニューレを挿入し、大腿動脈に平均動脈圧(MAP)を測定するためのカニューレを挿入した。較正された圧力−容積カテーテル(SPR−869)を右頚動脈から左心室に留置した。血液を抜き、MAPを35〜40mmHgに30分間維持することで、出血性ショックを誘導した。動物は4群に分けた。I群:失血量(SBV)と同量の乳酸リンゲル液;II群:SBVと同量の乳酸リンゲル液とセンタキン0.05mg/kg;III群:SBVと同量の3%高張食塩水(HS);IV群:SBVと同量の3%高張食塩水とセンタキン0.05mg/kg。出血性ショック誘導後30分および蘇生後60分のデータを以下の表に示す。
表中のデータから、LRおよび高張食塩水のいずれの蘇生液でもセンタキンの添加により生存が著しく改善された(p≦0.001)ことが分かる。また、センタキンを蘇生液に加えることにより血中乳酸値も顕著に低下した。これらの結果から、センタキンを蘇生液に添加することで心血管機能および生存が改善されることが分かる。
以上に示したように、センタキンは心拍出量、組織酸素添加および臓器灌流を改善し、このような改善が必要とされる出血性ショックなどの疾患および状態の治療に有用である。センタキンによるこれらの効果は、α2アドレナリン作動薬としての活性に起因しているため、他の公知のα2アドレナリン作動薬でも同様に有益な結果が得られると期待される。
従って、上記のデータは特定のα2アドレナリン作動薬で示されたデータではあるが、本発明の方法は、センタキン、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、ファドルミジン、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、ブリモニジン、シラゾリン、デトミジン、デクスメデトミジン、エピネフリン、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミバゼロール、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、これらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択されるα2アドレナリン作動薬を投与することによっても達成できる。
本明細書に開示したα2アドレナリン作動薬に加えて、α2アドレナリン作動薬の塩もまた本発明の方法に使用することができる。好適な塩の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。α2アドレナリン作動薬の塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい塩としては例えば、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩およびアスパラギン酸塩などの有機酸の塩が挙げられる。より好ましい塩はクエン酸塩、乳酸塩または酒石酸塩である。
以上に示したように、センタキンを低用量で投与することにより、本発明の方法の効果が得られる。従って、センタキンを遊離塩基として、治療を受ける個体の体重1kgあたり0.001以上0.05mg未満の量(mg/kg)、好ましくは約0.003〜約0.04mg/kg、より好ましくは約0.005〜約0.03mg/kgの量で投与する。
さらに詳細には、センタキンを遊離塩基として、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.020、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.030、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.040、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048または0.049mg/kgの用量、これらのすべての範囲と部分的な範囲の用量で投与する。
以下に示すように、センタキンをセンタキンクエン酸塩などの塩の形で投与することによっても、本発明の方法の効果が得られる。センタキンクエン酸塩を、約0.0001〜約1.5mg/kg、好ましくは約0.0002〜約0.8mg/kg、より好ましくは約0.0004〜約0.5mg/kgの量で投与する。さらに詳細には、センタキンクエン酸塩を、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.020、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.030、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.040、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5mg/kgの用量(センタキンクエン酸塩として)、これらのすべての範囲と部分的な範囲の用量で投与する。
センタキン(遊離塩基)(MW−332)とセンタキンクエン酸塩(MW−523)の分子量に基づくと、同じ用量のセンタキン(遊離塩基として)とセンタキンクエン酸塩では、センタキンクエン酸塩中のセンタキン遊離塩基の量は、センタキン遊離塩基の用量の63.5%にしかならず、例えば0.05mg用量のセンタキンクエン酸塩には0.0318mgのセンタキン(遊離塩基として)が含まれる。同様に、センタキンクエン酸塩二水和物(MW−559)の用量におけるセンタキン(遊離塩基)の量は、同じ用量のセンタキン(遊離塩基として)の59.4%であり、すなわち0.0005mg用量のセンタキンクエン酸塩二水和物には0.030mgのセンタキン(遊離塩基として)が含まれる。意外なことに、以下に示すように、同じmg/kg用量のセンタキンクエン酸塩およびセンタキンクエン酸塩二水和物は、センタキン遊離塩基より高い心血管系作用を示す。
センタキンクエン酸塩二水和物の構造
本発明におけるα2アドレナリン作動薬は通常、蘇生液と同時に投与される。蘇生液は膠質液、晶質液、血液、血液成分または代用血液でありうる。膠質液および晶質液の非限定例としては、乳酸リンゲル液、生理食塩水、高張食塩水、アルブミン溶液、デキストラン溶液、ヒドロキシエチルデンプン溶液、ゼラチン溶液およびデンプン溶液が挙げられる。血液成分の例としては、血漿、赤血球、白血球、血小板、凝固因子、タンパク質およびホルモンが挙げられる。代用血液は、ヘモグロビン系代用血液またはパーフルオロカーボン系代用血液でありうる。
蘇生液は、個体から失われた、血液、血漿、水などの液量の3倍以下の体積量を投与することができる。好ましい実施形態において、蘇生液は、個体から失われた液量以下の体積量、例えば失われた液量の5%、好ましくは10%または20%、100%以下の体積量を投与する。
本発明の好ましい実施形態によれば、個体に投与されるα2アドレナリン作動薬はセンタキンまたはセンタキンクエン酸塩である。より好ましい実施形態において、センタキンは、融点94±2℃の精製センタキンまたは融点94±2℃の精製センタキンクエン酸塩である。センタキンクエン酸塩の水和物を投与することも可能であり、例えば0.5水和物、0.7水和物、一水和物または二水和物を投与することができる。
<センタキンおよびセンタキンクエン酸塩を製造および精製する改良法>
<センタキンおよびセンタキンクエン酸塩を製造および精製する改良法>
センタキンの合成
センタキンの合成はMurthiと共同研究者らによって報告されている(Murthiら、U.S.Patent No.3,983,121;Murti,Bhandariら(1989))。一つの方法では、まず反応物1と反応物2を還流下15時間撹拌した。得られた生成物を精製するために、溶媒を留去して油状物質を得、これを減圧下で加熱した(100℃、1mmHg)。残渣をエーテル−石油エーテルから再結晶し、センタキン最終生成物3を得た。この報告によるセンタキンの融点は76〜77℃であった。後の報告では(Murti,Bhandariら(1989))、24時間還流後、反応混合物を濃縮しており、その後水で希釈、NaOH水溶液で塩基性にした。塩基性の混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ヘキサンから再結晶してセンタキンを得た。この方法で得られたセンタキン(遊離塩基)の融点は82℃であった。いずれの精製方法を用いて得られた生成物も淡褐色であり、これは既に報告されている精製方法では完全には除くことのできない少量の不純物があることを示している。
本発明において、改良精製法が見いだされた。改良法では、まず反応物1と反応物2を還流下24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた混合物を水で希釈後、塩基性にした(10%NaOH)。塩基性の混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)でさらに精製した。得られた生成物を活性炭で脱色するか、直接熱ヘキサンから再結晶すると、純粋なセンタキンを得ることができる。得られた生成物は、融点94〜95℃のオフホワイトの結晶性固体(遊離塩基)である。生成物をプロトンNMR、質量スペクトルおよび元素分析により性状解析し、高純度で優れた品質であることを確認した。
センタキン(遊離塩基)の合成および性状解析:2−ビニルキノリン(1)(5.0g、32.2mmol、98.5%)と1−(3−メチルフェニル)ピペラジン(2)(5.68g、32.2mmol、99.0%)の混合物の無水エチルアルコール(150ml)−氷酢酸(3.5ml)溶液を、丸底フラスコ中で還流下24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水(150ml)で希釈し、10%NaOH水溶液(150ml)で処理した。残渣を酢酸エチル(4×125ml)で抽出後、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物を熱ヘキサンから再結晶後、ろ過して、オフホワイトの結晶性固体としてセンタキンを得た。(7.75g、23.4mmol、収率73%);mp 94〜95℃; Rf 0.30 (100%酢酸エチル); 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.07 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.77 - 6.74 (m, 2 H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.26- 3.21 (m, 6 H), 2.97 - 2.92 (m, 2 H), 2.76 - 2.73 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z 332.2121 [M+1]+ (calcd for C22H26N3 332.2122); Anal. (C22H25N3) C, H, N.
センタキンクエン酸塩の調製:センタキン(遊離塩基)(5.62g、16.98mmol)を適切な溶媒中、クエン酸(3.26g、16.98mmol)で処理してクエン酸塩に変換し、オフホワイトの固体として得た。(7.96g、15.2mmol、90%);m.p. 94-96℃; Anal. (C28H33N3O7.2H2O) C, H, N.
図1(a)および図1(b)はセンタキン遊離塩基(図1(a))とセンタキンクエン酸塩(図1(b))の高分解能質量スペクトルである。化合物サンプルを、エレクトロスプレーイオン化(ESI)によりイオン化した後、分析した。
図1(a)のセンタキン遊離塩基では、基準ピーク[M+1]+がm/z332.2141(理論値:332.2121)に観測され、プロトン化されたセンタキンの元素組成(C22H26N3)と一致した。
図1(b)のセンタキンクエン酸塩では、質量スペクトルは遊離塩基から得られた質量スペクトルと同一であった。基準ピーク[M+1]+はm/z332.2141(理論値:332.2121)に観測され、これはプロトン化されたセンタキンの元素組成(C22H26N3)に一致する。この結果は有機塩基の塩に特徴的であり、センタキンクエン酸塩でも本明細書で観測されるように遊離塩基の[M+1]+が得られる。
質量分析法は最も感度が高い分析法の1つであり、図1の質量スペクトル実験から、2つの試料とも不純物ピークがなく純度も同等(>99.5)であることがわかる。
添付の図は、心拍出量、組織酸素添加および酸素灌流の改善が効果的な疾患や状態に対する治療、すなわちショックのエンドポイントからの回復における、センタキンやセンタキンクエン酸塩の有効性を示している。以下の図における薬物投与量はセンタキン(遊離塩基として)とセンタキンクエン酸塩(クエン酸塩として)の投与量である。上記のように、センタキンクエン酸塩の用量中のセンタキン(遊離塩基として)の量は、同用量のセンタキン遊離塩基の63.5%にしかならず、すなわち5mg用量の遊離塩基としてのセンタキンはセンタキン遊離塩基5mgであるが、5mg用量のセンタキンクエン酸塩は遊離塩基に換算すると3.1mg用量のセンタキンに相当する。同様に、5mg用量のセンタキンクエン酸塩二水和物は3.0mg用量のセンタキン(遊離塩基)に相当し、すなわちセンタキン遊離塩基量としては59.4%に相当する。
センタキンクエン酸塩の用量はセンタキン遊離塩基の用量の63%にしかならないが、添付の図に示すように、同一mg/kg用量ではセンタキンクエン酸塩の効力はセンタキンよりかなり優れている。この意外で予測不可能な結果を図2〜7に示す。
図2〜7は、センタキンとセンタキンクエン酸塩による種々の心血管系作用を時間に対してプロットした図である。これらの図において、センタキンは遊離塩基として0.05、0.15、0.45mg/kgの量で試験されている。同様に、センタキンクエン酸塩二水和物も0.05、0.15、0.45mg/kgの量で試験されている。これらの量のセンタキンクエン酸塩を遊離塩基に換算すると、0.030、0.089、0.267mg/kgのセンタキンに相当する。
図2〜7は、センタキンとセンタキンクエン酸塩が、60分間にわたって測定したウレタン麻酔ラットの平均血圧、脈圧、心拍数、心拍出量、一回拍出量および一回仕事量の心血管系パラメータに正の作用を与えることを示している。意外にも、センタキンクエン酸塩は、センタキン遊離塩基量に換算するとセンタキン遊離塩基の投与量より実質的に少ない量で、センタキン遊離塩基より実質的に高い心血管系作用を示した。
図8は、出血ラットの血中ヘマトクリット値におけるセンタキン(遊離塩基)の効果を示している。偽処置群のラットにはカニューレを挿入したが出血処置は行わなかった。ビヒクル群には高張食塩水を投与した。処置群にはセンタキン(遊離塩基)(0.006、0.017、0.05mg/kg)の高張食塩水溶液を投与した。結果は、各群n=6のラットの平均±S.E.M.として表示した。図8と以下の図9〜13のデータは、極めて低用量のセンタキン(遊離塩基)が心血管系作用に対して正の作用を有することを示している。
図9〜12にセンタキンの各種作用を示す:出血ラットの血中乳酸値と不足塩基量における作用(図9);平均動脈圧と心拍数における作用(図10);心拍出量と一回拍出量における作用(図11);全身血管抵抗と一回仕事量における作用(図12)。図8の試験と同様に、偽処置群のラットにはカニューレを挿入したが出血処置は行わず、ビヒクル群には高張食塩水を投与し、処置群には遊離塩基センタキン(0.006、0.017、0.05mg/kg)の高張食塩水溶液を投与した。結果は、各群n=6のラットの平均±S.E.M.として表示した。*p<0.05ベースラインとの比較、#p<0.05出血群との比較、Δp<0.05ビヒクル処置群との比較。
このような正の心血管系作用から、センタキンはショックのエンドポイントから回復させるための優れた蘇生剤であることが分かる。重要なことは、センタキン、センタキンクエン酸塩もしくはその水和物または他のα2アドレナリン作動薬もしくはその塩の投与により、蘇生液の体積量を減らすことが可能であり、例えばLR−300の代わりにLR−100を使用できることであり、これにより大量の蘇生液を用いることに起因する副作用を抑えることができる。
図13は、出血ラット群の生存率を時間に対してプロットした図である。偽処置群のラットにはカニューレを挿入したが出血処置は行わなかった。ビヒクル群には高張食塩水を投与し、処置群にはセンタキン(遊離塩基)(0.006、0.017、0.05mg/kg)の高張食塩水溶液を投与した。
<治療法>
血液量減少性ショック
<治療法>
血液量減少性ショック
血液量減少性ショックでは血液量や体液量が減少するが、その原因は失血(内出血や外出血)、脱水、下痢、火傷、嘔吐などである。血液量減少性ショックは、循環血液量と酸素運搬能の両方が失われることにより起こる。大量出血によるショックは外傷死の原因の大部分を占めており、戦場における死亡の約半数を占める重大な原因である(Wu,Daiら(2009))。ほとんどの失血死は外傷後6時間以内に起こるが(Shackford,Mackersieら(1993))、これらの死亡の多くは防ぐことができる(Bellamy(1984);Acosta,Yangら(1998))。
出血性ショックは、過剰な失血や不十分な酸素灌流による深刻な状態であり、臓器組織の生理的要求を維持できず、血行動態が不安定になりうる。ショック状態では、失血量が、本来生体が持つ、適度な組織灌流や酸素添加を維持する代償能力の範囲を超えてしまう。血液量減少の初期段階では、生理的代償機構により心拍出量や血液量が再配分される。ショックの早期では、心臓は失血の補償に重要な役割を果たしており、心臓の反応により反射性頻脈が生じ、一回拍出量が増加する。皮膚、骨格筋および臓器循環では著しい血管収縮が起こる。冠状動脈、腎臓および脳循環の血管抵抗は、ショックの早期では上昇しない。従って、ショックの初期段階では心拍出量は重要な臓器へと配分される。
ショックは後の段階で、死亡や発病の主原因となる循環不全を起こす。従って、血行動態が不安定な患者にサポートや蘇生を行うことは不可欠である。ショックにより、酸素添加や組織血流を維持するために交感神経系の活性化や、心機能、ホルモン変化、腎容量および電解質不均衡の適正化などの複数の代償機構が作動する(Heslop,Keayら(2002);Liu,Wardら(2003);Hardy,de Moerlooseら(2006);Pfeifer,Kobbeら(2011))。
出血患者には晶質液を静脈投与し、酸素供給を回復させることで蘇生を行う。しかし患者は、毛細血管床灌流の不可逆的低下、凝固障害、低体温症、アシドーシス、免疫抑制、全身性炎症、酸化ストレス、多臓器不全を起こし、死に至る可能性がある(Bickell,Bruttigら(1991);Rhee,Burrisら(1998);Heslop,Keayら(2002);Liu,Wardら(2003);Dubick,Bruttigら(2006);Hardy,de Moerlooseら(2006);AlamおよびRhee(2007);Pfeifer,Kobbeら(2011))。
晶質液、膠質液または赤血球濃厚液を用いた蘇生は、血漿凝固因子を希釈し、出血を悪化させる(Hardy,de Moerlooseら(2006);Malone,Hessら(2006))。救急部門やプレホスピタルで最も一般的に用いられる二種の等張晶質液は、乳酸リンゲル液(LR)と生理食塩水(NS)である。これらの輸液のpHは低く、NSでは4.5、LRでは6.0である。大量のNSをショック状態の外傷患者に使用すると、代謝性アシドーシスの原因となり、凝固障害を悪化させ(Ho,Karmakarら(2001))、さらに出血させる可能性がある。これにより輸液蘇生がさらに必要となり、血液希釈や低体温症によって凝固障害がさらに重症化する。出血性ショックと蘇生は、多臓器不全や死につながる炎症、酸化ストレスおよびアポトーシスの発症にも関係する(Ganster,Burbanら(2010);HsiaおよびMa(2011);Zacharias,Sailhamerら(2011))。
現在推奨されている大量のLRを用いる輸液治療は、血行動態パラメータの回復に有効であるが、ロジスティック的および生理学的に限界がある(Vincenzi,Cepedaら(2009))。大量の晶質液を用いた蘇生は、二次的な腹部コンパートメント症候群、肺水腫、心機能不全および麻痺性イレウスとの関連性が示されている(Balogh,McKinleyら(2003))。出血が制御されていない患者にとってはLRが有害となる可能性も提起されている(Bickell,Bruttigら(1991);Bickell,Bruttigら(1992))。LRは好中球スーパーオキシド産生活性を増悪し、好中球接着性を上昇させることが報告されている(Rhee,Burrisら(1998))。晶質液を用いた積極的な蘇生により、IL−1、IL−6およびTNFなどのサイトカインの活性化が促進されたという報告もある(Hierholzer,Harbrechtら(1998))。また、LRは免疫系を活性化し、二次的な細胞損傷の原因になる可能性もある(Rhee,Koustovaら(2003);Alam,Stantonら(2004);Ayuste,Chenら(2006);Watters,Tieuら(2006))。
従来、出血性ショックから回復させて末端器官灌流および組織酸素添加を元の状態に戻すための処置として、救急医療従事者や外科医は大量の蘇生液を用いる蘇生法を採用しているが、最適な蘇生法に関する議論は現在でも活発に行われている(SantryおよびAlam(2010))。大量の蘇生液よりもむしろ少量の蘇生液を用いて正常値よりわずかに低い血圧を維持する蘇生法が望ましく、この蘇生法によってより良好な臨床成績が得られることが次第に明らかになってきている(Dries(1996);Gulati,Senら(1997);Drabek,Kochanekら(2011);Morrison,Carrickら(2011))。本発明により、低用量のα2アドレナリン作動薬を同時に投与することで、少量の蘇生液の使用が可能になる。
出血ラットにおける初期実験を、0.45mg/kg用量のセンタキンを用いて行った。この用量では、センタキン(遊離塩基として)は出血ラットのMAPを上昇させず、MAP(mmHg)は出血時には34±3、蘇生後30、60、120分にはそれぞれ38±4、39±4、35±4であることが確認された。センタキン(0.45mg/kg)は、HR(拍動数/分)を出血時の368±12から、蘇生後30、60、120分にそれぞれ306±6、309±6、274±11に低下させ;心拍出量(mL)を出血時の32±6から、蘇生後30、60、120分にそれぞれ77±3、74±4、62±5に増加させ;全身血管抵抗(dynes*sec/cm5)を出血時の84±4から、蘇生後30、60、120分にそれぞれ39±9、42±9、45±6に低下させた。これらの結果から、高用量でのセンタキンの交感神経遮断作用は、低用量時より顕著であることが分かった。
本発明においては、センタキンおよびセンタキンクエン酸塩(またはその溶媒和物)を、降圧用量(0.45mg/kg)よりも数桁低い用量(例えば約0.001mg/kg)で、蘇生剤として投与することができる。低用量のセンタキンおよびセンタキンクエン酸塩を静脈内投与した場合は血圧が上昇したが、高用量では血圧が低下した。低用量では、血圧低下を観測できるだけの量のセンタキンが中枢神経系に到達しないことから、蘇生においては低用量のセンタキンの方が有効であることがわかった。従って、出血ラットの蘇生に用いられる低用量のセンタキンでは末梢陽性変力作用が優位であり、この作用が平均動脈圧を上昇させる。
センタキン(0.05〜0.2mg/kg、iv)は、ウレタン麻酔ラット並びに意識下自由行動ネコおよびラットの平均動脈圧(MAP)や心拍数(HR)を、用量依存的に低下させた(Srimal,Gulatiら(1990))。センタキンの活性中心部位の根拠は既に報告されている(Gulati,Hussainら(1991))。正常ラットの血中乳酸レベルはセンタキンによって2.42±0.17から減少し続けて1.25±0.55mg/dLまで下がり、ロジスティック回帰分析による高乳酸血症の発症率は、末梢灌流異常の患者では4.6倍(95%信頼区間1.4〜15;p<0.05)高いことが明らかになっている(Lima,Jansenら(2009))。乳酸レベルが高いと、外傷患者の予後が悪化する。不十分な酸素供給、不均衡な酸素要求量および酸素使用の低下が、乳酸レベルの上昇につながっている可能性がある。血中乳酸値のモニタリングは救命医療において推奨されており、重篤患者のリスク層別化において明確な位置を占めている(Jansen,van Bommelら(2009))。センタキンは血中乳酸レベルを下げるので、出血性ショックにおいて蘇生効果をもたらす。
アグマチンは、α2アドレナリン作動薬であるクロニジンと類似の部位に作用する内因性物質であり、この物質も出血ラットの有効な蘇生剤であることが見いだされている。アグマチンの蘇生効果は、ヨヒンビンによって完全に阻害されたことから、α2−アドレナリン受容体に関与することが示唆されている(Gill,Pelitら(2011))。中枢神経系の交感神経作用を低下させると、全身血管抵抗の低下と、心拍出量と末端器官灌流の上昇が起こる。センタキンは中枢交感神経遮断活性も有し(Murti,Bhandariら(1989);Srimal,Gulatiら(1990))、出血性ショック後の交感神経ドライブの上昇による血管収縮を抑制する可能性がある。従って、センタキンはその交感神経遮断作用によって心拍出量を上昇させ、局所的な血液循環を改善することにより、出血性ショックにおける臓器不全を防ぐ。センタキンによる心拍出量の増加は、全身血管抵抗の低下よりかなり顕著であったことから、蘇生に用いられる低用量では、センタキンの中枢交感神経遮断作用の優位性は低く、出血ラットの血液循環および生存の改善に主として寄与しているのは心拍出量の増加作用である。
出血性ショックにおけるセンタキンの蘇生効果
出血性ショックにおけるセンタキンの蘇生効果
組織外傷のない一定圧出血の齧歯動物モデルを予備試験に使用した。この出血モデルにおいて、不足塩基量が−12mEq/Lを超えるように、出血開始から30分間低血圧を保って重症化させた(Gulati,Senら(1997))。失血の結果、ヘマトクリット値は低下し、各蘇生群でほぼ同等であった。試験に用いた群は以下の通りである:乳酸リンゲル液(LR−100)(100%失血量(SBV))、センタキン(遊離塩基)(0.017、0.05、0.15mg/kg)のLR(100%SBV)溶液、LR−300(300%SBV)。LR−100を用いた蘇生後の生存時間は78±10分であることがわかった。センタキンを0.017および0.05mg/kgの用量で用いると、生存時間はそれぞれ291±57および387±39分に著しく延長された。血中乳酸レベル(mmol/L)は、LR−100を用いると、出血時の7.22±0.67から蘇生後60分で10.20±0.61に上昇した。一方センタキンを0.017および0.05mg/kgの用量で用いると、血中乳酸レベルは蘇生後60分でそれぞれ3.55±0.07および4.08±0.28に著しく低下した。MAPは、センタキンを0.017および0.05mg/kgの用量で用いた場合、それぞれ55%および59%上昇したのに対し、LR−100では29%低下した。全身血管抵抗は、センタキンを0.017および0.05mg/kgの用量で用いた場合、57%および41%低下したのに対し、LR−100では6%低下した。心拍出量は、LR−100では28%低下したが、センタキンを0.017および0.05mg/kgの用量で用いた場合、それぞれ260%および180%上昇した。LR−300と比較して、センタキン(0.05mg/kg)は生存時間を延長し、心拍出量を上昇させており、出血ラットの蘇生においてより有効であった。従って、センタキンはラットにおける出血性ショックの治療に極めて有効な蘇生剤であることが明らかになった。
高張食塩水が出血ラットにおける蘇生効果を有することは既に明らかになっている。センタキンが高張食塩水の蘇生効果を著しく増強することが今回明らかになった。高張食塩水のみと比べて、センタキンは血中乳酸値を著しく低下させ、MAPと心拍出量を上昇させた。高張食塩水処置と比較して、センタキンは出血ラットの生存時間を延長した。高張食塩水で処置したラットにおいて生存率が50%に達する生存期間中央値は137±12分であったのに対し、センタキンで処置したラットでは375±25分であった。高張食塩水で蘇生した場合の250分での生存率は0であったが、センタキンで処置すると生存率は0.8に改善された。センタキンで蘇生すると480分後でも生存率は0.2であった。他の群と比較して、0.017mg/kg用量のセンタキンで処置されたラットの生存時間は最長であった。この試験の結果は新規かつ意外であり、血液量減少性ショックや重症外傷性脳損傷の患者において高張食塩水に生理食塩水を上回る効果はないという臨床研究が近年多く報告されていることから重要である(Bulger,Mayら(2010);Bulger,Mayら(2011))。この結果は、そのような状態を治療するにあたって、センタキンが高張食塩水の蘇生効果を増強できることを示している。
出血性ショックにおける全身血行動態に対するセンタキンの効果
出血性ショックにおける全身血行動態に対するセンタキンの効果
センタキンは心拍出量を有意に増加させ、出血ラットにおける高張食塩水による心拍出量の上昇を増強する。この結果は、センタキンが陽性変力作用をもたらし、ウサギ摘出灌流心臓の心室収縮を増大させ、ノルエピネフリン遊離を促進するという実験結果(Bhatnagar,Pandeら(1985))により裏付けされている。
低血圧蘇生は現在の標準治療法の代替法として提案されており、血圧上昇を制限し、蘇生液および血液製剤の使用を減少させる方法である。この方法は、外傷患者に用いられる安全な方法と言えそうである(Morrison,Carrickら(2011))。実験的研究において、目標血圧を50〜60mmHgに設定することが出血性ショックの治療において理想的であることが明らかになっている(Li,Zhuら(2011))。センタキンを用いた蘇生により血圧は上昇したが、95mmHgのベースラインをかなり下回っており、センタキンを用いた蘇生後の血圧は最大で約65〜75mmHgであった。従って、センタキンを用いた蘇生後、血圧は出血性ショックに理想的とされる範囲に上昇した。3種類の用量のセンタキンをこれらの試験に用いたところ、同様の蘇生効果が得られ、安全幅は広いことが示された。また最近の研究において、(失血量と同量の)生理食塩水(NS)またはセンタキン(0.05mg/kg)で処置したラットのMAPを70mmHgに維持するために必要なノルエピネフリン(NE)量を調べた。出血後血中ヘマトクリット値は低下し、各群ほぼ同等であった。蘇生後60分に、血中乳酸値はNS群では4.10±1.02mmol/Lであったのに対し、センタキン群では1.65±0.23mmol/Lであった(P=0.041)。蘇生から最初の60分間に、各ラットのMAPを70mmHgに維持するために必要なNE量は、NS群では175μg、センタキン群では17.5μgであった。センタキンは、出血ラットにおけるNEの必要量を減少させる極めて有効な蘇生剤であることが明らかになった。
作用機構
作用機構
センタキンの心血管系作用は、交感神経系、心臓および脈管構造内のαアドレナリン受容体における作用によるものである。アドレナリン受容体にはαとβの主に2種類があり、これらはさらにα1(α1A、α1B、α1D)、α2(α2A、α2B、α2C)とβ1、β2、β3アドレナリン受容体に分類される(Bylund,Eikenbergら(1994))。予備実験において、センタキンの薬理作用の一部は、選択的α2アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンによって阻害されうることが明らかになっている(TimmermansおよびVan Zwieten(1980);SharmaおよびGulati(1995);AndurkarおよびGulati(2011))。従って、センタキンの蘇生作用におけるα2アドレナリン受容体の関与を調べた。
以下の表は、特異的α2アドレナリン拮抗薬であるヨヒンビンとアチパメゾールの存在下および非存在下での、動脈血ヘマトクリット値、pH、血液ガス、電解質および乳酸レベルにおけるセンタキンの効果を示している。ヨヒンビンとアチパメゾールは共にセンタキンの蘇生効果に拮抗することから、センタキンの蘇生効果にはα2アドレナリン受容体が関与していることが示唆された。二種類の異なったα2アドレナリン受容体遮断薬である、小分子のアチパメゾール(Virtanen,Savolaら(1989))と、大きく複雑なアルカロイドであるヨヒンビン(SharmaおよびGulati(1995);KovacsおよびHernadi(2003))とを用いたこと、および両拮抗薬はセンタキンの蘇生効果を完全に阻害したことから、α2アドレナリン受容体がセンタキン蘇生に関与していることが確認された。従って、α2アドレナリン受容体を刺激する薬物はショックの治療に有用であると結論づけることができる。センタキンを投与したときの血圧の上昇はよって、主に血管のα2アドレナリン受容体の活性化によるものである。この活性は、α2Bやα2Cアドレナリン受容体に対する作動性応答によるものである可能性が高いことが薬理学的データにより示されている(Vacher,Funesら(2010))。
従って、センタキン以外のα2アドレナリン作動薬も心拍出量、臓器灌流および組織酸素添加を改善可能で、これらの改善が効果的な疾患および状態に対する治療に有用である。
α2Aおよびα2Cアドレナリン受容体欠損マウスは正常に発達するが、さらにα2B遺伝子を欠損させるとそれだけで胎盤異常が起こる(Philipp,Bredeら(2002))。3種すべてのα2サブタイプを欠損させたマウスは、卵黄嚢や胎盤中の胎児血管形成異常により、胚発生から11.5日を超えては生存しなかった(Philipp,Bredeら(2002))。α2B受容体を選択的に不活性化したマウスは、食塩感受性高血圧の発症に抵抗性を示した(Makaritsis,Handyら(1999);Makaritsis,Johnsら(2000))。α2A受容体サブタイプは血管運動中枢に最も多く存在し、血圧を長時間低下させ、血漿ノルエピネフリンを増加させる(Tavares,Handyら(1996);Altman,Trendelenburgら(1999);Hein,Altmanら(1999))。従って、α2Aおよびα2Bアドレナリン受容体は共に血圧を調節するが、その効果は逆である。中枢α2A受容体を活性化すると、交感神経活性の低下により血圧は低下する。また、中枢α2B受容体を刺激すると、塩介在性交感神経を介して血圧は上昇する(Gavras,Manolisら(2001))。低用量では、センタキンはα2Aアドレナリン受容体よりα2Bおよびα2Cアドレナリン受容体に作用して蘇生効果を発揮すると理論上考えられる。一方、高用量では、センタキンのα2Aアドレナリン受容体への作用が優位になり、降圧効果が発揮される。
敗血症性ショック
敗血症性ショック
敗血症および敗血症性ショックはいまだ大きな課題であり、死亡率が高く、死因の9.3%を占めている(Angus,Linde−Zwirbleら(2001))。重症敗血症の入院患者数は、100,000人あたり、2000年には143人であったが、2007年には343人に増加している(Kumar,Kumarら(2011))。重症敗血症は敗血症性ショックを合併し、そのため臓器や組織への酸素供給が不十分になり、細胞損傷、多臓器障害を引き起こし、最終的には死に至る。
全身の血流を客観的に測定することは、いまだ極めて困難である。循環不全の重要な指標は、血圧、心拍数、尿量、毛細血管再充満時間、血中乳酸濃度、深部−末梢体温差、pH、標準塩基過剰(standard base excess)、中心静脈酸素飽和度および血色である(de Boode(2010))。敗血症性ショックでは、初期蘇生として大量輸液が推奨されている(Brierley,Carcilloら(2009))。組織への酸素供給不足の結果、乳酸が蓄積することで起こる代謝性アシドーシスや不足塩基量は、ショックの重症度の指標となる。敗血症およびショック状態の重篤患者では乳酸レベルが上昇し、酢酸レベルは転帰の重要な指標であると考えられる。これまでの研究で、エンドトキシンショックおよび出血性ショックモデルのラットにおいて乳酸レベルが上昇することが報告されており、レベルが高いほど短期死亡率が高くなるようである(Gonzales,Chenら(2008);Sakai,Horinouchiら(2009))。
センタキンは、中枢性交感神経遮断剤として働く心血管系の活性薬剤である。先に開示したように、正常ラットの血中乳酸レベルはセンタキンによって2.42±0.17から減少し続けて1.25±0.55mg/dLまで下がった。これまでの実験において、センタキンはショック状態の出血モデルの生存期間を延長し、血中乳酸レベルの低下に関与していることが確認されている(Gulati,Lavhaleら(2012))。出血性ショックと敗血症性ショックは共に、エピネフリンの遊離や炎症カスケードの活性化を伴うストレス反応に関与し、多臓器障害を引き起こす(Cai,Deitchら(2010))。
センタキンは有効な蘇生剤であるので、センタキンは敗血症性ショック状態においても有用な薬剤であり、局所血液灌流を改善し、エンドトキシンショックによる交感神経系の過活性化を抑制する。
図14は、敗血症性ショックの治療における低用量センタキンクエン酸塩の有効性を示したものである。図14に示した試験では、麻酔下のラットを手術台に固定して大腿動静脈上を切開し、血管を洗浄、剥離した。左大腿動脈に血圧トランスデューサーSPR−320(Millar Instruments)を挿入し、これをAEC−10Cコネクタを介してML221ブリッジ増幅器(AD Instruments)に接続して心拍数および平均動脈圧を測定し、PowerLab16/30を用いてシグナルを得た(1000S−1)。薬物投与用に、左大腿静脈をPE50チューブ(Clay Adams,Parsipanny,NJ)を用いて確保した。採血用に、右大腿動脈にPE50チューブ(Clay Adams,Parsipanny,NJ)を挿入した。手術終了後、動物を30分間定常状態に保った後、リポ多糖(LPS)を投与した。E.coli LPS O111:B4(Sigma Chemical,St.Louis,MO)10mgを生理食塩水0.1mlに溶解した濃度の溶液を、静脈注射することにより、エンドトキシンショックを誘発した。用量は30mg/kgとした。そしてビヒクル(生理食塩水)またはセンタキンクエン酸塩(0.05mg/kg)を用いて蘇生(R)を行った。ビヒクルで処置したラットの血圧は、センタキンで処置したラットより低かった。ビヒクルで処置したラットは270分後に死亡したが、センタキンで処置したラットは360分まで生存し、実験終了時に屠殺する必要があった。ラットでの用量0.05mg/kgのセンタキンクエン酸塩は、ヒトでは約0.01mg/kgの用量に相当する。これらの結果から、敗血症性ショックの治療における、センタキンやセンタキンクエン酸塩などのα2アドレナリン作動薬の効果が明らかとなった。
デングショック症候群
デングショック症候群
世界中で推定25億人にデング熱感染の危険性があり、そのうち約9億7500万人が東南アジア、太平洋地域および南北アメリカ大陸の熱帯および亜熱帯の国々の都市部に住んでいる(Guzman,Halsteadら(2010))。毎年5000万を超える人が感染していると推定され、子供を中心とする50万人がデング出血熱で入院し、その約5%は死亡している(GuzmanおよびKouri(2002);Gubler(2004);GuzmanおよびIsturiz(2010);Guzman,Halsteadら(2010);San Martin,Brathwaiteら(2010))。世界保健機関(WHO)に報告されるデング熱患者の数は近年著しく増加している。2000〜2004年では、一年間の平均が925,896例であり、1990〜1999年に報告された479,848例の約2倍である。2001年にデング熱をWHOに報告した国は、69か国と記録的な数字を示している。
デング出血熱およびデングショック症候群は、複数の熱帯国で小児罹患率および死亡率の大きな原因となっている(Dung,Dayら(1999))。デング熱ショックは、血管内液、電解質および低分子タンパク質が毛細血管から血管周囲組織へ漏出することによって発症し、胸水や心膜液貯留、血圧低下、低組織灌流および乏尿を引き起こす(MorensおよびFauci(2008))。通常の水分補給をしても、数時間の間にヘマトクリット値が徐々に上昇するため、ショックの発症を予測することができる。大量血漿漏出に対処するための輸液蘇生が主な治療法である。
デングショック症候群の230人の小児患者の無作為盲検において、初期蘇生に用いられるデキストラン、ゼラチン、乳酸リンゲル液および生理食塩水を比較した。すべての子供が助かり、これらの中で明らかな優位性を示す輸液はなかった(Premaratna,Liyanaarachchiら(2011))。脈圧は、患者の臨床反応を判断する最も重要な因子であることがわかった(Premaratna,Liyanaarachchiら(2011))。383人の患者に行われた別の試験において、中程度のデングショック症候群の子供の初期段階では、乳酸リンゲル液が最適な治療法であることが確認された(Wills,Nguyenら(2005))。後方視的カルテ調査研究から、ショックを積極的に管理すると、最重症型デングショック症候群患者の死亡率が低下する傾向があることがわかった(Ranjit,Kissoonら(2005))。また血清学的検査またはPCR検査でデング熱ウイルス感染症であることが明らかになった91人の子供の試験から、ショックを伴わないデング出血熱患者と比較して、デングショック症候群の患者では左室駆出率および心拍出量が著しく低下していることがわかった(Khongphatthanayothin,Lertsapcharoenら(2007))。ショック状態の患者は心室機能が低下しており、より積極的な経静脈的な輸液蘇生が必要であった(Khongphatthanayothin,Lertsapcharoenら(2007))。
従って、輸液の選択、変力物質の使用および臓器サポート技術に対処することはデングショック症候群の重篤患者にとって有益である可能性が高いと結論づけることができる(Singhi,Kissoonら(2007))。
上述したように、正常ラットの血中乳酸レベルはセンタキンによって2.42±0.17から減少し続けて1.25±0.55mg/dLまで下がった。ロジスティック回帰分析による高乳酸血症の発症率は、末梢灌流異常の患者では4.6倍(95%信頼区間1.4〜15;p<0.05)高いことが明らかになっている(Lima,Jansenら(2009))。乳酸レベルが高いと、外傷患者の予後が悪化する。不十分な酸素供給、不均衡な酸素要求量および酸素使用の低下が、乳酸レベルの上昇につながっている可能性がある。血中乳酸値のモニタリングは救命医療において推奨されており、重篤患者のリスク層別化において明確な位置を占めている(Jansen,van Bommelら(2009))。センタキンは血中乳酸レベルを下げるので、センタキンは出血性ショックにおいて蘇生効果をもたらす。
不足塩基量が−12mEq/Lを超える、組織外傷のない一定圧出血の齧歯動物モデルを用いることにより(Gulati,Singhら(1995);Gulati,Senら(1997);GulatiおよびSen(1998))、センタキンが高張食塩水の蘇生効果を増強することが明らかになった。高張食塩水のみと比べて、センタキンは血中乳酸値を著しく低下させ、平均動脈圧(MAP)、脈圧および心拍出量(CO)を上昇させた。また、高張食塩水と比べて、センタキンは出血ラットの死亡率を低下させ、生存時間を延長した。別の試験において我々は、LRを用いると血中乳酸レベル(mmol/L)は出血時の7.22±0.67から蘇生後60分で10.20±0.61に上昇するが、センタキンを用いると血中乳酸レベルは蘇生後60分で3.55±0.07に著しく低下することを見いだした。蘇生後60分で、センタキンはMAPを59%上昇させるのに対し、LRでは29%低下した。
このデータは、センタキンおよびセンタキンクエン酸塩がデングショック症候群の治療に有効であることを示している。
本明細書に開示した各実施形態では、本発明の活性薬剤を含む医薬組成物をヒトまたは他の哺乳動物に投与することが好ましい。通常、本発明の医薬組成物は無菌であり、投与により有害反応を起こしうる有毒化合物、発ガン性化合物、変異原性化合物をいずれも含まない。
本発明の方法を、上記のようなα2アドレナリン作動薬または生理学的に許容されるその塩を用いて実施することができる。本発明におけるα2アドレナリン作動薬または塩を、そのままの化合物として投与してもよく、いずれか一方もしくは両方を含む医薬組成物として投与してもよい。
本発明におけるα2アドレナリン作動薬を、任意の好適な投与経路、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸内投与、膣内投与、腰椎穿刺による大槽内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮投与すなわち経皮的投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠動脈内投与など)により投与することができる。非経口投与は、針とシリンジを用いて、またはPOWDERJECTTMなどの高圧技術を用いて行うことができる。
本発明の医薬組成物は、本発明におけるα2アドレナリン作動薬が目的達成のために有効な量で投与される医薬組成物を含む。治療上有効量は、特に本明細書に示された詳細な開示を考慮すれば当業者の能力の範囲内で十分に決定することができる。
厳密な処方、投与経路および用量は、各医師により患者の状態を考慮して決定される。投与量や投与間隔は、α2アドレナリン作動薬が治療効果を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節されうる。
α2アドレナリン作動薬の投与量は、治療を受ける対象、対象の体重、疾患の重症度、投与方法および処方医の判断によって決まる。
本発明におけるα2アドレナリン作動薬を単独で、または意図された投与経路や製剤上の常法に従って選択される医薬担体と混合して使用することができる。従って、本発明において使用される医薬組成物は、通常の方法に従って、α2アドレナリン作動薬を薬学的に使用可能な製剤に加工しやすくする添加剤や助剤を含む生理学的に許容される担体を1つまたは複数用いることにより製剤化することができる。
これらの医薬組成物を、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、乳化、懸濁、カプセル化、封入、凍結乾燥などの通常の方法により製造することができる。適切な剤形は、選択された投与経路によって決まる。治療上有効量のα2アドレナリン作動薬を経口投与する場合、組成物は一般に錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤の形態で投与される場合、組成物はゼラチンなどの固形担体やアジュバントをさらに含んでもよい。錠剤、カプセル剤および散剤は、約5%〜約95%のα2アドレナリン作動薬、好ましくは約25%〜約90%のα2アドレナリン作動薬を含む。液剤として投与される場合、液剤はこの技術分野において公知の任意の蘇生液を含みうる。
治療上有効量のα2アドレナリン作動薬を静脈内、経皮または皮下注射により投与する場合、本発明の組成物は、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。このような非経口的に許容される溶液を、pH、等張性、安定性などを十分に考慮して調製することはこの分野の技術の範囲内である。静脈内、経皮または皮下注射用の好ましい組成物は、通常、α2アドレナリン作動薬の他に等張ビヒクルを含有する。
α2アドレナリン作動薬は、この技術分野において公知の製薬上許容される担体と容易に組み合わせることができる。このような担体により、活性薬剤を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、乳剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口用製剤は、本発明におけるα2アドレナリン作動薬を固形添加剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要であれば好適な助剤を添加後、顆粒状の混合物に加工して、錠剤または糖衣錠の核とすることにより得ることができる。好適な添加剤としては、例えば賦形剤やセルロース製剤が挙げられる。必要であれば崩壊剤を加えてもよい。
本発明におけるα2アドレナリン作動薬を、ボーラス投与または持続点滴などの注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、アンプルやバイアルなどの単位投与形態で製剤化してもよく、複数回用量容器の形態で保存料とともに製剤化してもよい。本発明の組成物は、油性または水性ビヒクルを用いた懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取ることができ、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および/または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。
非経口投与用の医薬組成物は水溶性の活性薬剤の水溶液を含む。さらに本発明の活性薬剤の懸濁剤を適切な油性注射用懸濁剤として調製することもできる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油や合成脂肪酸エステルが挙げられる。水溶液注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含んでもよい。また懸濁剤は、適切な安定剤や、化合物の溶解性を上げて高濃縮液剤とするための薬剤を含んでもよい。あるいは、本発明の組成物は、発熱物質を含まない滅菌水などの適切なビヒクルで用時に再構成可能な粉末の形態であってもよい。
別の態様として、本発明は、1つまたは複数の化合物または組成物が、本発明の方法を実施するにあたって使いやすいようにパッケージ化されたキットを含む。最も簡単な実施形態において、このようなキットは、本発明の方法を実施する上で有効であると本明細書に記載されている化合物または組成物(すなわちセンタキン)が密封瓶や密封容器などの入れ物にパッケージ化され、本発明の方法を実施するための当該化合物または組成物の使用法を記載したラベルが入れ物に貼り付けられているか箱に梱包されているキットである。この化合物または組成物は、単位投与形態でパッケージ化されていることが好ましい。本発明のキットは、好ましい投与経路に応じた、組成物の投与に適切な器具をさらに備えていてもよい。
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Claims (4)
- 融点94±2℃のセンタキン。
- 融点94±2℃のセンタキンクエン酸塩。
- 請求項2に記載のセンタキンクエン酸塩の水和物。
- カラムクロマトグラフィー技術を用いてセンタキン試料を精製することにより得られた、請求項1に記載のセンタキン。
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