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Abstract

本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を治療するためのニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体拮抗薬の新規使用に関するものである。本発明は、さらに、斯かる使用のための、ＮＫ－１受容体拮抗薬を含む医薬組成物と、１つまたは複数の治療剤との組み合わせにも関するものである。

Description

本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）およびＳＡＲＳを治療するためのニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体拮抗薬の新規使用に関するものである。本発明は、さらに、斯かる使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬を含む医薬組成物に関する。
ニューロキニン－１（ＮＫ－１；サブスタンスＰ）受容体拮抗薬は、タキキニン、特にＮＫ－１受容体の同族アゴニストリガンドであるサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する多くの障害の治療のために開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例としては、うつなどの中枢神経系の障害および神経過敏状態が挙げられる。また、ＮＫ－１受容体拮抗薬は制吐特性を有し、がん化学療法に伴う悪心および嘔吐の予防に有効である。
中枢神経系障害および神経過敏状態を研究する試験で使用されているＮＫ－１受容体拮抗薬の一例は、オルベピタントである。
さらに、オルベピタントは、慢性咳嗽の治療にも有用であることが分かっている。
オルベピタントは、２－（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチル－フェニル）－４－（Ｓ）－（（８ａＳ）－６－オキソヘキサヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］－ピラジン－２－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸［１－（Ｒ）－（３，５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－メチルアミドとしても知られ、以下の化学構造（Ｉ）を有している。
Figure 2023519570000001
オルベピタントは：
ＣＡＳ索引名、１－ピペリジンカルボキサミド、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－［（８ａＳ）－ヘキサヒドロ－６－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］－Ｎ－メチル－、（２Ｒ，４Ｓ）、および
ＩＵＰＡＣ名：（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチル－４－［（８ａＳ）－６－オキサヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル］－１－ピペリジンカルボキサミドとしても知られ得る。
国際公開第２００３／０６６６３５号には、オルベピタントを含む、サブスタンスＰ（ＳＰ）受容体またはＮＫ受容体、特にＮＫ－１受容体としても知られるタキキニン受容体の拮抗薬として、多数のジアザビシクル誘導体が記載されている。
化合物（Ｉ）の好ましい塩は、別称オルベピタント塩酸塩として知られるその塩酸塩である。
化合物（Ｉ）のさらに好ましい塩は、別称オルベピタントマレイン酸塩として知られるそのマレイン酸塩である。
国際公開第２００９／１２４９９６号には、オルベピタントマレイン酸塩の新しい結晶形、すなわち無水結晶形態（形態１）およびそれを含有する医薬組成物が記載されている。
国際公開第２０１７／１１８５８４号には、オルベピタント、その医薬的に許容される塩および結晶形、ならびに慢性咳嗽の治療におけるそれを含有する医薬組成物が記載されている。
ＮＫ－１受容体拮抗薬のさらなる例は、アプレピタントまたはそのプロドラッグであるフォサプレピタント、もしくはその塩である。
アプレピタント（ＣＡＳ番号１７０７２９－８０－３）は、ｌＵＰＡＣ名５－（［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）－３－（４－フルオロフェニル）モルフォリノ］メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３（２Ｈ）－オンとしても知られており、以下の構造式：
Figure 2023519570000002
で表すことができる。
アプレピタントは、臨床の場で、急性および遅発性の化学療法に誘発される悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防、ならびに術後の悪心および嘔吐の予防に使用されている。また、アプレピタントは、周期性嘔吐症候群および後期化学療法誘発性嘔吐（ＣＩＶ）の治療にも有用であり得る。アプレピタントは、経口製剤として商品名Ｅｍｅｎｄ（商標）で販売されている。
フォサプレピタント（ＣＡＳ番号１７２６７３－２０－０）は、ＩＵＰＡＣ名［３－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］－３－（４－フルオロフェニル）モルホリン－４－イル］メチル］－５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］ホスホン酸としても知られており、アプレピタントのプロドラッグであり、以下の構造式によって表すことができる。フォサプレピタントは、ジメグルミン塩として静脈内投与される制吐薬であり、米国では注射用の商品名ＥＭＥＮＤ（商標）で、欧州ではＩＶＥＭＥＮＤ（商標）で商業的に利用可能である。
Figure 2023519570000003
ＮＫ－１受容体拮抗薬のさらなる例としては、例えば、ロラピタント（商品名Ｖａｒｕｂｉ（商標））、静注用（ＩＶ）ロラピタント（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標）ＩＶ）、ネツピタント（パロノセトロンと組み合わせた場合、商品名はＡｋｉｎｚｅｏ（登録商標）である）、そのプロドラッグのホスネツピタント（Ａｋｉｎｚｅｏ（登録商標）ＩＶ；やはりパロノセトロンとの組み合わせ）、セルロピタントまたはトラジピタントが挙げられる。これらは以下の構造式：
Figure 2023519570000004

で表すことができる。
ロラピタント（ＣＡＳ番号５５２２９２－０８－７）は、ＩＵＰＡＣ名（５Ｓ，８Ｓ）－８－［｛（ｌＲ）－１－（３，５－ビス－（トリフルオロメチル）フェニル）－エトキシ｝－メチル］－８－フェニル－１，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンでも知られ、遅延相化学療法誘発性の悪心および嘔吐（催吐）を予防するために、ＦＤＡより商品名ＶＡＲＵＢＩ（商標）およびＶＡＲＵＢＩ（商標）ＩＶで、それぞれ経口および注射用途向けに承認されている。
ネツピタント（ＣＡＳ番号５５２２９２－０８－７）は、ＩＵＰＡＣ名２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［４－（２－メチルフェニル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］プロパンアミドでも知られているが、制吐薬である。米国では、経口用のネツピタント／パロノセトロン配合剤（商品名Ａｋｉｎｚｅｏ（商標））が、がん化学療法の初回および反復過程に伴う急性および遅発性の悪心および嘔吐の予防のためにＦＤＡにより承認されている。
ホスネツピタント（ＣＡＳ番号１７０３７４８－８９－３）は、ＩＵＰＡＣ名４－（５－｛２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド｝－４－（２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）－１－［（水素ホスホナトオキシ）メチル）］－１－メチルピペラジン－１－イウムとしても知られ、ネツピタントのプロドラッグである。米国では、ホスネツピタント塩酸塩／パロノセトロン静注用配合剤（商品名：Ａｋｉｎｚｅｏ（商標）ＩＶ）が、催吐性の高いがんの初回および反復過程に伴う急性および遅発性の悪心および嘔吐の予防のためにＦＤＡにより承認されている。
セルロピタント（ＣＡＳ番号８６０６４２－６９－９）は、ＩＵＰＡＣ名３－［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）－５－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］－４－（４－フルオロフェニル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］シクロペント－２－エン－１－オンとしても知られ、結節性痒疹などの慢性痒みの治療に関して研究されている。
トラジピタント（ＣＡＳ番号６２２３７０－３５－８）は、ＩＵＰＡＣ名２－（１－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（２－クロロベンゾイル）ピリジンとしても知られ、アトピー性皮膚炎、胃不全麻痺および乗物酔いの治療を研究する試験で使用されている。
今回、我々は、驚くべきことに、ＮＫ－１受容体拮抗薬が、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療にも有用であることを見出した。
敗血症は、感染に対する宿主の調節不全応答によって生じ、身体が自身の組織および臓器を傷つける生命を脅かす状態であり（Singer et al., 2016）；これには分娩後敗血症が含まれる。敗血症を早期に認識し、速やかに管理しなければ、敗血症性ショック、ＡＲＤＳ、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を引き起こし、最終的には死に至る可能性がある。コロナウイルスを含むあらゆる種類の感染性病原体が敗血症を引き起こす可能性がある。敗血症は、毎年世界で３０００万人超が発症し、５００万人超が死亡すると推定されている（Fleischmann et al., 2016）。敗血症性ショックは、特に深刻な循環、細胞、および代謝の異常が、敗血症単独の場合よりも高い死亡リスクと関連する敗血症患者のサブセットで発生する（Singer et al., 2016）。敗血症性ショックは、危険で持続的な低血圧によって特徴付けられる。感染がない場合は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と呼ばれる敗血症様の障害が患者に現れることがある。有害なストレス要因に対するこのような宿主の過剰な身体反応は、外傷、手術、吸引、換気、急性炎症、虚血もしくは再灌流、または悪性腫瘍によるものである（Balk, 2014）。敗血症、敗血症性ショック、およびＳＩＲＳは、最終的にＡＲＤＳおよびＭＯＤＳに進行する可能性がある。
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）による呼吸不全は、肺が深刻な炎症を起こし、体の重要な臓器に十分な酸素を提供できなくなる生命を脅かす状態である（Matthay et al., 2019）。患者は支持的気道換気を必要とし、さらに死亡率は極めて高く、一部の患者は長期的な肺機能障害を経験する。ＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによるウイルス感染によっても引き起こされ（Wujtewicz et al., 2020）、ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ（ＣＡＲＤＳ）と呼ばれている（Kenny et al., 2020）。他の頻度の高い原因は、細菌感染、非肺性敗血症、胃および／または口腔および食道の内容物の誤嚥、ならびに大きな外傷（鈍的もしくは穿通性の外傷、または熱傷など）である（Matthay et al., 2019）。米国では毎年約２００，０００人の患者がＡＲＤＳを発症し、７５，０００人が死亡しており；世界的には毎年３００超の症例がある（Fan et al., 2018）。
ＡＲＤＳの重症度は、患者が被る低酸素血症の程度で定義される（ARDS Definition Task Force, 2012）。ＡＲＤＳの病態は、肺のびまん性肺胞障害（ＤＡＤ）に加え、肺胞上皮および肺内皮の損傷を示し、これにより肺胞空間にタンパク質に富む炎症性浮腫液が蓄積される。急性期のＡＲＤＳ患者の生命維持療法として非常に必要な侵襲的な機械的換気（Cabrera-Benitez et al., 2014）も、線維増殖反応の大きな要因となる。
ＡＲＤＳを生き延びた患者は、退院後何年も続く可能性のある健康関連の生活の質（ＱｏＬ）の著しい低下を経験することもある（Davidson et al., 1999; Chiumello et al., 2018; Bein et al., 2018）。健康調査において、ＡＲＤＳ生存者は、精神衛生、身体機能、社会機能、活力、および呼吸困難を含む肺疾患特異的ＱｏＬドメインにおいて臨床的に有意な減少を示した（Davidson et al., 1999）。承認されたＡＲＤＳの薬物療法はない。
ＭＯＤＳとは、生命を脅かす可能性のある生理的発作の後に発生し、集中治療室（ＩＣＵ）入院につながる、障害に関与していない２つ以上の臓器系を巻き込んだ潜在的に可逆的な生理的変調の発生である（Marshall, et al., 2001）。敗血症またはＳＩＲＳの結果としての不均衡な免疫反応が、ＭＯＤＳに進展することもある。肺は、ほとんどの場合、ＭＯＤＳカスケードを開始する最初の臓器である。他の臓器／系、心臓血管、消化器、肝臓、血液（凝固を含む）、免疫、代謝および内分泌も影響を受ける。ＭＯＤＳは、胎児または新生児の敗血症が原因であることもある。ＡＲＤＳ単独での致死率は４０～５０％であり；臓器系の機能不全が加わると、これは９０％にまで上昇する。臨床試験では、敗血症に起因するＭＯＤＳの致死率は４０％～７５％であることが示されている（Al-Khafaji, 2020）。これらの重篤患者は、死を防ぐためにＩＣＵでの積極的な治療を必要とする。
本発明によって提供される解決策は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療におけるＮＫ－１受容体拮抗薬の使用である。
したがって、一態様において、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療で使用するためのＮＫ－１受容体拮抗薬を提供する。
そのさらに別の態様において、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を治療するための薬物の製造のためのＮＫ－１受容体拮抗薬の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、コロナウイルス感染に起因するまたは関連する敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を治療するための、ＮＫ－１受容体拮抗薬と、より医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、特発性肺線維症（ＡＥ－ＩＰＦ）を含む間質性肺疾患（ＡＥ－ＩＬＤ）の急性増悪に起因または関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療的有効量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、コロナウイルス感染に起因するまたは関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に起因するまたは関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（ＣＯＶＩＤ１９関連ＡＲＤＳ［ＣＡＲＤＳ］）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
図１は、２４時間時点でのＬＰＳ経鼻チャレンジ後のＢＡＬＦ中の炎症細胞数に対するオルベピタント（用量２５０ｍｇ／ｋｇのオルベピタントマレイン酸塩の無水結晶形態［形態１］を経口投与）の、対照群と比較した効果を示す図である。Ａ）．総白血球（ＷＢＣ）数。Ｂ）好中球細胞数。統計解析は、Ｏｎｅ Ｗａｙ ＡＮＯＶＡと次のダネットの多重比較検定により、全群ｖｓ溶媒＋ＬＰＳチャレンジ処置群、各群ｎ＝１０で行った。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）、＊＊＊ｐ＜０．００１として示す。
凡例：気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）；経鼻（ｉｎ）；リポポリサッカライド（ＬＰＳ）；動物数（ｎ）；リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）；白血球（ＷＢＣ）。
本開示の様々な実施形態が本明細書に記載されているが、斯かる実施形態が例示としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。本明細書に記載された実施形態に対する多数の修正および変更ならびに変形および置換が、本開示から逸脱することなく当業者には明らかであろう。本開示を実施する際には、本明細書に記載された実施形態の種々の代替が採用され得ることが理解される。また、本開示のあらゆる実施形態は、その実施形態と一致する本明細書に記載されたその他の実施形態のうちの任意の１つまたは複数と任意に組み合わせることができることも理解される。
一般に、明細書または特許請求の範囲における実施形態が１つまたは複数の特徴を含むと言及される場合、本開示は、斯かる特徴からなる、または本質的になる実施形態も包含することがさらに理解される。
本開示は、本明細書に開示される化合物／物質のすべての類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、塩、溶媒和物、水和物、クラスレートおよび多形体を適切に包含することがさらに理解される。本開示のある例における化合物／物質または化合物／物質の群に関する「類似体」、「誘導体」、「プロドラッグ」、「代謝物」、「塩」、「溶媒和物」、「水和物」または「多形体」という具体的な記載は、本開示の他の例において、これらの形態のいずれも記載することなく化合物／物質または化合物／物質の群が言及されている場合、これらの形態のいずれかの意図的な省略として解釈されないものとする。
本明細書に引用されたすべての特許文献およびすべての非特許文献は、それぞれの特許文献または非特許文献が参照によりその全体が本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
定義
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書において他に定義されない限り、またはその使用によって他のことが示されない限り、本願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。
本明細書および特許請求の範囲で使用される数量、百分率または比率を表すすべての数、およびその他の数値は、すべての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」は、列挙された構成要素の「１つまたは複数」を指すことが理解されるべきである。単数形の使用は、特に断らない限り複数形を含むことが、当業者には明らかであろう。
本明細書で使用する場合、用語「治療」および「治療すること」などは、所望の薬理学的、生理学的、皮膚学的または美容的効果を得ることを意味する。その効果は、状態もしくは疾患もしくは障害もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防するという観点から予防的であってもよく、ならびに／または、状態もしくは疾患もしくは障害、および／もしくは、その状態もしくは疾患もしくは障害に起因する有害な症状もしくは影響の部分的もしくは完全な治癒という観点から治療的であってもよい。状態または疾患または障害に起因する影響には、障害および／または状態もしくは疾患もしくは障害に起因する有害な症状もしくは影響の、より長期の後遺症が含まれることが理解されよう。医学的状態の「治療」への言及には、状態または状態に関連する１つもしくは複数の症状もしくは合併症の予防（防止）、発症リスクの低減、発症の遅延、および進行の遅滞が含まれる。
また、用語「治療」および「治療すること」などは、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長すること、生活の質を改善すること、ならびに医療費および利用を減らすことを意味する。
また、用語「治療」および「治療すること」などは、微生物を死滅させる、または微生物の増殖を防止もしくは抑制することにより抗生物質、抗真菌薬、抗原虫薬、および抗ウイルス薬として作用する、抗菌作用も意味する。
ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染の文脈における用語「治療」および「治療すること」は、ウイルスが宿主細胞に侵入して複製する能力を殺傷または防止または抑制し、それによってウイルス量を減少させることを意味する。
したがって、「治療」とは、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける状態または疾患の任意の治療を対象とし、以下の：（ａ）状態または疾患または障害の素因があるかもしれないが、まだそれを有するとは診断されていない対象において、状態または疾患、障害またはその症状が生じるのを防ぐこと、（ｂ）状態または疾患、障害またはそれらの症状を阻害すること、例えば、その発生を停止させること；および（ｃ）状態または疾患または障害またはそれらの症状を緩和、軽減または寛解させること、例えば、状態または疾患または障害またはそれらの症状の退行を引き起こすことを含む。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば研究者、臨床医または獣医師が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬剤または医薬品の量を意味している。
用語「ＮＫ－１受容体」とは、タキキニン受容体と呼ばれるＧタンパク質共役型スーパーファミリーの受容体のメンバーを指す。タキキニンとは、ニューロキニンとも呼ばれ、ニューロキニン（ＮＫ）受容体と呼ばれる膜受容体群に結合することにより細胞内カルシウムの放出を仲介する、ペプチド神経伝達物質ファミリーである。哺乳類のタキキニン受容体は、３つのタイプ：ニューロキニン－１（ＮＫ－１）、ニューロキニン－２（ＮＫ－２）、およびニューロキニン－３（ＮＫ－３）受容体の３タイプからなる。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、ＳＰ受容体としても知られるＮＫ－１受容体の同族アゴニストリガンドであり、他のタキキニンもＮＫ－１受容体に結合することはできるが、親和性は低い。ＮＫ－１受容体の拮抗薬は、タキキニン、特にＳＰによって媒介される状態の治療に有用である。
用語「医薬的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性なしに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合っており、その意図する使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形など）を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」または「医薬的に許容される担体」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関わる医薬的に許容される材料、組成物または溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与された際に本発明による化合物の効力を実質的に低下させるような相互作用および薬学的に許容されない薬学的組成物をもたらすような相互作用が避けられるように、混合された際に薬学的組成物の他の成分と適合性である必要がある。加えて、各賦形剤は、当然ながら、十分に高い純度など、医薬的に許容されなければならない。
用語「治療上有効な量」とは、対象に投与された際に、治療される医学的状態の発症リスクを低減する、発症を遅らせる、もしくは進行を緩める、またはその状態の１つもしくは複数の症状もしくは合併症をある程度緩和するのに十分な物質の量を指す。また、用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または臨床医が求める細胞、組織、器官、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な物質の量を指す。
用語「対象」は、哺乳類を含む動物を指し、例えば、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーもしくはサル）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモット、スナネズミ、もしくはハムスター）、ウサギ類（例えばウサギ）、ブタ（例えばブタ）、ウマ（例えばウマ）、イヌ（例えばイヌ）、またはネコ（例えばネコ）などである。
用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象などの哺乳類対象に関連して、本明細書では互換的に使用される。
敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）および敗血症（ｓｅｐｔｉｃａｅｍｉａ）という用語は、同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺損傷（ＡＬＩ）という用語は、同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、多臓器障害（ＭＯＤ）、多臓器不全（ＭＯＦ）、全臓器不全（ＴＯＦ）、または多系統臓器不全（ＭＳＯＦ）、または急性臓器不全という用語は、同じ意味を持つことが意図されており、本書では互換的に使用される。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差を意味し、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。
ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ（ＣＡＲＤＳ）とは、ＣＯＶＩＤ－１９感染後のＡＲＤＳの発症を指す。
ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳとＣＯＶＩＤ関連ＡＲＤＳは同じ意味を持ち、本明細書では互換的に使用される。
間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）という用語は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）に罹患した患者の肺機能が急激に著しく低下する、間質性肺疾患を指す。
特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）という用語は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の肺機能が急激に著しく低下する、突発性肺線維症を指す。
特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１つの標準偏差以内を意味する。一部の実施形態では、特定の誤差の範囲（例えば、データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差）が記載されていない場合、用語「約」または「およそ」は、記載された値を包含する範囲を意味し、同様に、有効数字を考慮した上で記載された値に切り上げまたは切り下げることによって含まれる範囲を意味する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、特定の値の２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内を意味する。用語「約」または「およそ」が、一連の２つ以上の数値または一連の２つ以上の数値範囲における最初の数値の前にある場合は常に、用語「約」または「およそ」は、その一連の数値または一連の数値範囲における数値のそれぞれに適用される。
本明細書で使用する場合、コロナウイルスという用語は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）（Coleman & Frieman, 2014）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）（Coleman & Frieman, 2014）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（世界保健機関、Interim Guidance, 2020）を含むヒト病原性コロナウイルスを指す。
コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳは同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶとＭＥＲＳは同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９、および２０１９－ｎＣｏＶは、同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
敗血症と敗血症性ショックは、「The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)」(Singer et al., 2016)」で定義されている。
ＭＯＤＳは、「生命を脅かす可能性のある生理的発作の後に発生し、ＩＣＵ入院につながる、障害に関与していない２つ以上の臓器系を巻き込んだ潜在的に可逆的な生理的変調の発生」（Marshall, 2001）と定義される。
用語「医学的状態」（略して「状態」）は、障害と疾患を包含する。
用語「呼吸不全」は、肺から血液中に十分な酸素が通過せず、身体から十分なＣＯ２が排出されない、呼吸器系によるガス交換が不十分であることにより生じる状態を指す。
本明細書で使用される用語「組み合わせ」は、１つの投与単位形態における固定的な組み合わせ、または非固定的な組み合わせのいずれかを指す。
用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）－（ＩＸ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせパートナーとが、共に単一の実体または投与量の形で患者に同時に投与されることを意味する。
用語「非固定的組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物（Ｉ）－（ＩＸ）またはその医薬的に許容される塩と組み合わせパートナー（例えば以下に説明する別の薬物、「治療薬」または「共剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）」ともいう）とが共に別々の実体として患者に同時に、同時発生的に、または順次、特定の時間制限なく投与され、斯かる投与により患者の体内に治療上有効なレベルの二つの化合物を提供する、ということを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
本明細書で利用される用語「共投与」または「併用投与」などは、化合物（Ｉ）および選択された組み合わせパートナーの、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同一の投与経路によってまたは同時に投与されない治療レジメンを含むことを意図している。
用語「プロドラッグ」は、投与後、体内で薬理活性のある薬物に変換される化合物を意味する。
用語「代謝物」は、化合物を分解および除去する自然な生化学的プロセスの一部として形成される、代謝の中間的な最終代謝物を意味する。
敗血症／敗血症性ショック、ＳＩＲＳ、ＡＲＤＳ、およびＭＯＤＳの発症において、サブスタンスＰ（ＳＰ）が病理学的な役割を果たすことを支持する証拠がある。
ＳＰは、３つのタキキニン受容体ＮＫ－１、ＮＫ－２、およびＮＫ－３のうち、ＮＫ－１受容体の好ましいリガンドである。
ＮＫ－１受容体システムに作用するＳＰは、本明細書の医学的状態の制御不能な炎症反応、ならびにＡＲＤＳに特徴的な長期の肺機能障害およびＱｏＬ低下につながり得る、後の線維増殖期に大きく寄与している可能性がある。
ＮＫ－１を阻害し、またはサブスタンスＰとＮＫ－１受容体の結合をブロックすることにより、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、敗血症、敗血症性ショックまたはＳＩＲＳからＡＲＤｓまたは／およびＭＯＤＳへと進行させる、ＳＰによる衰えない炎症反応を緩和させることができる。
ＮＫ－１受容体拮抗薬の使用は、本明細書に記載の医学的状態に関連する炎症反応の発生および強度を防止または低減し得る。
本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）および特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）および特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含み、前記ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタントまたはそれらのプロドラッグ、代謝物もしくは医薬的に許容される塩から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、特発性肺線維症の急性憎悪（ＡＥ－ＩＰＦ）を含む間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）に起因するか、またはそれに関連する。
一部の実施形態では、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、コロナウイルス感染に起因するか、またはそれに関連する。
特定の実施形態では、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に起因するか、またはそれに関連する。
一部の実施形態では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、コロナウイルス感染、特にＣＯＶＩＤ－１９感染に起因するか、またはそれに関連する。
ＡＲＤＳからの生存は、健康関連の生活の質の長期的な大幅な低下と関連する。特に、ＡＲＤＳの存続は、退院後の精神的、身体的、および肺の機能障害の後遺症、ならびに活力および社会的障害としばしば関連する。
精神的障害には、例えば、不安、うつ、外傷後ストレス障害の症状が含まれる。
身体的障害には、例えば、疲労、筋力低下、身体状態の低下、日常生活動作の障害、および歩行能力の低下が含まれる。
肺機能障害には、例えば、呼吸困難（息切れ）および運動能力の低下が含まれる。
社会的障害には、例えば、社会的な役割および活動に参加する能力が含まれる。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳに起因する障害および／または有害な症状もしくは影響のより長期の後遺症を治療する方法を提供する。
ＮＫ－１受容体拮抗薬
１つまたは複数のＮＫ－１受容体拮抗薬は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療のために使用することができる。
一部の実施形態では、ＮＫ－１受容体アンタゴニストは、選択的ＮＫ－１受容体アンタゴニストであるか、またはそれを含む。
ＮＫ－１受容体拮抗薬の非限定的な例としては、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタントまたはそれらの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、もしくは医薬的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、コロナウイルス感染に起因するかまたは関連し、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、フォサネツピタント、セルロピタント、トラジピタントまたはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは医薬的に許容される塩から選択されるＮＫ－１受容体拮抗薬を用いて治療される。
特定の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名オルベピタントは、化学的には化合物（Ｉ）を指す。
Figure 2023519570000005
化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号国際公開第２００３／０６６６３５号、同第２００９／１２４９９６号、同第２００７／０４８６４２号および同第２０１７／１１８５８４号に記載のプロセスにより調製することができる。
具体的には、国際公開第２００３／０６６６３５号の実施例９ａおよび１１に、それぞれ化合物（Ｉ）の遊離塩基としての、および塩酸塩としての合成が記載されている。塩酸塩の具体的な結晶形態、すなわち無水結晶形態および二水和物結晶形態については、それぞれ実施例１１ａおよび１１ｂに記載されている。実施例１１ｃに、マレイン酸塩としての化合物（Ｉ）の合成が記載されている。国際公開第２００９／１２４９９６号の実施例２～８に、無水結晶形態（形態１）としての化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の合成が記載されている。
オルベピタントマレイン酸塩形態１は、２θ角度で表され、銅ＫαＸ放射線を用いた回折計で得られるＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ、このＸＲＤパターンは、本質的に７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１度で２θ角度のピークを含み、それぞれ１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）のｄ間隔に相当する。
国際公開第２００７／０４８６４２号の実施例１には、化合物（Ｉ）の合成における中間体を調製するプロセスが開示されている。
一部の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、オルベピタントマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
他の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、無水結晶形態としてのオルベピタントマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、無水結晶形態１としてのマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
一実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントまたはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントマレイン酸塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための無水結晶形態１としてのオルベピタントマレイン酸塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントまたはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳはコロナウイルス感染に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳはコロナウイルス感染に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための無水結晶形態１としてのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳはコロナウイルス感染に起因するか、またはそれに関連する。
一実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントまたはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）に起因するか、またはそれに関連する。
一実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントまたはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するためのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための無水結晶形態１としてのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）に起因するか、またはそれに関連する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための無水結晶形態１としてのオルベピタントマレイン酸塩を提供し、ここで、ＡＲＤＳは特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）に起因するか、またはそれに関連する。
追加の実施形態において、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、アプレピタントもしくはフォサプレピタント（アプレピタントのプロドラッグ）もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名アプレピタントは、化学的には化合物（ＩＩ）を指す。
Figure 2023519570000006
化合物（ＩＩ）またはその医薬的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号国際公開第９４／００４４０号および同第９５／１６６７９号に記載のプロセスにより調製することができる。具体的には、ＰＣＴ公開番号国際公開第９５／１６６７９号の実施例７５には、化合物（ＩＩ）の合成について記載されている。
式（ＩＩ）の化合物の多形体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６０９６７４２号明細書に記載されたプロセスにより調製することができる。
具体的には、米国特許第６０９６７４２号明細書に、本質的に１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０．０、２１．９、２３．６、２３．８に２θ角のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる化合物（ＩＩ）の多形体が記載されている。
一部の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、アプレピタントもしくはその医薬的に許容される塩であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、結晶形態としてのアプレピタントであるか、またはそれを含む。
一般名フォサプレピタントは、化学的には式（ＩＩＩ）の化合物を指す。
Figure 2023519570000007
化合物（ＩＩＩ）およびそのジメグルミン塩を含む医薬的に許容される塩は、米国特許第５６９１３３６号明細書およびＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０１８５９５号および同第国際公開第２０１１０４５８１号に記載のプロセスによって調製することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
追加の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、フォサプレピタントまたはその医薬的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、フォサプレピタントジメグルミンである。
さらに別の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ロラピタントもしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名ロラピタントは、化学的には化合物（ＩＶ）を指す。
Figure 2023519570000008
化合物（ＩＶ）またはその医薬的に許容される塩は、米国特許第７０４９３２０号明細書、米国特許出願公開第２００７／０２４４１４２号明細書およびＰＣＴ公開番号国際公開第２００５／０６３２４３号に記載のプロセスにより調製することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
化合物（ＩＶ）または医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグの静脈内投与用医薬組成物を調製するプロセスは、米国特許第９１０１６１５号明細書に記載されており、これも参照により組み込まれるものとする。
さらになお別の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ネツピタントもしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名ネツピタントは、化学的には化合物（Ｖ）を指す。
Figure 2023519570000009
化合物（Ｖ）またはその医薬的に許容される塩は、米国特許第６２９７３７５号明細書およびＰＣＴ公開番号国際公開第２０１５／１７１４８９号に記載のプロセスにより調製することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ホスネツピタント（ネツピタントのプロドラッグ）、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、もしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名ホスネツピタントは、化学的には化合物（ＶＩ）を指す。
Figure 2023519570000010
化合物（ＶＩ）または塩酸塩を含むその医薬的に許容される塩は、米国特許第１０２０８０７３号明細書に記載のプロセスにより調製することができ、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、ホスネツピタント塩酸塩である。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、セルロピタント、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、プロドラッグもしくは代謝物である。
一般名セルロピタントは、化学的には化合物（ＶＩＩ）を指す。
Figure 2023519570000011
化合物（ＶＩＩ）またはその医薬的に許容される塩は、米国特許第７２１７７３１号明細書およびＰＣＴ公開番号国際公開第２００８０５４６９０号に記載のプロセスによって調製することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、トラジピタント、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれを含む。
一般名トラジピタントは、化学的には化合物（ＶＩＩＩ）を指す。
Figure 2023519570000012
化合物（ＶＩＩＩ）またはその医薬的に許容される塩は、米国特許第７３２０９９４号明細書に記載のプロセスにより調製することができ、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）に用いるための、ＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタントもしくはセルロピタントまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物から選択される。
追加の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物である。
さらなる実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントマレイン酸塩である。
さらに別の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントマレイン酸塩の無水結晶形態（形態１）である。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて、ヒトおよび獣医学で使用するために従来の方法で製剤化することができる。
したがって、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、経口、頬側、舌下、非経口（筋肉内、皮下、皮内血管内、静脈内、動脈内、髄内および髄腔内を含む）、局所（眼および鼻を含む）、デポもしくは直腸投与を含む任意の適した経路を経て、または吸入もしくはガス注入（口もしくは鼻から）による投与に適した形態で、投与することが可能である。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの医薬的に許容される賦形剤；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、片栗粉またはデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段により調製される錠剤またはカプセルの形態をとりうる。
錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることもできるし、使用前に水または他の適切な溶媒との構成のために乾燥製品として提示されることもできる。斯かる液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性溶媒（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの医薬的に許容される添加剤とともに従来の手段によって調製されても良い。また、製剤は、適宜、緩衝塩、香料、着色料、および甘味料を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるように適切に製剤化することができる。
頬側または舌下投与の場合、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤またはウエハの形態をとることができる。
ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、保存剤を添加した単位投与量形態、例えばアンプルまたはマルチ用量容器で提示され得る。組成物は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェンフリー水との構成のために粉末形態であってもよい。
ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、経皮投与用に製剤化することができる。
経皮投与には、局所適用または経皮投与が含まれ得る。経皮適用は、活性剤の経皮送達のために特別に設計され、任意に特定の浸透性エンハンサーの存在下で、当該技術分野において一般に知られているような適切なパッチ、乳剤、軟膏、溶液、懸濁液、ペースト、泡、エアロゾル、ローション、クリームまたはゲルによって達成され得る。外用組成物も同様に、これらの形態のうちの１つまたは複数をとることができる。１つまたは複数の活性化合物が、賦形剤、アジュバント（例えば緩衝剤）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、充填剤、安定剤、抗酸化剤、食品添加物、生体利用能賦活薬、コーティング材料、造粒および崩壊剤、結合剤等のような１つまたは複数の無毒の医薬的に許容される補助剤、ならびに所望により他の活性成分と共に存在してよい。
医薬組成物は、例えば、即時放出、持続放出、パルス放出、２段階以上の放出、またはデポまたは他の任意の種類の放出のために製剤化され得る。
本主題による医薬組成物の製造は、当技術分野で既知の方法に従って行うことができ、以下にさらに詳細に説明する。一般的に知られ、使用される医薬的に許容される補助剤、ならびにさらなる適切な希釈剤、香料、甘味剤、着色剤などを、意図される投与モードおよび使用される活性化合物の特定の特徴、例えば溶解性、バイオアベイラビリティなどに応じて使用することができる。
任意の非毒性、不活性、および有効な、外用、内服用などの医薬的に許容される担体を使用して、本明細書に記載の組成物を製剤化することができる。ヒトへの投与のために他の局所治療用組成物を製剤化するために使用される周知の担体が、これらの組成物において有用である。当業者に周知のこれらの成分の例は、The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001)；CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004)；および“Inactive Ingredient Guide”, U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996に記載されており、これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。斯かる有用な化粧品的に許容される賦形剤、担体および希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、ハンク液、およびＤＭＳＯが挙げられ、これらは、本明細書での使用に適したものの一部である。
これらの追加の他の不活性成分、ならびに有効な製剤および投与手順は、当技術分野において周知であり、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍａｎのThe Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990)、およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)などの標準的な教科書に記載されており、これらはいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
特定の実施形態において、本発明の外用組成物は、セラム、ゲルクリーム、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、エアロゾル、泡、発泡性液体、溶液（可溶化系）、ペースト、懸濁液、分散液、乳剤、皮膚洗浄剤、乳液、マスク、固形スティック、バー（固形石鹸など）、カプセル化製剤、マイクロカプセル化製剤、マイクロスフェアもしくはナノスフェアもしくは小胞分散液、または他の化粧品的に許容される外用剤形において製剤化される。小胞分散液の場合、小胞は脂質で構成されていてもよく、イオン性または非イオン性タイプ、またはそれらの混合物とすることができる。
製剤は、水性製剤および／または無水製剤の１つまたは複数を含むことができる。
特定の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、経口投与される（例えば、任意に腸溶性コーティングされたカプセルまたは錠剤として）。
他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、または皮内）投与される。
本明細書に記載される本発明の医学的状態の治療のために、一部の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）が、１日あたり約０．５～６０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、１日あたり１～６０ｍｇ、より好ましくは２．５～６０ｍｇ、より好ましくは１０～６０ｍｇ、より好ましくは１０～４０ｍｇ、より好ましくは２０～６０ｍｇ、より好ましくは１０～３０ｍｇ、より好ましくは２５～３５ｍｇである。
特定の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、１日あたり約１０ｍｇ、１日あたり約１５ｍｇ、１日あたり約２０ｍｇ、１日あたり約２５ｍｇ、１日あたり約３０ｍｇ、１日あたり約３５ｍｇ、１日あたり約４０ｍｇ、１日あたり約４５ｍｇ、１日あたり約５０ｍｇ、１日あたり約５５ｍｇ、または１日あたり約６０ｍｇの用量で投与される。
患者の年齢および状態によっては、投与量を日常的に変更することが必要な場合があり、正確な投与量は最終的には付き添いの医師または獣医師の判断によることが理解されよう。投与量は、投与経路にも依存しよう。
所望により、他の治療剤を上述の組成物において提供されるものと組み合わせて採用することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造し得る活性成分の量は、治療される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および活性成分の性質に依存して変化しよう。
本発明の医薬組成物は、１日あたり単一用量で与えてもよいし、複数用量で与えてもよい。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、特定の活性剤の活性を含む様々な要因；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間；排泄の頻度；可能な薬物の組み合わせ；治療される特定の状態の重症度；ならびに投与形態に応じて変化することが理解される。当業者であれば、斯かる要因の変動性を理解し、日常的な実験以上のことをせずに、特定の用量を設定することができるだろう。
バイオアベイラビリティ、吸収速度定数、見かけの分布容積、未結合率、トータルクリアランス、未変化体排泄率、初回通過代謝、排泄速度定数、半減期、および平均滞留時間などの薬物動態パラメータが当技術分野で周知である。
最適な製剤は、特定の成分および所望の投与量などの考慮事項に応じて、当業者によって決定され得る。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712、および"Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016）参照（これらのそれぞれの開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする）。斯かる製剤は、物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス速度に影響を与える場合がある。
特に、適用前の予備混合または配合要件なしに長期保存が可能な組成物を製剤化する能力についても検討する。具体的には、本組成物は、約３ヶ月～約３年の間、約３ヶ月～約２．５年の間、約３ヶ月～約２年の間、約３ヶ月～約２０ヶ月の間、および交互に約６ヶ月～約１８ヶ月の間の任意の期間を含む期間中、保管場所において予想外に安定なままである。
したがって、別の態様では、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症、敗血症性ショックまたは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療に用いる、ＮＫ－１受容体拮抗薬と１つまたは複数の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
ＮＫ－１受容体拮抗薬と他の治療剤との併用療法
本発明による化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩は、例えば、１つまたは複数の他の治療剤、例えば：と組み合わせて有利に使用できることが当業者には理解されよう。
敗血症に対しては、ＮＫ－１受容体拮抗薬を抗菌薬療法および汎用補助療法を組み合わせることができる。抗菌薬療法には、感染源に応じた抗菌薬、抗ウイルス薬、および抗真菌薬が含まれる。汎用補助治療には、低酸素症を予防または治療するための酸素補給、呼吸不全を治療するための侵襲的または非侵襲的換気、深部静脈血栓症を予防するためのヘパリン、炎症を低減するためのコルチコステロイド、インスリンおよびグルタミンなどの同化療法、腎代替療法および電解質療法、経腸または非経口栄養療法が含まれ得、敗血症性ショックを示す血圧低下の場合は液量療法および血管収縮薬投与が行われる場合がある。
ＳＩＲＳについては、補助治療に低酸素症を予防または治療するための酸素補給、呼吸不全を治療するための侵襲的または非侵襲的換気、深部静脈血栓症を予防するためのヘパリン、炎症を低減するためのコルチコステロイド、インスリンおよびグルタミンなどの同化療法、腎代替療法および電解質療法、経腸または非経口栄養療法が含まれ得、血圧が低い場合は液量療法および血管収縮薬投与が行われることがある。
ＡＲＤＳに対しては、ＮＫ－１受容体拮抗薬を、酸素補給、非侵襲的換気または低換気量の呼気終末陽圧換気および高い吸気－呼気時間比などの手段を取り入れた換気、ならびに体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）と組み合わせることができる。
さらに、本発明によるＡＲＤＳの治療で使用するためのＮＫ－１受容体拮抗薬は、有利には、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンもしくはヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド；例えば、ピルフェニドン（５－メチル－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン）などの抗炎症／抗線維化活性を有する薬剤、またはニンテダニブ（メチル２－ヒドロキシ－３－［Ｎ－［４－［メチル－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］アミノ］フェニル］－Ｃ－フェニルカルボンイミドイル］－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート）などの受容体キナーゼ阻害剤と組み合わせて用いることができる。
Figure 2023519570000013
本発明によるＡＲＤＳの治療で使用するためのＮＫ－１受容体拮抗薬は、有利には、パムレブルマブなどの結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）阻害剤；ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体などの線維性組織の調節因子であるペントラキシン－２（ＰＴＸ２）（血清アミロイドＰ成分とも呼ばれる）の合成類似体；トレプロスチニルなどのプロスタサイクリンの合成類似体；レムデシビルなどの抗ウイルス薬；およびサリドマイドなどの免疫調節薬（ＩＭｉＤ）と組み合わせてもよい。
Figure 2023519570000014
したがって、一部の実施形態において、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳから選択される疾患を治療する際に使用するための、ＮＫ－１受容体アンタゴニストと、１つまたは複数の治療剤と、任意で１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤の組み合わせを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）から選択される疾患を治療する際に使用するための、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタントまたはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは医薬的に許容される塩から選択されるＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の治療剤と、任意に１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤の組み合わせを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するために、ＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の治療剤と、任意に１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む組合せを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための、オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタントまたはその類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物もしくは医薬的に許容される塩から選択されるＮＫ１受容体拮抗薬と、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドから選択される１つまたは複数の治療剤と、例えばピルフェニドンなどの抗炎症／抗線維化活性を有する薬剤と、ニンテダニブなどの受容体キナーゼ阻害剤と、パムレブルマブなどの結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）阻害剤と；ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体など、線維性組織の調節因子であるペントラキシン－２（ＰＴＸ２）（血清アミロイドＰ成分とも呼ばれる）の合成類似体と；トレプロスチニルのようなプロスタサイクリンの合成類似体と；レムデシビルなどの抗ウイルス剤およびサリドマイドなどの免疫調節薬（ＩＭｉＤ）と、任意で１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療のための、オルベピタントまたはその医薬的に許容される塩と、第２の薬物物質と、任意に１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む組み合わせを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＲＤＳの治療で使用するための、オルベピタントまたはその医薬的に許容される塩と、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンもしくはヒドロコルチゾン、ピルフェニドン、ニンテダニブ、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体、トレプロスチニル；レムデシビルまたはサリドマイドから選択される１つまたは複数の治療剤と、任意で１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む組み合わせを提供する。
前臨床試験
ＡＲＤＳの予防および治療の方法としてのＮＫ－１拮抗薬
オルベピタントを、確立されたＡＲＤＳのマウスモデル；肺の炎症および傷害のＬＰＳ誘発性好中球増加モデルで評価した。
メスのＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおいて、炎症誘発性リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）対照の何れかの単回経鼻チャレンジ用量（１０ｕｇ／ｋｇ）によって誘発される肺の炎症に対する、チャレンジ１時間前に経口投与した溶媒対照またはオルベピタント（オルベピタントマレイン酸塩の無水結晶形態［形態１］２５０ｍｇ／ｋｇ）の効果を検討した。処置群については表１を参照。動物は４時間後または２４時間後のいずれかで安楽死させ、すべての動物の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬＦ）における炎症性細胞数およびメディエーターをアッセイした。
Figure 2023519570000015
結果
ＬＰＳチャレンジマウス（群２および５）の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の総白血球数および好中球数と、さまざまな炎症誘発性メディエーターは、４時間後および２４時間後の両方で、ＰＢＳチャレンジ動物（群１および４）と比較して有意に増加した。ＬＰＳチャレンジング群のマウスにオルベピタントを事前に投与すると、ＬＰＳチャレンジング群（群５）の溶媒対照を与えた動物と比較して、２４時間後の総白血球数（ＷＢＣ）（－５０％；ｐ＜０．００１）と好中球数（－４９％；ｐ＜０．００１）の両方が著しく減少した（群３）。図１を参照。
この観察と一致して、オルベピタントは、溶媒で処置したＬＰＳチャレンジ動物（群２および５）と比較し、４時間後および２４時間後の両方でＢＡＬＦにおいて測定される様々な炎症誘発性メディエーターも減少させた（群３および６）。このデータは表２にまとめられている。
表２．ＬＰＳ経鼻チャレンジの４時間後および２４時間後におけるＢＡＬＦ中の炎症細胞数およびメディエーターに対する溶媒対照群と比較したオルベピタント（２５０ｍｇ／ｋｇ用量を経口投与）の効果についてのデータのまとめ。統計解析は、Ｏｎｅ Ｗａｙ ＡＮＯＶＡと続くダネットの多重比較により、オルベピタント／ＬＰＳ群対溶媒／ＬＰＳ処置群で行った。一部の解析では、外れ値を除外するためにグラブス検定を使用した。統計的有意性：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ ＊＊＊＊ｐ＜０．０００１．
Figure 2023519570000016
オルベピタントは、肺の炎症および傷害のＡＲＤＳ ＬＰＳ誘発性好中球増加モデルにおいて、炎症性細胞の遊走と炎症性メディエーター産生の減少の両方を改善した。このモデルは、ＡＲＤＳにおける肺の炎症と傷害に関連する炎症カスケードを再現しているため、このデータは、ＮＫ－１拮抗薬がこの急性肺疾患の予防および／または治療法として投与される可能性があることを実証するものである。他の投与経路によるＬＰＳ投与チャレンジも、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、および多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の治療薬の可能性を評価するために用いられ、示したデータは、これらの状態におけるＮＫ－１拮抗薬の有用性の可能性も裏付けている。
臨床研究
ＡＲＤＳの予防および治療法としてのＮＫ－１拮抗薬
ＡＲＤＳ治療法としてのオルベピタントの有効性を、オルベピタントを標準治療と比較する無作為化二重盲検試験で評価する。原因不明の、または特定できる誘因事象（急性感染、外傷性膵炎など）に起因する重度の急性呼吸困難を有し、呼吸障害の悪化（室温での動脈血酸素飽和度の低下）を客観的に示す入院患者を、２８日間、オルベピタントまたは標準治療に無作為に割り付けた。有効性は、侵襲的換気の必要性または死亡という複合エンドポイントを用いて評価し、結果の判断基準の一方または他方を満たした対象の数におけるオルベピタントの優位性に有意差があった場合に有効性が立証されるものとする。他の評価するエンドポイントには、動脈血酸素飽和度の連続測定、侵襲的換気までの時間、ＩＣＵ入室期間、および侵襲的換気期間が含まれる。
敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、およびＳＩＲＳの予防および治療法としてのＮＫ－１拮抗薬
敗血症性ショック、ＭＯＤＳおよびＳＩＲＳの治療法としてのオルベピタントの有効性を、オルベピタントと標準治療を比較する無作為化二重盲検試験で評価する。敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、またはＳＩＲＳが確立または進行している入院患者を、２８日間、オルベピタントまたは標準治療に無作為に割り付ける。有効性は、全死因死亡数および２８日間のＩＣＵでの死亡数の複合エンドポイントを用いて評価し、２８日間生存した対象の数におけるオルベピタントの優位性に有意差が認められた場合に有効性が立証されるものとする。その他の評価するエンドポイントには、臓器機能障害スコア、ＩＣＵ入室期間、および侵襲的換気期間が含まれる。

Claims (15)

  1. 敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）から選択される疾患の治療における使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  2. オルベピタント、アプレピタント、フォサプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、またはそれらのプロドラッグ、代謝物もしくは医薬的に許容される塩から選択される請求項１に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  3. 前記疾患は、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）から選択される、請求項１または２に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  4. 前記疾患は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項１または２に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  5. 前記急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）はコロナウイルス感染に起因または関連する、請求項４に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  6. 前記コロナウイルス感染はＣＯＶＩＤ－１９感染である、請求項５に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  7. 前記急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）に起因または関連する、請求項４に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  8. 前記間質性肺疾患の急性増悪（ＡＥ－ＩＬＤ）は特発性肺線維症の急性増悪（ＡＥ－ＩＰＦ）である、請求項７に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  9. オルベピタントまたはその医薬的に許容される塩であるか、またはそれを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  10. オルベピタントマレイン酸塩であるか、またはそれを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  11. オルベピタントマレイン酸塩の結晶形態であるか、またはそれを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  12. オルベピタントマレイン酸塩の無水結晶形態１であるか、またはそれを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  14. １つまたは複数の治療剤および任意に１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＮＫ－１受容体拮抗薬。
  15. 前記ＮＫ－１受容体拮抗薬はオルベピタントまたはその医薬的に許容される塩であり、用途が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）であり、前記１つまたは複数の治療剤はデキサメタゾン、メチルプレドニゾロンもしくはヒドロコルチゾン、ピルフェニドン、ニンテダニブ、パムレブルマブ；ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体、トレプロスチニル、レムデシビルまたはサリドマイドから選択される請求項１４に記載の使用のための組合せ。
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