CN104936590A - 用于低血压复苏的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

公开了治疗疾病和病症的方法，其中心输出量、器官灌注或组织氧结合改善。所述方法包括用α₂肾上腺素能剂例如centhaquin和centhaquin柠檬酸盐治疗疾病和病症，例如低血容量性休克。所述方法使用低剂量给予的α₂肾上腺素能剂和低体积的复苏液体。还公开了纯化的centhaquin和centhaquin柠檬酸盐。

Description

用于低血压复苏的方法和组合物

发明领域

本发明涉及用于逆转休克终点和用于改善心输出量、组织氧结合或器官灌注的方法和组合物，即通过将α₂肾上腺素能剂给予哺乳动物，包括人。在多个实施方案中，所述α₂肾上腺素能剂是centhaquin或centhaquin柠檬酸盐，以低剂量给予，并且通常与低体积的复苏液体一起给予，所述复苏液体例如胶体溶液、晶体溶液、血液或血液成分。本发明还涉及纯化的centhaquin和centhaquin柠檬酸盐、及其制备方法。

发明背景

严重出血所致的休克占创伤后死亡的大部分，尤其是在损伤早期期间(Wu, Dai等人, 2009)。出血所致的大部分死亡发生在创伤后的头6个小时内(Shackford, Mackersie等人, 1993)，但这些死亡中的许多可以被避免(Acosta, Yang等人, 1998)。

休克伴随循环衰竭，这是发病和死亡的主要原因。目前，推荐的液体治疗使用大体积的乳酸林格液(LR)，其有效恢复血液动力学参数，但存在着逻辑上和生理上的限制(Vincenzi, Cepeda等人, 2009)。例如，使用大体积的晶体例如LR的复苏与继发性腹腔间隔室综合征、肺水肿、心功能障碍和麻痹性肠梗阻有关(Balogh, McKinley等人, 2003)。因此，本领域存在对改善生存时间的复苏剂需要，所述复苏剂可与小体积的复苏液体一起用于低血容量性休克的复苏。

Centhaquin (2-[2-(4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基-喹啉)是中枢作用的抗高血压药。已确定centhaquin的结构(Bajpai等人, 2000)并通过X射线衍射证实centhaquin的构象(Carpy和Saxena, 1991)。

centhaquin (2-[2-(4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基]-喹啉) (为游离碱)的结构

Centhaquin是活性心血管剂，其产生阳性收缩能效应和增加分离的灌注兔心的心室收缩(Bhatnagar, Pande等人, 1985)。Centhaquin不影响豚鼠右心耳的自发收缩，但显著地加强去甲肾上腺素(NE)的阳性收缩能效应(Srimal, Mason等人, 1990)。centhaquin的直接或间接的阳性收缩能效应可以导致心输出量(CO)的增加。Centhaquin在经麻醉的大鼠和清醒自由活动的猫和大鼠中导致平均动脉压(MAP)和心率(HR)的降低(Srimal, Gulati等人, 1990)，这是因为中枢交感神经阻滞活性所致(Murti, Bhandari等人, 1989; Srimal, Gulati等人, 1990; Gulati, Hussain等人, 1991)。当局部给予狗股动脉时，centhaquin (10和20 μg)增加血流量，这类似于用乙酰胆碱和罂粟碱所观察的那样。然而，centhaquin的血管扩张效应不能被阿托品或双苄胺阻断(Srimal, Mason等人，1990)。centhaquin的直接血管扩张的或中枢交感神经阻滞效应可能降低体循环血管阻力(SVR)。

已经发现centhaquin增加高渗盐水(HS)的复苏效应(Gulati, Lavhale等人，2012)。相比单用高渗盐水，Centhaquin显著地降低血乳酸和增加MAP、心搏量和CO。理论上(但并不依赖于此)，高渗盐水和centhaquin的心血管作用通过脑内的腹外侧延髓而介导(Gulati, Hussain等人，1991; Cavun和Millington 2001)并且centhaquin可能会增强高渗盐水的作用。

大体积的LR (即大约3倍体积的血液损失)在最常用的复苏液体治疗(Chappell, Jacob等人，2008)，部分地因为LR不具有高渗盐水的中枢介导的心血管效应。急救医护人员和外科医生已经使用大体积复苏来逆转出血性休克和恢复末端-器官灌注和组织氧结合。然而，对于复苏的最佳方法一直有大量争论(Santry和Alam 2010)。

发明概述

本发明涉及在哺乳动物、包括人中治疗低血压休克的方法和组合物。更具体地讲，本发明提供以治疗有效剂量给予α₂肾上腺素能剂，例如centhaquin或其盐，以逆转休克的重要终点和充当有效复苏剂。

本发明的另一方面是提供治疗疾病和病症的改进方法，其中增加的心输出量、增加的组织氧结合和增加的氧灌注提供益处，所述方法包括单独或与复苏液体一起给予低剂量的α₂肾上腺素能剂，例如centhaquin，所述复苏液体例如胶体溶液、晶体溶液、血液或血液成分。

本发明的再一方面是通过给予α₂肾上腺素能剂的盐来改善心输出量、组织氧结合和氧灌注。在一个优选的实施方案中，所述方法使用centhaquin的盐。

在又一个实施方案中，所述α₂肾上腺素能剂与复苏液体一起给予，所述复苏液体的给予体积量为体液体积量的至多3倍，所述体液例如血液、血浆、电解质或水。更优选地，所述复苏液体以小于或至多等于损失体液的体积量的体积量来给予。

在另一个实施方案中，哺乳动物的心输出量、组织氧结合或器官灌注通过给予centhaquin柠檬酸盐而得以改善。

本发明的另一方面是提供纯化的centhaquin和纯化的centhaquin柠檬酸盐、及其制备方法。

本发明的再一方面是提供人药用的制品，其包括(a)包装插页、(b)容器和(c)包装的组合物，所述组合物包含α₂肾上腺素能剂，例如centhaquin或centhaquin柠檬酸盐，和任选包装的复苏液体。包装插页包括用于治疗其中心输出量、组织氧结合和/或器官灌注被改善的病症或疾病的说明书，所述病症或疾病例如低血容量性休克、登革休克综合征和脓毒性休克。

根据以下发明详述，本发明的这些和其它方面和实施方案将会是显而易见的。

附图简述

图1(a)和(b)分别是centhaquin和centhaquin柠檬酸盐的高分辨率质谱。

图2包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对平均动脉压的心血管效应。

图3包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对脉压的心血管效应。

图4包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对心率的心血管效应。

图5包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对心输出量的心血管效应。

图6包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对心搏量的心血管效应。

图7包含了图，显示在乌拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0.05、0.15和0.45 mg/kg)和centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05、0.15和0.45 mg/kg)对博出功的心血管效应。

图8包含了图，显示在出血的大鼠中centhaquin对血液血细胞比容的效应。

图9包含了图，显示在出血的大鼠中centhaquin对血乳酸和碱缺乏的效应。

图10包含了图，显示在出血的大鼠中centhaquin对平均动脉压和心率的效应。

图11包含了图，显示在出血的大鼠中centhaquin对心输出量和心搏量的效应。

图12包含了图，显示在出血的大鼠中centhaquin对体循环血管阻力和博出功的效应。

图13是在出血的大鼠中溶媒组和治疗组的生存曲线。

图14包含了对于内毒素休克的大鼠的平均动脉压(mmHg)和心率(每分钟的跳动)与时间的图，显示了脂多糖(LPS)与溶媒和与centhaquin柠檬酸盐二水合物(0.05 mg/kg)一起给予的效应。

优选的实施方案的详述

本发明涉及给予α₂肾上腺素能剂以治疗其中改善的心输出量、改善的组织氧结合和改善的器官灌注提供益处的病症或疾病。

本文所述的方法受益于使用α₂肾上腺素能剂，例如centhaquin或其盐。所述α₂肾上腺素能剂可以与复苏液体一起给予，所述复苏液体例如胶体溶液或晶体溶液，通常用于治疗复苏性休克。

对本文中公开的本发明的目的而言，术语“治疗”包括降低、改善或消除休克终点和相关症状。因而，术语“治疗”包括医学治疗性给药。

术语“容器”是指因此适用于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何接受器(receptacle)和封闭体(closure)。

术语“插页”是指伴随产品的信息，其提供了如何给予产物的说明书以及使得医生、药剂师和患者做出关于产品使用的理性决断所需要的安全和效力数据。包装插页通常被认为是药物产品的“标签”。

术语“α₂肾上腺素能剂”是指这样的化合物，其刺激了交感神经系统，例如，模拟去甲肾上腺素和肾上腺素的效果。如本文中使用的，术语“α₂肾上腺素能剂”是单数的或复数的。α₂肾上腺素能剂的非限制性实例包括但不限于centhaquin、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪、替扎尼定、甲基多巴、fadolmidine、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、阿可乐定、溴莫尼定、西拉唑啉、地托咪定、右美托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧胺、米伐折醇、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、章鱼胺、羟甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、昔奈福林、他利克索、其盐和其混合物。

依照本发明，进行试验以确定代表性的α₂肾上腺素能剂即centhaquin的复苏效应。然而，本领域技术人员知道，以下给出的对于centhaquin的结果也将由其它α₂肾上腺素能剂证明。

因为高渗盐水具有心血管效应，所以使用乳酸林格液(LR)进行试验，该液没有任何中枢介导的心血管效应。这允许确定由centhaquin或其它α₂肾上腺素能剂单独引起的心血管效应。因为大体积的LR通常用于液体治疗，将centhaquin的复苏效应与LR比较，后者以三倍于损失体液的体积给予，在本文中称为“LR-300”。也如本文使用，术语“LR-100”是指以小于和至多等于损失体液的体积的体积给予的LR。

在以下公开的研究中，使用无组织创伤的固定-压力出血的啮齿类模型。该模型限制了可影响所研究的用于第一时间作为复苏剂的药物的活性的因素。这种出血模型是通过从出血开始维持低血压30分钟以达到碱缺乏大于-12 mEq/L而更严格地制成(Gulati, Sen等人，1997)。在这种不可逆的情况下，代偿机制失败(失代偿期)，并发生到所有器官的血流量急剧下降，产生灌注不足，导致组织缺氧和末端器官衰竭(Gulati, Sen等人，1997)。

已经发现在对照大鼠中，LR-100对改善生存时间、逆转碱缺乏、降低血乳酸水平或改善MAP或CO无效。这表明有持续的氧亏空和用LR-100的复苏不足。另一方面，centhaquin改善所有这些参数并且是有效的复苏剂。这些结果支持了以下观察结果：centhaquin改善了高渗盐水的复苏效应(Gulati, Lavhale等人，2012)。假设高渗盐水的某些心血管效应是通过中枢神经系统(CNS)而介导，centhaquin增强了这些效应(Gulati, Lavhale等人，2012)。在本研究中，使用LR(不知道它具有CNS介导的复苏效应)，并且centhaquin继续作为有效复苏剂，从而表明其复苏效应可能不完全是通过CNS而介导。

Centhaquin是在1970年代开发，用作中枢作用的抗高血压药。然而，因为作用持续时间短，所以药物开发在I期临床研究后即终止。centhaquin的药理学独特，因为它具有阳性收缩性作用(Srimal, Mason等人，1990)和交感神经阻滞作用(Srimal, Gulati等人，1990; Srimal, Mason等人，1990; Gulati, Hussain等人，1991)。这种阳性收缩性作用增加了CO和MAP，同时交感神经阻滞作用产生血管扩张和MAP降低。

现在已经发现centhaquin是有效复苏剂，其对于复苏的有效剂量的数量级(例如大约0.001 mg/kg)低于有效低血压剂量(0.45 mg/kg)。具体地讲，在出血的大鼠中用0.45 mg/kg剂量的centhaquin起始实验对出血的大鼠的MAP不导致任何增加，但导致HR降低，CO增加和SVR降低。根据这些结果，相比较低剂量所观察到的，较高剂量的centhaquin的交感神经阻滞作用更突出。理论上(但并不依赖于此)，对于可观察的低血压，低剂量centhaquin不能够以足够量到达中枢神经系统。因此，对于出血的大鼠的复苏使用的低剂量，外周阳性收缩性效应占优势并导致MAP增加。

相比LR-300，溶于LR-100 (其是LR-300体积的三分之一)的centhaquin的给予，显示centhaquin是更有效复苏剂，因为它显著地改善了大鼠的CO和生存。另外，侵入性液体的给予在动物模型中已经证明增加出血，因为增加了动脉压，稀释了凝固因子和降低了血液粘度(Kowalenko, Stern等人，1992; Bickell, Wall等人，1994)。已经建议，如果使用小体积的复苏液体进行“低血压复苏”(即MAP中度增加)，则驱除形成的凝块、酸中毒、体温过低和凝血病的可能性较低并且可预防出血恶化(Watts, Trask等人，1998; Engstrom, Schott等人，2006; Kauvar, Lefering等人，2006; Martini和Holcomb 2007; Morrison, Carrick等人，2011)。相比单用高体积的LR-300，当用centhaquin进行复苏时，因为使用centhaquin是LR-300的体积的三分之一并且复苏后的MAP增加(大约20 至25 mmHg)是中度的，所以额外血液损失应当是极小的。

centhaquin的准确作用机制尚不知道。然而，初步研究表明centhaquin (0.1、1.0和10.0 μg/ml)导致去甲肾上腺素自发释放的初始增加，随后降低，并且抑制由氯化钾和二甲基苯基哌嗪氯化物引起的去甲肾上腺素释放(Bhatnagar, Pande等人，1985)。因此，去甲肾上腺素释放的降低可导致α-肾上腺素能受体密度增加，其可具有改善的血管反应性。豚鼠右心耳的自发收缩不受至多浓度为2 μg/ml的centhaquin的影响，但centhaquin显著地增强了去甲肾上腺素的阳性收缩性效应(Srimal, Mason等人，1990)。在本研究中，Centhaquin导致出血的大鼠的CO的明显增加。在出血性休克的终末期，渐进的血液损失导致一系列复杂的自发反应，包括交感神经激动的初始增加，其导致总外周阻力的整体增加。然而，在大约20至30%血液体积损失之后，交感神经活性快速下降，导致心动过缓、阻力减少和低血压(Barcroft和Edholm 1945; Schadt和Ludbrook 1991)。Centhaquin也具有中枢交感神经阻滞活性(Murti, Bhandari等人，1989; Srimal, Gulati等人，1990)，其可在出血性休克后减少因交感神经激动的初始增加所致的血管收缩。血液动力学模式单独不能完全解释centhaquin的作用，并且额外因素可能促进其复苏效应。

总之，下述试验表明centhaquin及其盐，在低剂量时，在出血的大鼠中显著地改善了CO，降低血乳酸水平和增加生存时间并且在急救中是有用的药物。

在另一项研究中，测定了在出血的大鼠中centhaquin复苏对维持平均动脉压(MAP)和MAP回落到35 mmHg的时间所需的去甲肾上腺素(NE)的量的效应。雄性成年大鼠用乌拉坦麻醉并将压力导管SPR-320放入股动脉，并将压力-体积导管SPR-869放入左心室。通过抽回血液导致出血，并将MAP维持在35 mmHg达30分钟，然后复苏。

进行两组实验。首先，在生理盐水(NS)或centhaquin (0.05 mg/kg)治疗的大鼠中(体积等于血液损失)，测定维持MAP在70 mmHg所需的NE的量。第二，在用3%高渗盐水(HS)或centhaquin (0.05 mg/kg) (体积为血液损失的五分之一)治疗的大鼠中测定MAP回落至35 mmHg的时间。出血后的血液血细胞比容降低并且在所有组中都类似。在复苏后60 min，在NS中血乳酸为4.10±1.02 mmol/L，相比在centhaquin 中为1.65±0.23 mmol/L (P=0.041)。在复苏的头60 min内，在每只大鼠中维持MAP在70 mmHg所需的NE量在NS中为175 μg，而在centhaquin组中为17.5 μg。在第二组实验中，出血的大鼠用HS或centhaquin (血液损失体积的五分之一)复苏。相比高渗盐水，在centhaquin治疗的大鼠中血乳酸低44%，并且MAP回落至35 mmHg的时间在高渗盐水中为38±7 min，相比在centhaquin治疗的大鼠中为148±15 min (P=0.0006)。这之后是输血(血液损失体积的五分之一)，其中高渗盐水治疗的大鼠生存53±7 min，相比在centhaquin组中为78±8 min (P=0.046)。Centhaquin因此是高度有效的复苏剂，其在出血的大鼠中降低了对NE的需要，这可能是因为改善的血管反应性所致。Centhaquin，与低体积的复苏液体一起，维持出血的大鼠的MAP达相当长时间并改善了大鼠的生存时间。

还发现Centhaquin在静脉内给予大鼠后增加血管中的内皮素A (ETA)受体的表达。内皮素-1 (ET-1)通过作用于ETA受体而增加了肾上腺素能受体的血管反应性(Tabuchi, Nakamaru等人，1989; Gulati 1992; Gulati和Srimal 1993; Henrion和Laher 1993; Gulati和Rebello 1994; Sharma和Gulati 1995; Gondre和Christ 1998)。Centhaquin因此通过在出血性休克的复苏中改善血管反应性而在复苏效应中可能具有辅助作用。通过在出血性休克大鼠中将centhaquin加入到乳酸林格液或高渗盐水中，测定centhaquin的复苏效应。大鼠用乌拉坦麻醉。对股静脉插管，用于给药，并对股动脉插管，用于测量平均动脉压(MAP)。将标定的压力-体积导管(SPR-869)通过右颈动脉放入左心室。通过抽回血液以维持MAP在35-40 mmHg达30分钟，开始出血性休克的诱导。将动物分为四组：组I, 乳酸林格液, 体积等于流出的血液体积(SBV)；组II, 乳酸林格液, 体积等于SBV加上centhaquin 0.05 mg/kg；组III, 3%高渗盐水(HS), 体积等于SBV；组IV, 3%高渗盐水, 体积等于SBV加上centhaquin 0.05 mg/kg。在HS后30 min和复苏后60 min的数据概述于下表：

上表中的数据表明将centhaquin加入复苏液体(LR或高渗盐水)中，生存得到显著地改善(p=<0.001)。类似地，当将centhaquin加入到复苏液体中，血乳酸显著地下降。结果表明将centhaquin加入到复苏液体中，改善了心血管功能和生存。

如上所述，centhaquin改善了心输出量、组织氧结合和器官灌注，并可用于治疗其中需要这样的改善的疾病和病症，包括出血性休克。centhaquin所提供的这些益处归因于它作为α₂肾上腺素能剂的活性，和因此，其它已知α₂肾上腺素能剂同样预期提供有益结果。

因此，尽管上述数据是对于特定α₂肾上腺素能剂而给出的，但是本发明的方法也可以通过给予选自以下的α₂肾上腺素能剂而完成：centhaquin、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪、替扎尼定、甲基多巴、fadolmidine、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、阿可乐定、溴莫尼定、西拉唑啉、地托咪定、右美托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧胺、米伐折醇、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、章鱼胺、羟甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、昔奈福林、他利克索、其盐和其混合物。

除了本文公开的α₂肾上腺素能剂之外，α₂肾上腺素能剂的盐也可以用于本发明的方法。合适的盐的实例包括但不限于与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；所述有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。α₂肾上腺素能剂的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

优选的盐是有机酸盐，例如柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐和天冬氨酸盐。更优选的盐是柠檬酸盐、乳酸盐或酒石酸盐。

如上所述，以低剂量给予centhaquin，以实现本发明方法的益处。因此，给予游离碱形式的centhaquin，其量为0.001至小于0.05 mg/kg体重的所治疗个体(mg/kg)，优选大约0.003至大约0.04 mg/kg，和更优选大约0.005至大约0.03 mg/kg。

更具体地讲，给予游离碱形式的centhaquin，其剂量为0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.020、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.030、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.040、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048或0.049 mg/kg，以及其中的所有范围和子范围。

如上所述，centhaquin也可以以盐形式给予，例如centhaquin柠檬酸盐，以实现本发明方法的益处。Centhaquin柠檬酸盐的给予量为大约0.0001至大约1.5 mg/kg，优选大约0.0002至大约0.8 mg/kg，和更优选大约0.0004至大约0.5 mg/kg。更具体地讲，可以给予centhaquin柠檬酸盐，其剂量(作为centhaquin柠檬酸盐)为0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.020、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.030、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.040、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5 mg/kg，以及其中的所有范围和子范围。

根据centhaquin (游离碱) (MW-332)和centhaquin柠檬酸盐(MW-523)的分子量，对于相同剂量的centhaquin (为游离碱)和centhaquin柠檬酸盐，相比centhaquin游离碱的剂量，centhaquin柠檬酸盐提供仅63.5%的centhaquin游离碱，例如0.05 mg剂量的centhaquin柠檬酸盐含有0.0318 mg centhaquin (为游离碱)。同样，一剂centhaquin柠檬酸盐二水合物(MW-559)提供相同剂量的centhaquin (为游离碱)的59.4% centhaquin (游离碱)，即0.0005 mg剂量的centhaquin柠檬酸盐二水合物含有0.030 mg centhaquin (为游离碱)。令人惊奇的是，和如下所述，以相同的mg/kg剂量，centhaquin柠檬酸盐和centhaquin柠檬酸盐二水合物提供比centhaquin游离碱更大的心血管效应。

centhaquin柠檬酸盐二水合物的结构

所述α₂肾上腺素能剂通常与复苏液体联合给予。所述复苏液体可以是胶体溶液、晶体溶液、血液、血液成分或血液代用品。胶体溶液和晶体溶液的非限制性实例是林格氏乳酸盐、盐水、高渗盐水、白蛋白溶液、葡聚糖溶液、羟乙基淀粉溶液、明胶溶液和淀粉溶液。血液成分的实例是血浆、红细胞、白细胞、血小板、凝固因子、蛋白和激素。血液代用品可以是基于血红蛋白的血液代用品或基于全氟代碳的代用品。

所述复苏液体可以以个体损失的体液体积量的至多3倍的体积量来给予，所述体液例如血液、血浆、水。在优选的实施方案中，所述复苏液体以小于和至多等于个体损失的体液体积量的体积量来给予，例如5%的体积量、优选10%或20%、和至多100%的损失体液的体积量。

依照本发明的优选的实施方案，给予个体的所述α₂肾上腺素能剂是centhaquin或centhaquin柠檬酸盐。在更优选的实施方案中，所述centhaquin是纯化的centhaquin，其熔点为94 ± 2℃；或纯化的centhaquin柠檬酸盐，其熔点为94 ± 2℃。centhaquin柠檬酸盐的水合物也可以给予，例如0.5水合物、0.7水合物、单水合物或二水合物。

制备和纯化centhaquin和centhaquin柠檬酸盐的改进方法

Centhaquin的合成

centhaquin的合成由Murthi和同事们报告(Murthi等人，美国专利号3,983,121; Murti, Bhandari等人，1989)。在一个程序中，将反应物1和2回流搅拌15小时。所得产物经蒸发溶剂而纯化，得到油状物，将其在真空中加热(100℃, 1 mm Hg)。剩余的残余物从乙醚-石油醚重结晶，得到最终的centhaquin产物3。centhaquin的熔点经报告为76-77℃。在随后的出版物(Murti, Bhandari等人，1989)中，在24小时回流后浓缩反应混合物，用水稀释，并用NaOH水溶液碱化。碱性混合物用乙酸乙酯萃取，并且将乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到centhaquin，将其从己烷中结晶。该程序所得的centhaquin (游离碱)的熔点为82℃。使用这两种中任一种的纯化方法所得的产物是浅褐色的，这表明使用先前报告的纯化方法没有完全除去少量杂质。

依照本发明，找到了改进的纯化方法。依照改进的方法，将反应物1和2回流搅拌24小时。真空蒸发溶剂，所得混合物用水稀释并碱化(10% NaOH)。将碱性混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到残余物，将其用柱色谱法(SiO₂, 乙酸乙酯)进一步纯化。所得产物可以用活性炭脱色或直接从热的己烷结晶，得到纯的centhaquin。所得产物是灰白色结晶固体，其熔点为94-95℃ (游离碱)。产物用质子NMR、质谱和元素分析来表征并显示出高纯度和高质量。

centhaquin (游离碱)的合成和表征：在圆底烧瓶中，将2-乙烯基喹啉(1) (5.0 g, 32.2 mmol, 98.5%)和1-(3-甲基苯基)哌嗪(2) (5.68 g, 32.2 mmol, 99.0%)在无水乙醇(150 ml)和冰醋酸(3.5 ml)中的混合物回流搅拌24小时。反应混合物经真空浓缩，用水(150 ml)稀释并用10% NaOH水溶液(150 ml)处理。残余物用乙酸乙酯(4 x 125 ml)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)，用乙酸乙酯为洗脱液。所得化合物从热的己烷重结晶并过滤，得到centhaquin为灰白色结晶固体(7.75 g, 23.4 mmol, 73%收率); mp. 94-95℃; R _f  0.30 (100%乙酸乙酯); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.77 - 6.74 (m, 2 H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.26- 3.21 (m, 6 H), 2.97 - 2.92 (m, 2 H), 2.76 - 2.73 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z 332.2121 [M+1]⁺ (C₂₂H₂₆N₃计算为332.2122); 分析(C₂₂H₂₅N₃) C, H, N。

centhaquin柠檬酸盐的制备：将Centhaquin (游离碱) (5.62 g, 16.98 mmol)用含柠檬酸(3.26 g, 16.98 mmol)的合适溶剂处理并转化为柠檬酸盐，为灰白色固体(7.96 g, 15.2 mmol, 90%);  m.p. 94-96℃;分析(C₂₈H₃₃N₃O₇.2H₂O) C, H, N。

图1(a)和1(b)是centhaquin游离碱(图1(a))和centhaquin柠檬酸盐(图1(b))的高分辨率质谱分析。使用电喷雾离子化(ESI)，在离子化后分析化合物样品。

对于图1(a)中的centhaquin游离碱，在m/z 332.2141 (理论: 332.2121)观察到基峰[M+1]⁺，与质子化的centhaquin的元素组成(C₂₂H₂₆N₃)是一致的。

对于图1(b)中的centhaquin柠檬酸盐，其质谱与游离碱所得到的质谱是相同的。在m/z 332.2141 (理论: 332.2121)观察到[M+1]⁺基峰，这与质子化的centhaquin的元素组成(C₂₂H₂₆N₃)是一致的。该结果是有机碱的盐所特有的，得到游离碱的[M+1]⁺，如此处用centhaquin柠檬酸盐所观察的。

质谱法是最灵敏的分析方法之一，检查图1的质谱表明样品缺乏任何外来的峰并且具有同质的纯度(>99.5)。

附图表明centhaquin和centhaquin柠檬酸盐在治疗其中心输出量、组织氧结合和氧灌注的改善提供益处(即，逆转休克终点)的疾病和病症中的功效。在下图中，所给予的药物量是centhaquin (为游离碱)和centhaquin柠檬酸盐(为柠檬酸盐)。如上所述，一剂centhaquin柠檬酸盐中的centhaquin (为游离碱)的量仅为相同剂量的作为游离碱的centhaquin中的centhaquin量的63.5%，即5 mg剂量的作为游离碱的centhaquin是5 mg剂量的centhaquin游离碱，而5 mg剂量的centhaquin柠檬酸盐相当于3.1 mg剂量的作为游离碱的centhaquin。同样，5 mg剂量的centhaquin柠檬酸盐二水合物相当于3.0 mg剂量的centhaquin (游离碱)，即59.4%。

如附图所示，mg/kg剂量的centhaquin柠檬酸盐大大胜过相同mg/kg剂量的centhaquin，尽管centhaquin柠檬酸盐剂量提供相当于仅63%的centhaquin游离碱作为centhaquin游离碱剂量。这种意外的和不可预知的结果示于图2至7。

图2至7包含了centhaquin和centhaquin柠檬酸盐随时间表示的各种心血管效应的图。在这些图中，centhaquin作为游离碱测试，其量为0.05、0.15和0.45 mg/kg。同样，测试centhaquin柠檬酸盐二水合物，其量为0.05、0.15和0.45 mg/kg。centhaquin柠檬酸盐的这些量相当于0.030、0.089和0.267 mg/kg的作为游离碱的centhaquin。

图2至7显示了centhaquin和centhaquin柠檬酸盐在乌拉坦麻醉的大鼠中在60分钟时间期间提供了平均血压、脉压、心率、心输出量、心搏量和博出功的阳性心血管效应。惊人的是，centhaquin柠檬酸盐(其centhaquin游离碱的量基本上低于所给予的centhaquin游离碱的量)在心血管效应方面显著胜过centhaquin游离碱。

图8显示在出血的大鼠中centhaquin (游离碱)对血液血细胞比容的效应。给假手术组的大鼠插管，但不出血。溶媒组接受高渗盐水。治疗组接受含centhaquin (游离碱) (0.006、0.017或0.05 mg/kg)的高渗盐水。所得值表示为平均值± S.E.M.，每组有n=6只大鼠。图8和下图9-13中的数据显示非常低剂量的centhaquin (游离碱)对心血管效应具有阳性效应。

图9-12显示centhaquin对以下各项的效应：在出血的大鼠中的血乳酸和碱缺乏(图9)；平均动脉压和心率(图10)；心输出量和心搏量(图11)；和体循环血管阻力和博出功(图12)。正如图8的测试，给假手术组的大鼠插管，但不出血，溶媒组接受高渗盐水，而治疗组接受含游离碱centhaquin (0.006、0.017或0.05 mg/kg)的高渗盐水。所得值表示为平均值±S.E.M.，每组有n=6只大鼠。相比基线，*p<0.05；相比出血，#p<0.05；相比溶媒治疗组，Δp<0.05。

这样的阳性心血管效应使centhaquin成为逆转休克终点的优秀的复苏剂。重要的是，通过给予centhaquin、centhaquin柠檬酸盐或其水合物或其它α₂肾上腺素能剂或其盐，复苏液体的体积量可以缩小，例如使用LR-100，而不是LR-300，这消除了使用高体积复苏液体所致的副作用。

图13是出血的大鼠组的存活分数与时间的图。给假手术组的大鼠插管，但不出血。溶媒组接受高渗盐水，而治疗组接受含centhaquin (游离碱) (0.006、0.017或0.05 mg/kg)的高渗盐水。

治疗方法

低血容量性休克

低血容量性休克导致血液或体液体积减少，其可以归因于例如血液损失(内部和外部)、脱水、腹泻、烧伤和呕吐。低血容量性休克是由循环血液体积和携带氧气的能力两者的损失所致。严重出血所致的休克占创伤后死亡的大部分，是战场上几乎半数死亡的主要病因因素(Wu, Dai等人，2009)。出血所致的大部分死亡发生在创伤后的头6个小时(Shackford, Mackersie等人，1993)，这些死亡中的许多是可以避免的(Bellamy 1984; Acosta, Yang等人，1998)。

出血性休克是过度血液损失和氧灌注不足所致的严重状态，其不能维持器官组织的生理要求并可导致血液动力学的不稳定性。在休克中，血液损失超过了身体代偿和提供足够组织灌注和氧合的能力。在血容量减少初期，生理代偿机制重新分配心输出量和血液体积。心脏在早期休克的损失代偿中起到关键性作用，并且响应与反射性心搏过速和增加的心搏量有关。在皮肤、骨骼肌和内脏循环中有强烈血管收缩。冠状动脉、肾和脑循环在早期休克中不经历血管阻力增加。因此，在休克初期，心输出量被分流到重要器官。

在后期，休克伴随循环衰竭，这是发病和死亡的主要原因。因此支持和复苏血流动力学不稳定的患者是必要的。休克触发多种代偿机制以维持氧合和组织血流，例如激活交感神经系统，改变心功能，改变激素、肾体积和电解质不平衡(Heslop, Keay等人，2002; Liu, Ward等人，2003; Hardy, de Moerloose等人，2006; Pfeifer, Kobbe等人，2011)。

出血的患者用静脉内晶体液来复苏以恢复氧递送。然而，患者可能发展毛细血管床灌注的不可逆损失、凝血病、低体温症、酸中毒、免疫抑制、全身炎症、氧化应激、多器官功能衰竭和死亡(Bickell, Bruttig等人，1991; Rhee, Burris等人，1998; Heslop, Keay等人，2002; Liu, Ward等人，2003; Dubick, Bruttig等人，2006; Hardy, de Moerloose等人，2006; Alam和Rhee 2007; Pfeifer, Kobbe等人，2011)。

用晶体溶液、胶体溶液或浓缩红细胞的复苏，稀释了血浆凝固因子并加剧了出血(Hardy, de Moerloose等人，2006; Malone, Hess等人，2006)。在急诊室中和院前设施中的两种最常用的等渗晶体溶液是乳酸林格液(LR)和生理盐水(NS)。这些液体的pH范围低至4.5 (对于NS)和6.0 (对于LR)。在休克的创伤患者中使用大量NS，促进代谢性酸中毒，其可加剧凝血病(Ho, Karmakar等人，2001)，导致进一步出血，迫使额外液体复苏，其促进因血液稀释和低体温症所致的更严重的凝血病。出血性休克和复苏还与炎症、氧化应激和细胞凋亡的发生有关，它们导致多器官衰竭和死亡(Ganster, Burban等人，2010; Hsia和Ma 2011; Zacharias, Sailhamer等人，2011)。

目前推荐的使用大体积LR的液体治疗有效恢复血液动力学参数，但存在着逻辑上和生理上的限制(Vincenzi, Cepeda等人，2009)。用大体积晶体的复苏与继发性腹腔间隔室综合征、肺水肿、心功能障碍和麻痹性肠梗阻有关(Balogh, McKinley等人，2003)。甚至有人提出在未控制的出血的患者中LR可能有害(Bickell, Bruttig等人，1991; Bickell, Bruttig等人，1992)。据报告，LR加剧了嗜中性粒细胞超氧化物破裂活性和增加嗜中性粒细胞粘附(Rhee, Burris等人，1998)。用晶体的侵入性复苏导致增加细胞因子活化，包括IL-1、IL-6和TNF (Hierholzer, Harbrecht等人，1998)。LR还活化免疫系统并且可以促进继发性细胞损伤(Rhee, Koustova等人，2003; Alam, Stanton等人，2004; Ayuste, Chen等人，2006; Watters, Tieu等人，2006)。

急救医疗人员和外科医生已经使用大体积复苏，以逆转出血性休克和恢复末端-器官灌注和组织氧结合。然而，对于复苏的最佳方法一直有大量争论(Santry和Alam 2010)。越来越清楚的是，所需的复苏方法将涉及到使用小体积(而非大体积)复苏液体和维持血压稍微低于正常，这看来能产生较好的临床结果(Dries 1996; Gulati, Sen等人，1997; Drabek, Kochanek等人，2011; Morrison, Carrick等人，2011)。本发明允许使用低体积的复苏液体，即通过共给予低剂量的α₂肾上腺素能剂。

在出血的大鼠中进行初步实验，用0.45 mg/kg剂量的centhaquin。在该剂量时，centhaquin (为游离碱)不导致出血的大鼠的MAP的增加，并且发现MAP (mmHg)为34 ± 3 (在出血时)，而在复苏后30、60和120 min时分别为38 ± 4、39 ± 4和35 ± 4。Centhaquin (0.45 mg/kg)导致HR (跳动/min)在出血时为368 ± 12，在复苏后30、60和120 min分别降至306 ± 6、309 ± 6和274 ± 11；心输出量(mL)在出血时为32 ± 6，在复苏后30、60和120 min分别增加至77 ± 3、74 ± 4和62 ± 5；而体循环血管阻力(dynes*sec/cm5)在出血时为84 ± 4，在复苏后30、60和120 min分别降至39 ± 9、42 ± 9和45 ± 6。根据这些结果，相比较低剂量所观察到的，在较高剂量时centhaquin的交感神经阻滞作用更突出。

依据本发明，centhaquin和centhaquin柠檬酸盐(或其溶剂合物)可以作为复苏剂给予，其剂量的数量级(例如大约0.001 mg/kg)低于低血压剂量(0.45 mg/kg)。低剂量的centhaquin和centhaquin柠檬酸盐当静脉内灌输时导致血压升高，而较高剂量导致血压降低。已经发现低剂量的centhaquin在复苏中更有效，因为在低剂量时，centhaquin不能够以产生可观察的低血压所需的量到达中枢神经系统。因此，在用于出血的大鼠的复苏的低剂量centhaquin时，centhaquin的外周阳性收缩性效应占主导和导致平均动脉压的增加。

Centhaquin (0.05-0.2 mg/kg, iv)在乌拉坦麻醉的大鼠中和清醒自由活动的猫和大鼠中导致平均动脉压(MAP)和心率(HR)的剂量依赖性降低(Srimal, Gulati等人，1990)。对于该作用中心位点的证据在较早前已有报告(Gulati, Hussain等人，1991)。Centhaquin在正常大鼠中持续降低血乳酸水平，从2.42 ± 0.17至1.25 ± 0.55 mg/dL，并且对于具有异常外周灌注的患者而言，通过逻辑回归分析已经确定高乳酸血症的几率为高4.6 (95%置信区间1.4-15; p<0.05)倍(Lima, Jansen等人，2009)。对于创伤患者而言，升高的乳酸水平与恶化的预后相关。不充分的氧递送、比例失调的需氧量和减少的氧使用，可导致升高的乳酸水平。在急救护理设施中推荐血乳酸监测，并且在危重症患者的风险层化中显然具有位置(Jansen, van Bommel等人，2009)。因为centhaquin降低血乳酸水平，所以其在出血性休克中提供了复苏效应。

胍基丁胺，作用位点类似于α₂肾上腺素能剂可乐定的一种内源性物质，也被发现在出血的大鼠中是有效复苏剂。胍基丁胺的复苏效应完全被育亨宾阻断，表明α₂-肾上腺素能受体的参与(Gill, Pelit等人，2011)。通过降低中枢神经系统交感神经的输出，发生了体循环血管阻力的降低以及心输出量和末端器官灌注的增加。Centhaquin也具有中枢交感神经阻滞活性(Murti, Bhandari等人，1989; Srimal, Gulati等人，1990)并且它在出血性休克后可降低因交感神经激动增加所致的血管收缩。因此，centhaquin通过其交感神经阻滞作用而增加心输出量和改善局部血管循环，从而在出血性休克中保护器官免于衰竭。相比体循环血管阻力的降低，Centhaquin诱发的心输出量的增加更明显得多。因此，centhaquin的中枢交感神经阻滞作用在用于复苏的低剂量时不突出，并且主要是心输出量的增加促进出血的大鼠的血液循环和生存的改善。

centhaquin在出血性休克中的复苏效应

无组织创伤的固定-压力出血的啮齿类模型用于初步研究。这种出血模型是通过从出血开始维持低血压30分钟以达到碱缺乏大于-12 mEq/L而更严格地制成(Gulati, Sen等人，1997)。作为血液损失的结果，血细胞比容降低，并且这在经历复苏的所有组中都类似。研究了以下各组：乳酸林格液(LR-100) (100%流出的血液体积(SBV))；或centhaquin (游离碱) (0.017、0.05和0.15 mg/kg)，其溶于LR (100% SBV)；或LR-300 (300% SBV)。已经发现用LR-100复苏后的生存时间为78±10 min。剂量为0.017和0.05 mg/kg的Centhaquin分别显著地改善生存时间至291±57和387±39 min。血乳酸水平(mmol/L)从出血时的7.22±0.67增加至用LR-100复苏后60 min时的10.20±0.61。另一方面，血乳酸水平显著地降低至分别在用0.017和0.05 mg/kg剂量的centhaquin复苏后60 min时的3.55±0.07和4.08±0.28。剂量为0.017和0.05 mg/kg的Centhaquin分别导致MAP增加55%和59%，相比用LR-100减少29%。用0.017和0.05 mg/kg剂量的centhaquin观察到体循环血管阻力减少57%和41%，相比用LR-100减少6%。用LR-100的心输出量降低28%，而0.017和0.05 mg/kg剂量的centhaquin增加心输出量分别达260%和180%。相比LR-300，centhaquin (0.05 mg/kg)改善了生存时间，增加心输出量，并且在出血的大鼠的复苏中更有效。因此发现Centhaquin对于治疗大鼠的出血性休克是高度有效的复苏剂。

先前已经发现高渗盐水在出血的大鼠中具有复苏效应。现在已经发现centhaquin明显增加高渗盐水的复苏效应。相比单用高渗盐水，Centhaquin显著地降低血乳酸并增加MAP和心输出量。相比高渗盐水治疗，Centhaquin增加了出血的大鼠的生存时间。对于用高渗盐水治疗的大鼠的50%生存率的中位生存时间为137 ± 12分钟，而对于用centhaquin治疗的大鼠则为375±25分钟。当用高渗盐水复苏时在250 min时的存活分数为0，而用centhaquin治疗提高了存活分数至0.8。甚至在用centhaquin复苏后480 min，存活分数仍为0.2。相比其它组，用0.017 mg/kg剂量的centhaquin治疗的大鼠具有最大生存时间。本研究的发现是新颖的、意外的，并且是重要的，因为最近大的临床研究报告显示高渗盐水在低血容量性休克或严重创伤性脑损伤患者中的益处并未胜过生理盐水(Bulger, May等人，2010; Bulger, May等人，2011)。本结果证明centhaquin在这类病症的治疗中可以增强高渗盐水的复苏效应。

centhaquin在出血性休克中对全身血液动力学的效应

Centhaquin导致心输出量的显著增加并增强了高渗盐水-诱导的出血的大鼠的心输出量的增加。支持该发现的是以下观察结果：centhaquin产生阳性收缩性效应和增加分离的灌注兔心的心室收缩，以及增加去甲肾上腺素的释放(Bhatnagar, Pande等人，1985)。

已经提出低血压复苏是现有护理标准(即导致血压有限的增加)的替代方案，这导致更少使用复苏液体和血液制品。表明对于在创伤患者中使用而言，这是安全策略(Morrison, Carrick等人，2011)。在实验研究中，已经发现50-60 mmHg的目标血压对于治疗出血性休克而言是理想的(Li, Zhu等人，2011)。Centhaquin诱导的复苏导致血压增加，其充分低于95 mmHg的基线，即用centhaquin复苏后的血压最大增加至大约65-75 mmHg。因此在所述范围内增加的血压表明对于用centhaquin复苏后的出血性休克是理想的。在这些研究中使用的三种剂量的centhaquin导致类似的复苏效应，表明宽的安全窗。在近期研究中，在生理盐水(NS)或centhaquin (0.05 mg/kg)治疗的大鼠(体积等于血液损失)中，测定了维持MAP在70 mmHg所需的去甲肾上腺素(NE)的量。出血后血液血细胞比容降低和在所有组中都类似。复苏后60 min，在NS中血乳酸为4.10±1.02 mmol/L，相比在centhaquin中为1.65±0.23 mmol/L (P=0.041)。在复苏的头60 min期间，在每只大鼠中维持MAP在70 mmHg所需的NE量是175 μg (在NS中)和17.5 μg (在centhaquin 组中)。发现Centhaquin是高度有效复苏剂，在出血的大鼠中降低了对NE的需求。

作用机制

centhaquin的心血管效应起因于它在交感神经系统、心脏和血管系统中的α肾上腺素能受体上的作用。有两个主要类型的肾上腺素能受体α和β；其被细分为α₁ (α_1A、α_1B和α_1D)和α₂ (α_2A、α_2B和α_2C)；和β₁、β₂和β₃肾上腺素能受体(Bylund, Eikenberg等人，1994)。在初步实验中，已经发现centhaquin的一些药理效应可以被育亨宾阻断，育亨宾是一种选择性的α₂肾上腺素能受体拮抗剂(Timmermans和Van Zwieten 1980; Sharma和Gulati 1995; Andurkar和Gulati 2011)。因此研究了α₂肾上腺素能受体在centhaquin的复苏效应中的参与。

下表显示了在有和没有特异性α₂肾上腺素能拮抗剂育亨宾和阿替美唑的存在时，centhaquin对动脉血液血细胞比容、pH、血气、电解质和乳酸水平的效应。育亨宾和阿替美唑都拮抗centhaquin的复苏效应，表明α₂肾上腺素能受体参与了centhaquin的复苏效应。使用了两种不同的α₂肾上腺素能受体阻断剂：作为小分子的阿替美唑(Virtanen, Savola等人，1989)和作为大的复杂生物碱的育亨宾(Sharma和Gulati 1995; Kovacs和Hernadi 2003)，并且这两种拮抗剂完全阻断了centhaquin的复苏效应，证明α₂肾上腺素能受体参与了centhaquin复苏。因此可以得出结论，刺激α₂肾上腺素能受体的药物可用于治疗休克。因此，在给予centhaquin后发展的血压升高主要是由血管α₂肾上腺素能受体活化所驱动的。药理学数据表明该活性起因于激动剂-型反应，其更有可能是因为作用于α_2B和α_2C肾上腺素能受体(Vacher, Funes等人，2010)。

因此，α₂肾上腺素能剂(除了centhaquin以外)能够改善心输出量、器官灌注和组织氧结合，并且可用于治疗其中这些改善提供益处的疾病和病症。

缺乏α_2A和α_2C肾上腺素能受体的小鼠正常发育，仅额外缺失α_2B基因导致胎盘缺陷(Philipp, Brede等人，2002)。缺乏所有三种α₂亚类的小鼠的生存不超过胚胎发育的11.5天，是因为在卵黄囊和胎盘中的胎儿血管形成的缺陷所致(Philipp, Brede等人，2002)。α_2B受体的选择性灭活的小鼠抵抗盐-敏感的高血压的发展(Makaritsis, Handy等人，1999; Makaritsis, Johns等人，2000)。在主要血管舒缩中枢中，α_2A受体亚类非常丰富并导致持久的血压下降和血浆去甲肾上腺素的增加(Tavares, Handy等人，1996; Altman, Trendelenburg等人，1999; Hein, Altman等人，1999)。因此，α_2A和α_2B肾上腺素能受体都调节血压，但效应相反。主要α_2A受体的活化通过降低交感神经活性而降低血压，并且主要α_2B受体的刺激促进了血压的盐-介导的交感神经增加的发展(Gavras, Manolis等人，2001)。理论上，在较低剂量时，centhaquin更多地作用于α_2B和α_2C肾上腺素能受体，以产生其复苏效应。然而，在较高剂量时，centhaquin对α_2A肾上腺素能受体的作用占优势，这导致抗高血压效应。

脓毒性休克

脓毒病和脓毒性休克仍然是主要挑战并促成明显死亡，占到死亡的9.3% (Angus, Linde-Zwirble等人，2001)。每100,000人中严重脓毒病住院的数量从2000年的143人增加到2007年的343人(Kumar, Kumar等人，2011)。严重脓毒病与脓毒性休克的发展有关，其导致氧递送至器官和组织不足，导致细胞损伤、多器官功能障碍和最终死亡。

全身血流量的客观测量仍然非常具有挑战性。循环衰竭的主要指标是血压、心率、尿排出量、毛细血管回填时间、血乳酸浓度、中枢-外周温度差、pH、标准碱过剩、中心静脉氧饱和和颜色(de Boode 2010)。在脓毒性休克中，对于起始复苏，推荐大体积液体的灌注(Brierley, Carcillo等人，2009)。因组织供氧不良而造成乳酸积累所致的代谢性酸中毒和碱缺乏，是休克的严重程度的指标。乳酸水平在脓毒病和休克的危重症患者中升高，而乙酸水平看来是结果的主要指标。先前的研究已经记录了在内毒素休克和出血性休克的大鼠模型中的升高的乳酸水平，并且较高水平看来与更大的短期死亡率有关(Gonzales, Chen等人，2008; Sakai, Horinouchi等人，2009)。

Centhaquin是心血管活性剂，作为中枢作用的交感神经阻滞剂起作用。如上文所公开的那样，centhaquin在正常大鼠中持续降低血乳酸水平从2.42 ± 0.17至1.25 ± 0.55 mg/dL。在先前的实验中，centhaquin在休克的出血模型中延长了生存并且与血乳酸水平的降低有关(Gulati, Lavhale等人，2012)。出血性休克和脓毒性休克两者关系到应激反应、肾上腺素的释放和炎性级联的活化和最终多系统器官衰竭(Cai, Deitch等人，2010)。

因为centhaquin是有效复苏剂，所以centhaquin在脓毒性休克的情况下也是有用的试剂，其中它改善局部血液灌注并降低因内毒素休克所致的交感神经系统超活化。

图14表明低剂量的centhaquin柠檬酸盐在治疗脓毒性休克中的功效。在图14中概述的试验中，将经麻醉的大鼠固定在手术台上并在股静脉和动脉以上开一个切口。清理和分离血管。通过在左侧股动脉中插入压力传感器SPR-320 (Millar Instruments)，并经AEC-10C连接器连接到ML221桥式放大器(AD Instruments)上，测量心率和平均动脉压，使用PowerLab 16/30来获取信号(1000 S^–1)。固定左股静脉，使用PE 50导管(Clay Adams, Parsipanny, NJ)用于药物给予。使用PE 50导管(Clay Adams, Parsipanny, NJ)在右股动脉中插管用于抽血。完成手术后，将动物维持在稳定状态达30分钟，然后给予脂多糖(LPS)。通过静脉内注射在0.1 ml生理盐水中溶解至浓度10 mg的大肠杆菌LPS O111:B4 (Sigma Chemical, St. Louis, MO)诱导内毒素休克，并给予一剂30 mg/kg。用或溶媒(盐水)或centhaquin柠檬酸盐(0.05 mg/kg)进行复苏(R)。相比用centhaquin治疗的大鼠，用溶媒治疗的大鼠具有较低血压。用溶媒治疗的大鼠在270 min后死亡，而用centhaquin治疗的大鼠生存至360 min并在实验结束时被处死。在大鼠中的0.05 mg/kg剂量的centhaquin柠檬酸盐，被转化为在人中的大约0.01 mg/kg剂量。这些结果清楚地表明α₂肾上腺素能剂例如centhaquin和centhaquin柠檬酸盐在治疗脓毒性休克中的益处。

登革休克综合征

全球估计有25亿人处于登革热感染的风险中，其中大约9.75亿人生活在东南亚、太平洋和美洲的热带和亚热带国家的城市地区(Guzman, Halstead等人，2010)。对于登革出血热，估计每年有超过5千万例感染发生，包括500,000例住院，主要在儿童中，其中大约5%是致命的(Guzman和Kouri 2002; Gubler 2004; Guzman和Isturiz 2010; Guzman, Halstead等人，2010; San Martin, Brathwaite等人，2010)。向世界卫生组织(WHO)报告的登革热病例数近年来急剧增加。对于2000–2004年期间，年平均为925,896例，几乎两倍于1990–1999年期间报告的479,848例的数值。在2001年，记录了69个国家向WHO报告了登革热活动。

登革出血热和登革休克综合征在若干热带国家中是儿童发病和死亡的主要原因(Dung, Day等人，1999)。登革热相关休克起因于血管内液体、电解质和小蛋白向血管周围组织的毛细管渗漏，导致胸腔和心包积液，降低血压，低组织灌注和少尿(Morens和Fauci 2008)。尽管正常水合，可通过在若干小时的时间内逐渐增加血细胞比容而预测休克的发展。液体复苏以对抗大量血浆渗漏，是主要治疗。

在随机、盲试的230个登革休克综合征儿童患者的研究中，进行了葡聚糖、明胶、乳酸林格液和生理盐水对于起始复苏的比较。所有儿童都生存，使用某一种液体并不比另一种更有明显优势(Premaratna, Liyanaarachchi等人，2011)。发现脉压是决定患者临床反应的最明显因素(Premaratna, Liyanaarachchi等人，2011)。在383个患者上进行的另一研究中，观察到乳酸林格液在中等严重的登革休克综合征儿童的初期是选择的治疗(Wills, Nguyen等人，2005)。在回顾性图表回顾研究中，已经发现侵入性休克管理倾向于在登革休克综合征的最严重形式中降低死亡率(Ranjit, Kissoon等人，2005)。在91个经血清学或PCR证明的登革热病毒感染的儿童上进行的研究中，已经发现在登革休克综合征患者中左心室射血分数和心输出量显著低于无休克的登革出血热患者(Khongphatthanayothin, Lertsapcharoen等人，2007)。休克患者具有不良心室功能并需要更多侵入性静脉内液体复苏(Khongphatthanayothin, Lertsapcharoen等人，2007)。

因此可以得出结论是，解决液体选择、强心剂(inotrope)的使用、和器官支持技术的问题，对于登革休克综合征的危重症患者而言有可能得到益处(Singhi, Kissoon等人，2007)。

如上所述，Centhaquin在正常大鼠中持续降低血乳酸水平，从2.42 ± 0.17至1.25 ± 0.55 mg/dL。对于具有异常外周灌注的患者而言，通过逻辑回归分析已经确定高乳酸血症的几率为高4.6 (95%置信区间1.4-15; p<0.05)倍(Lima, Jansen等人，2009)。对于创伤患者而言，升高的乳酸水平与恶化的预后相关。氧递送不足、需氧量比例失调和减少的氧使用，都可导致升高的乳酸水平。在急救护理设施中推荐血乳酸监测，并且在危重症患者的风险层化中显然具有位置(Jansen, van Bommel等人，2009)。因为centhaquin降低血乳酸水平，所以在出血性休克中centhaquin具有复苏效应。

使用无组织创伤的固定-压力出血的啮齿类模型，其碱缺乏为大于-12 mEq/L (Gulati, Singh等人，1995; Gulati, Sen等人，1997; Gulati和Sen 1998)，已经发现centhaquin增强了高渗盐水的复苏效应。相比单用高渗盐水，Centhaquin显著地降低血乳酸，和增加平均动脉压(MAP)、脉压和心输出量(CO)。相比高渗盐水，Centhaquin还降低出血的大鼠的死亡率和增加生存时间。在另一研究中，我们发现血乳酸水平(mmol/L)从出血时的7.22±0.67增加至用LR-100复苏后60 min时的10.20±0.61，同时，血乳酸水平显著地降低至在用centhaquin复苏后60 min时的3.55±0.07。在复苏后60 min时，Centhaquin导致MAP增加59%，相比用LR减少29%。

该数据显示centhaquin和centhaquin柠檬酸盐可有效治疗登革休克综合征。

对于本文中公开的实施方案的每一个来说，含本发明的活性剂的药物组合物适于给予人或其它哺乳动物。典型地，药物组合物是无菌的，并且不包含当给予时其会引起不良反应的有毒的、致癌的、或致突变的化合物。

本发明的方法可以使用如上所述的α₂肾上腺素能剂或其生理上可接受的盐来完成。所述α₂肾上腺素能剂或盐可以作为纯净的化合物、或作为含有任一或两种实体的药物组合物来给予。

所述α₂肾上腺素能剂可以通过任何合适途径给予，所述途径例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、通过腰椎穿刺、经尿道、鼻内、经皮即透皮、或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下和冠状动脉内)给予。使用针和注射器，或使用高压技术，如POWDERJECT?，可以实现肠胃外给药。

药物组合物包括以下的那些，其中α₂肾上腺素能剂以实现其意欲目的的有效量给予。确定治疗有效量完全在本领域技术人员能力范围之内，特别地根据本文中提供的详细公开内容。

确切的制剂、给药途径和剂量由个体医师根据患者的状况来确定。剂量数量和间隔可以单个地被调节而提供足以保持治疗效果的α₂肾上腺素能剂的水平。

所给予的α₂肾上腺素能剂的量取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度、给药方式和主治医师的判断。

所述α₂肾上腺素能剂可以单独给予或与药用载体混合给予，这是按照预期给药途径和标准药物实践而选择的。用于本发明的药物组合物因此可按照常规方式，使用一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体包括便于将α₂肾上腺素能剂加工为可药用的制剂的赋形剂和助剂。

这些药物组合物可以以常规方式制造，例如通过常规的混合，溶解，粒化，制备糖锭，乳化，混悬，封装，包埋，或冻干方法。合适的制剂取决于选择的给药途径。当口服给予治疗有效量的α₂肾上腺素能剂时，所述组合物典型地是片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂或酏剂的形式。当以片剂形式给予时，组合物可另外包含固体载体，如明胶或辅料。片剂、胶囊剂和粉剂包含约5%至约95%的α₂肾上腺素能剂，和优选地约25%至约90%的α₂肾上腺素能剂。当以液体形式给予时，液体形式可含有本领域已知的任何复苏液体。

当治疗有效量的α₂肾上腺素能剂通过静脉内、皮肤或皮下注射给予时，所述组合物呈无热原、胃肠外可接受的水性溶液剂形式。这类胃肠外可接受的溶液剂制剂，具有一定的pH、等渗性、稳定性等，是在本领域技术人员能力之内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的组合物典型地除α₂肾上腺素能剂之外，还含有等张赋形剂。

α₂肾上腺素能剂可以与本领域众所周知的药学上可接受的载体易于混合。这样的载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆料、乳剂、混悬剂等，供待治疗的患者口服摄取。供口服用的药物制剂可以通过以下而获得：将α₂肾上腺素能剂加入固体赋形剂，任选研磨所得混合物，并且在加入合适助剂(如有必要)后加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂核心。合适的赋形剂包括例如，填充剂和纤维素制品。如有必要，可以添加崩解剂。

可以配制α₂肾上腺素能剂以便通过注射(例如推注或连续输注)胃肠外给药。注射制剂可以以单位剂型例如安瓿、小瓶或多剂量容器的形式提供，并且加有防腐剂。组合物的呈现形式可以是诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可包含配制试剂，诸如助悬剂、乳化剂、稳定剂和/或分散剂。

胃肠外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的含水溶液剂。另外，活性剂的混悬剂可以制成合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂溶剂或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质。任选地，混悬剂还可以含有适当的稳定剂或提高化合物的溶解性并且允许制备高浓度溶液剂的试剂。备选地，本发明组合物可以是粉剂形式，临用前用合适溶媒如无菌无热原的水配制。

作为额外方面，本发明包括含有一种或多种化合物或组合物的药盒，所述化合物或组合物以有利于其用于实施本发明方法的方式包装。在一个最简化的实施方案中，所述药盒包括本文所述的可用于实施本发明方法的化合物或组合物(即centhaquin)，其包装在容器中，例如密封的瓶子或容器，标签贴附于容器或包含在包装内，标签描述了所述化合物或组合物实施本发明方法的用途。优选地，所述化合物或组合物以单位剂型包装。所述药盒还可以包含适于按照优选的给予途径给予所述组合物的装置。

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Claims (28)

1.治疗疾病的方法，其中心输出量、器官灌注或组织氧结合的改善提供益处，所述方法包括将治疗有效量的α₂肾上腺素能剂给予有需要的个体。

2.权利要求1的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂选自centhaquin、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪、替扎尼定、甲基多巴、fadolmidine、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、阿可乐定、溴莫尼定、西拉唑啉、地托咪定、右美托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧胺、米伐折醇、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、章鱼胺、羟甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、昔奈福林、他利克索、其盐及其混合物。

3.权利要求1的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

4.权利要求3的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂的盐是柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐或天冬氨酸盐。

5.权利要求1的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂包含centhaquin (游离碱)，其给予剂量为0.001至小于0.05 mg/kg个体体重。

6.权利要求5的方法，其中所述centhaquin (游离碱)给予的剂量为大约0.003至大约0.04 mg/kg。

7.权利要求5的方法，其中所述centhaquin (游离碱)给予的剂量为大约0.005至0.03 mg/kg。

8.权利要求1的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂包含centhaquin柠檬酸盐，其给予剂量为大约0.0001 mg至大约1.5 mg/kg个体体重。

9.权利要求8的方法，其中所述centhaquin柠檬酸盐给予的剂量为大约0.0002 mg至大约0.8 mg/kg。

10.权利要求8的方法，其中所述centhaquin柠檬酸盐给予的剂量为大约0.0004 mg至大约0.5 mg/kg。

11.权利要求1的方法，其中所述疾病或病症选自低血容量性休克、出血性休克、脓毒性休克、登革休克综合征、产后出血、神经内分泌衰竭和心力衰竭。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂与复苏液体一起给予，所述复苏液体选自：胶体溶液、晶体溶液、血液、血液成分、血液代用品及其混合物。

13.权利要求12的方法，其中所述胶体溶液或所述晶体溶液选自乳酸林格液、盐水、高渗盐水、白蛋白溶液、葡聚糖溶液、明胶溶液、羟乙基淀粉溶液和淀粉溶液。

14.权利要求12的方法，其中所述血液成分选自血浆、红细胞、白细胞、血小板、凝固因子、蛋白和激素。

15.权利要求12的方法，其中所述复苏液体以个体损失的体液体积的至多3倍的体积量来给予。

16.权利要求12的方法，其中所述复苏液体以小于和至多等于个体损失的体液体积的体积量来给予。

17.权利要求12的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂和复苏液体经胃肠外共同给予。

18.权利要求10的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂和胶体溶液、晶体溶液、血液、血液成分、血液代用品或其混合物经胃肠外共同给予。

19.逆转休克终点的方法，包括将治疗有效量的α₂肾上腺素能剂给予患有休克的个体。

20.权利要求19的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂是centhaquin或centhaquin柠檬酸盐，其给予剂量为大约0.001至小于0.05 mg/kg个体体重。

21.权利要求19的方法，其中所述α₂肾上腺素能剂与复苏液体共同给予。

22.权利要求21的方法，其中所述复苏液体以小于个体损失的体液体积的体积量来给予。

23.Centhaquin，其熔点为94±2℃。

24.Centhaquin柠檬酸盐，其熔点为94±2℃。

25.权利要求24的centhaquin柠檬酸盐的水合物。

26.权利要求23的centhaquin，其是通过使用柱色谱技术来纯化centhaquin样品而制备。

27.制品，其包括：

(a) 包装的组合物，其包括：

(i) α₂肾上腺素能剂和，

(ii) 任选地，包装的复苏液体；

(b) 插页，其提供用于给予(a)以在哺乳动物中治疗休克的说明书；和

(c) 用于(a)和(b)的容器。

28.有效量的α₂肾上腺素能剂和有效量的复苏液体在制备用于在哺乳动物中逆转休克终点的组合物中的用途，即通过将所述组合物给予所述哺乳动物。