ES2651688T3

ES2651688T3 - Métodos y composiciones para la reanimación hipotensiva

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Publication number: ES2651688T3
Application number: ES12883653.3T
Authority: ES
Inventors: Anil Gulati; Manish S. LAVHALE; Shridhar V. Andurkar
Original assignee: PHARMAZZ Inc; Midwestern University
Current assignee: PHARMAZZ Inc; Midwestern University
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2012-10-15
Publication date: 2018-01-29
Anticipated expiration: 2032-10-15
Also published as: CN110354267A; AU2012388759B8; AU2012388759A8; EP2890376A1; BR112015004643A2; US20150250782A1; AU2012388759B2; US20230310420A1; CN104936590A; EP2890376B1; PL2890376T3; CA2882811C; EP2890376A4; JP6096299B2; CA2882811A1; JP2017081963A; AU2012388759A1; WO2014035446A1; JP2015530385A

Abstract

Citrato de centaquina para su uso en mejorar el gasto cardiaco, en un individuo que padece choque, en donde el citrato de centaquina está a una dosis de 0,001 mg por kg hasta 0,05 mg por kg de peso del individuo.

Description

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Reanimación: 20,7±6,0 76,8±0,6 96,2±4,9 116,8±4,5

Resistencia vascular: Choque hemorrágico 0,001±0,0001 0,001±0,00006 0,0008±0,0001 0,0009±0,00002

sistémica (mmHg/µl/min): Reanimación 0,001±0,0001 0,0007±0,00007 0,0003±0,0001 0,0005±0,00002

Tiempo de supervivencia (min): 78±9 387±38 144±22 326±55

Los datos en la tabla anterior muestran que la supervivencia mejoró significativamente (p=<0,001) con la adición de centaquina al líquido de reanimación, ya sea RL o solución salina hipertónica. Similarmente el lactato en sangre era significativamente menor cuando se añadió centaquina al líquido de reanimación. Los resultados muestran que la adición de centaquina a un líquido de reanimación mejora las funciones cardiovasculares y la supervivencia.

Como se ha demostrado anteriormente, la centaquina mejora el gasto cardiaco, oxigenación de tejidos, y perfusión de órganos, y es útil en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que tales mejoras son necesarias, incluyendo choque hemorrágico. Estos beneficios proporcionados por centaquina se atribuyen a su actividad como un agente α2 adrenérgico, y según esto, se espera asimismo que otros agentes α2 adrenérgicos conocidos proporcionen los resultados beneficiosos.

Por tanto, aunque los datos anteriores se presentan para un agente α2 adrenérgico específico, los métodos de la presente invención también se pueden lograr por la administración de un agente α2 adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en centaquina, clonidina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, xilacina, tizanidina, metildopa, fadolmidina, amidefrina, amitraz, anisodamina, apraclonidina, brimonidina, cirazolina, detomidina, dexmedetomidina, epinefrina, ergotamina, etilefrina, indanidina, lofexidina, medetomidina, mefentermina, metaraminol, metoxamina, mivazerol, nafazolina, norepinefrina, norfenefrina, octopamina, oximetazolina, fenilpropanolamina, rilmenidina, romifidina, sinefrina, talipexol, sales de los mismos, y mezclas de los mismos.

Además de los agentes α2 adrenérgicos divulgados en el presente documento, también se pueden usar sales de los agentes α2 adrenérgicos en el método presente. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen, pero no están limitados a, sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tal como nítrico, bórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tal como oxálico, maleico, succínico, tartárico y cítrico. Los ejemplos no limitantes de agentes α2 adrenérgicos incluyen, pero no están limitados a, las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietansulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilensulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, benceno sulfonato, y p-toluenosulfonato.

Las sales preferidas son sales de ácidos orgánicos, tal como citrato, tartrato, malato, succinato, oxalato, fumarato, maleato, ascorbato, lactato, gluconato, digluconato y aspartato, por ejemplo. Una sal más preferida es una sal citrato, una sal lactato o una sal tartrato.

Como se ha demostrado anteriormente, centaquina se administra a una dosis baja para alcanzar los beneficios de los presentes métodos. Por tanto, se administra centaquina, como base libre, en una cantidad de 0,001 a menos de 0,05 mg por kg de peso del individuo que se trata (mg/kg), preferiblemente de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 0,04 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,03 mg/kg.

Más particularmente, se administra centaquina, como la base libre, de dosis en mg/kg de 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,010, 0,011, 0,012, 0,013, 0,014, 0,015, 0,016, 0,017, 0,018, 0,019, 0,020, 0,021, 0,022, 0,023, 0,024, 0,025, 0,026, 0,027, 0,028, 0,029, 0,030, 0,031, 0,032, 0,033, 0,034, 0,035, 0,036, 0,037, 0,038, 0,039, 0,040, 0,041, 0,042, 0,043, 0,044, 0,045, 0,046, 0,047, 0,048, o 0,049, y todos los intervalos y subintervalos en los mismos.

Como se demuestra posteriormente, centaquina también se puede administrar en forma de sal, por ejemplo, citrato de centaquina, para alcanzar los beneficios de los presentes métodos. Se administra citrato de centaquina en una cantidad de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1,5 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,0002 a aproximadamente 0,8 mg/kg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,0004 a aproximadamente 0,5 mg/kg. Más particularmente, se puede administrar citrato de centaquina a dosis en mg/kg (como citrato de centaquina) de 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,010, 0,011, 0,012, 0,013, 0,014, 0,015, 0,016, 0,017, 0,018, 0,019, 0,020, 0,021, 0,022, 0,023, 0,024, 0,025, 0,026, 0,027, 0,028, 0,029, 0,030, 0,031, 0,032, 0,033, 0,034, 0,035, 0,036, 0,037, 0,038, 0,039, 0,040, 0,041, 0,042, 0,043, 0,044, 0,045, 0,046, 0,047, 0,048, 0,049, 0,05, 0,051, 0,052, 0,053, 0,054, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, o 1,5, y todos los intervalos y subintervalos en los mismos.

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sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron al vacío para dar centaquina que se cristalizó de hexano. El punto de fusión para centaquina (base libre) obtenida en este procedimiento fue 82ºC. El producto obtenido usando cualquier método de purificación es tostado claro de color, que es indicativo de pequeñas cantidades de impurezas que no se eliminaron por completo usando los métodos de purificación previamente descritos.

Se encontró un método de purificación mejorado. Según el método mejorado, los reactivos 1 y 2 se agitaron a reflujo durante 24 horas. Los solventes se evaporaron al vacío y la mezcla resultante se diluyó con agua y se basificó (NaOH al 10%). La mezcla básica se extrajo con acetato de etilo y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron al vacío para obtener un residuo, que se purificó adicionalmente con cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo). El producto resultante se puede decolorar usando carbono activo o directamente cristalizar de hexano caliente para dar centaquina pura. El producto resultante es un sólido cristalino blanquecino que tiene un punto de fusión de 94-95ºC (base libre). El producto se caracterizó usando RMN de protón, espectro de masas, y análisis elemental e indicaba alta pureza y calidad superior.

Síntesis y caracterización de centaquina (base libre): Una mezcla de 2-vinilquinolina (1) (5,0 g, 32,2 mmol, 98,5%) y 1-(3-metilfenil)piperacina (2) (5,68 g, 32,2 mmol, 99,0%) en alcohol etílico absoluto (150 ml) y ácido acético glacial (3,5 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas en un matraz de fondo redondo. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua (150 ml) y se trató con NaOH al 10% (150 ml). El residuo se extrajo con acetato de etilo (4 x 125 ml), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) con acetato de etilo como eluyente. El compuesto resultante se recristalizó de hexano caliente y se filtró, para dar centaquina como un sólido cristalino blanquecino (7,75 g, 23,4 mmol, rendimiento del 73%). pf 94-95ºC; Rf 0,30 (acetato de etilo al 100%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,07 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,78 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,50 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 6,77-6,74 (m, 2 H), 6,69 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,26-3,21 (m, 6 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 2,76-2,73 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z 332,2121 [M+1]+ (calculada para C22H26N3 332,2122); Anal. (C22H25N3) C, H, N.

Preparación de citrato de centaquina: Ser trató centaquina (base libre) (5,62 g, 16,98 mmol) con ácido cítrico (3,26 g, 16,98 mmol) en un solvente adecuado y se convirtió a la sal citrato obtenida como un sólido blanquecino (7,96 g, 15,2 mmol, 90%); p.f. 94-96ºC; Anal. (C28H33N3O7·2H2O) C, H, N.

Las figuras 1(a) y 1(b) son análisis espectrales de masa de alta resolución de centaquina base libre (Fig. 1(a)) y citrato de centaquina (Fig. 1(b)). Se analizaron muestras de los compuestos después de ionización usando ionización de electroespray (ESI).

Para centaquina base libre en la figura 1(a), se observó un pico base [M+1]+ a m/z 332,2141 (teoría: 332,2121) consistente con la composición elemental de centaquina protonada (C22H26N3).

Para citrato de centaquina en la figura 1(b), el espectro de masas era idéntico al espectro de masa obtenido para la base libre. Se observó un pico base [M+1]+ a m/z 332,2141 (teoría: 332,2121), que corresponde con la composición elemental de centaquina protonada (C22H26N3). Este resultado es típico de sales de bases orgánicas para dar [M+1]+ de la base libre como se observa aquí con citrato de centaquina.

La espectrometría de masas es uno de los métodos analíticos más sensibles, y el examen de los espectros de masa de la figura 1 indica que las muestras carecen de cualquier pico extraño y son de pureza homogénea (>99,5).

Las figuras adjuntas ilustran la eficacia de centaquina y citrato de centaquina en el tratamiento de enfermedades y afecciones donde una mejora en el gasto cardiaco, oxigenación de tejidos y perfusión de oxígeno proporciona un beneficio, es decir, en revertir los puntos finales de choque. En las siguientes figuras, la cantidad de fármaco dosificada es centaquina (como base libre) y citrato de centaquina (como citrato). Como se ha discutido anteriormente, la cantidad de centaquina (como base libre) en una dosis de citrato de centaquina es solo el 63,5% de la cantidad de centaquina en la misma dosis de centaquina como base libre, es decir, una dosis de 5 mg de centaquina como base libre es una dosis de 5 mg de centaquina base libre, mientras que una dosis de 5 mg de citrato de centaquina es equivalente a una dosis de 3,1 mg de centaquina como base libre. Similarmente, una dosis de 5 mg de citrato de centaquina dihidrato es equivalente a una dosis de 3,0 mg de centaquina (base libre), es decir, el 59,4%.

Como se demuestra en las figuras adjuntas, una dosis en mg/kg de citrato de centaquina supera mucho la misma dosis en mg/kg de centaquina, aunque la dosis de citrato de centaquina proporciona solo el 63% de centaquina base libre que la dosis de centaquina base libre. Este resultado inesperado e impredecible se muestra en las figuras 2 a 7.

Las figuras 2 a 7 contienen gráficos de varios efectos cardiovasculares demostrados por centaquina y citrato de centaquina a lo largo del tiempo. En estos gráficos, centaquina se prueba como la base libre en cantidades de 0,05, 0,15 y 0,45 mg/kg. Similarmente, el citrato de centaquina dihidrato se prueba en cantidades de 0,05, 0,15 y 0,45

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Las figuras 2 a 7 muestran que centaquina y citrato de centaquina proporcionan efectos cardiovasculares positivos de presión sanguínea media, presión diferencial, frecuencia cardiaca, gasto cardiaco, volumen sistólico, y trabajo sistólico en ratas anestesiadas con uretano durante un periodo de tiempo de 60 minutos. Sorprendentemente, el citrato de centaquina, a una cantidad de centaquina base libre sustancialmente menor que una cantidad de centaquina base libre administrada, superó sustancialmente centaquina base libre con respecto a efectos cardiovasculares.

La figura 8 muestra el efecto de centaquina (base libre) sobre el hematocrito sanguíneo en ratas con hemorragia. Un grupo de referencia de ratas se canuló, pero sin hemorragia. Un grupo de vehículo recibió solución salina hipertónica. Los grupos de tratamiento recibieron centaquina (base libre) (0,006, 0,017 o 0,05 mg/kg) en solución salina hipertónica. Los valores se expresan como media ± E.E.M con n=6 ratas en cada grupo. Los datos en la figura 8, y en las siguientes figuras 9-13, muestran que dosis muy bajas de centaquina (base libre) tienen un efecto positivo sobre efectos cardiovasculares.

Las figuras 9-12 muestran el efecto de centaquina en el lactato en sangre y deficiencia de base en ratas con hemorragia (figura 9); en presión arterial media y frecuencia cardiaca (figura 10); en gasto cardiaco y volumen sistólico (figura 11); y en resistencia vascular sistémica y trabajo sistólico (figura 12). Como las pruebas de la figura 8, un grupo de referencia de ratas se canuló pero sin hemorragia, un grupo de vehículo recibió solución salina hipertónica, y los grupos de tratamiento recibieron centaquina base libre (0,006, 0,017 o 0,05 mg/kg) en solución salina hipertónica. Los valores se expresan como media ± E.E.M con n=6 ratas en cada grupo. *p<0,05 comparado al basal, #p<0,05 comparado con hemorragia, ∆p<0,05 comparado con el grupo tratado con vehículo.

Tales efectos cardiovasculares positivos hacen de centaquina un agente de reanimación excelente para revertir los puntos finales del choque. De forma importante, mediante la administración de centaquina, citrato de centaquina o hidrato del mismo, u otro agente α2 adrenérgico o sal del mismo, la cantidad en volumen de un líquido de reanimación se puede reducir, por ejemplo, uso de RL-100 en oposición a RL-300, que elimina los efectos adversos atribuidos a usar un alto volumen de líquido de reanimación.

La figura 13 es un gráfico de la fracción de supervivencia frente al tiempo para grupos de ratas con hemorragia. El grupo de referencia de ratas se canuló pero sin hemorragia. El grupo de vehículo recibió solución salina hipertónica, mientras que los grupos de tratamiento recibieron centaquina (base libre) (0,006, 0,017 o 0,05 mg/kg) en solución salina hipertónica.

Métodos de tratamiento

Choque hipovolémico

El choque hipovolémico produce una reducción del volumen de sangre o líquido, que se puede atribuir a pérdida de sangre (interna y externa), deshidratación, diarrea, quemaduras, y vómitos, por ejemplo. El choque hipovolémico está causado por la pérdida tanto de volumen de sangre circulante como de capacidad portadora de oxígeno. El choque debido a hemorragia grave representa una gran parte de las muertes postraumáticas, y es un factor causante principal en casi la mitad de las muertes en el campo de batalla (Wu, Dai et al. 2009). La mayoría de las muertes debidas a hemorragia se producen en las primeras seis horas después del traumatismo (Shackford, Mackersie et al. 1993) y muchas de estas muertes se pueden prevenir (Bellamy 1984; Acosta Yang et al. 1998).

El choque hemorrágico es un estado grave que resulta de excesiva pérdida de sangre y perfusión de oxígeno inadecuada, que no consigue sostener las necesidades fisiológicas de tejidos de órganos y puede producir inestabilidad hemodinámica. En choque, la pérdida de sangre supera la capacidad del cuerpo para compensar y proporcionar perfusión y oxigenación a tejidos adecuadas. En las fases iniciales de hipovolemia, los mecanismos compensatorios fisiológicos redistribuyen el gasto cardiaco y el volumen de sangre. El corazón desempeña un papel crítico en compensar para pérdidas en choque temprano, y las respuestas se asocian con taquicardia refleja y volumen sistólico aumentado. Hay intensa vasoconstricción en la piel, músculo esquelético, y circulación esplácnica. Las circulaciones coronaria, renal y cerebral no experimentan un aumento en resistencia vascular en choque temprano. Por tanto, el gasto cardiaco se desvía a órganos vitales en las fases iniciales del choque.

En una fase posterior, el choque está acompañado por insuficiencia circulatoria que es principalmente responsable de mortalidad y morbilidad. Por tanto, es imperativo que los pacientes hemodinámicamente inestables reciban asistencia y reanimación. El choque desencadena múltiples mecanismos compensatorios para conservar la oxigenación y flujo sanguíneo a tejidos, tal como activación del sistema nervioso simpático, alteración en funciones cardiacas, cambios hormonales, volumen renal, y desequilibrio de electrolitos (Heslop, Keay et al. 2002; Liu, Ward et al. 2003; Hardy, de Moerloose et al. 2006; Pfeifer, Kobbe et al. 2011).

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para pacientes de traumatismo. La distribución inadecuada de oxígeno, demanda desproporcionada de oxígeno, y uso disminuido de oxígeno pueden producir niveles de lactato elevados. El seguimiento del lactato en sangre se recomienda en marcos de cuidados críticos y claramente tiene un lugar en la estratificación por riesgo de pacientes gravemente enfermos (Jansen, van Brommel et al. 2009). Puesto que la centaquina reduce los niveles de lactato en sangre, proporciona un efecto reanimador en choque hemorrágico.

Agmatina, una sustancia endógena que actúa en sitios similares al agente α2 adrenérgico clonidina, también se encontró que es un agente reanimador eficaz en ratas con hemorragia. El efecto reanimador de agmatina se bloqueó por completo por yohimbina lo que indica la implicación de receptores α2 adrenérgicos (Gill, Pelit et al. 2011). Disminuyendo el flujo simpático del sistema nervioso central, se produce una disminución en la resistencia vascular sistémica y un aumento en el gasto cardiaco y perfusión de órgano final. La centaquina también tiene actividad simpaticolítica central (Murti, Bhandari et al. 1989, Srimal, Gulati et al. 1990) y puede reducir la vasoconstricción causada por un aumento en el impulso simpático después de choque hemorrágico. Por tanto, la centaquina aumenta el gasto cardiaco y mejora la circulación de la sangre regional mediante su acción simpaticolítica, protegiendo de esta manera los órganos de insuficiencia en choque hemorrágico. El aumento en el gasto cardiaco inducido por centaquina era mucho más pronunciado comparado con una disminución en la resistencia vascular sistémica. Por tanto, la acción simpaticolítica central de centaquina es menos prominente a las dosis bajas usadas para reanimación, y es principalmente un aumento en el gasto cardiaco lo que contribuye a la circulación mejorada de la sangre y supervivencia de ratas con hemorragia.

Efecto reanimador de centaquina en choque hemorrágico

Se usó un modelo en roedor de hemorragia a presión fija sin traumatismo tisular en un estudio preliminar. Este modelo de hemorragia se hizo más grave manteniendo la hipotensión durante 30 min desde el inicio de la hemorragia para alcanzar una deficiencia de base de más de -12 mEq/l (Gulati, Sen et al. 1997). El hematocrito disminuyó como resultado de pérdida de sangre y era similar en todos los grupos sometidos a reanimación. Se estudiaron los siguientes grupos: Solución de Ringer con lactato (RL-100) (100% del volumen de sangre derramada (SBV)), o centaquina (base libre) (0,017, 0,05 y 0,15 mg/kg) disuelta en RL (100% SBV), o RL-300 (300% SBV). Se encontró que el tiempo de supervivencia después de la reanimación con RL-100 fue 78±10 min. Centaquina en dosis de 0,017 y 0,05 mg/kg significativamente mejoró el tiempo de supervivencia a 291±57 y 387±39 min, respectivamente. Los niveles de lactato en sangre (mmol/l) aumentaron de 7,22±0,67 en hemorragia a 10,20±0,61 a los 60 min después de la reanimación con RL-100. Por otra parte, los niveles de lactato en sangre disminuyeron significativamente a 3,55±0,07 y 4,08±0,28 a los 60 min después de la reanimación con dosis de 0,017 y 0,05 mg/kg de centaquina, respectivamente. La centaquina en dosis de 0,017 y 0,05 mg/kg produjo un aumento del 55% y el 59% en la PAM, respectivamente, comparado con una disminución del 29% por RL-100. Se observó una disminución en la resistencia vascular sistémica del 57% y el 41% con dosis de 0,017 y 0,05 mg/kg de centaquina, comparado con una disminución del 6% por RL-100. El gasto cardiaco disminuyó el 28% con RL-100, mientras que dosis de 0,017 y 0,05 mg/kg de centaquina aumentaron el gasto cardiaco en el 260% y el 180%, respectivamente. Comparado con RL-300, la centaquina (0,05 mg/kg) mejoró el tiempo de supervivencia, aumentó el gasto cardiaco, y era más eficaz en la reanimación de ratas con hemorragia. Por tanto, se encontró que centaquina era un agente de reanimación muy eficaz para el tratamiento de choque hemorrágico en rata.

Previamente se encontró que la solución salina hipertónica tenía un efecto reanimador en ratas con hemorragia. Se ha encontrado ahora que centaquina aumenta marcadamente el efecto reanimador de la solución salina hipertónica. Centaquina disminuyó significativamente el lactato en sangre, y aumentó la PAM y gasto cardiaco comparado con solución salina hipertónica sola. Centaquina aumentó el tiempo de supervivencia de ratas con hemorragia comparado con tratamiento con solución salina hipertónica. La mediana del tiempo de supervivencia para un índice de supervivencia del 50% de ratas tratadas con solución salina hipertónica fue 137 ± 12 minutos, mientras que para ratas tratadas con centaquina fue 375 ± 25 minutos. La fracción de supervivencia a 250 min fue 0 cuando se reanimaron con solución salina hipertónica, mientras que el tratamiento con centaquina mejoró la fracción de supervivencia a 0,8. Incluso a 480 min después de la reanimación con centaquina, la fracción de supervivencia era 0,2. Las ratas tratadas con dosis de 0,017 mg/kg de centaquina tuvieron el máximo tiempo de supervivencia comparado con otros grupos. Los descubrimientos del presente estudio son novedosos, inesperados y son importantes debido a artículos recientes de estudios clínicos grandes que muestran que la solución salina hipertónica no tiene beneficio sobre la solución salina normal en pacientes con choque hipovolémico o lesión cerebral traumática grave (Bulger, May et al. 2010; Bulger, May et al. 2011). Los presentes resultados demuestran que centaquina puede aumentar el efecto reanimador de la solución salina hipertónica en el tratamiento de tales afecciones.

Efecto de centaquina sobre hemodinámica sistémica en choque hemorrágico

La centaquina produjo un aumento significativo en el gasto cardiaco y aumento de un incremento en gasto cardiaco inducido por solución salina hipertónica de ratas con hemorragia. Apoyando este descubrimiento está la observación de que centaquina produce un efecto inotrópico positivo y aumenta las contracciones ventriculares de corazón de conejo perfundido aislado con un aumento en la liberación de norepinefrina (Bhatnagar, Pande et al. 1985).

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La reanimación hipotensiva se ha sugerido como una alternativa al estándar de cuidado actual, es decir, producir un aumento limitado en la presión sanguínea, que produce menos uso de líquidos de reanimación y productos sanguíneos. Las indicaciones son que esta es una estrategia segura para uso en pacientes de traumatismo (Morrison, Carrick et al. 2011). En un estudio experimental, se encontró que una presión sanguínea diana de 50-60 mmHg era ideal para el tratamiento de choque hemorrágico (Li, Zhu et al. 2011). La reanimación inducida por centaquina produjo un aumento en la presión sanguínea que estaba bien por debajo de la basal de 95 mmHg, es decir, un incremento máximo en presión sanguínea después de la reanimación con centaquina era aproximadamente de 65 a 75 mmHg. Por tanto, la presión sanguínea aumentó en el intervalo sugerido que era ideal para choque hemorrágico después de reanimación con centaquina. Las tres dosis de centaquina usadas en estos estudios produjeron efectos reanimadores similares, indicando una ventana de seguridad amplia. En un estudio reciente, se determinó la cantidad de norepinefrina (NE) requerida para mantener la PAM a 70 mmHg en ratas tratadas con solución salina normal (SN) o centaquina (0,05 mg/kg) (volumen igual a la pérdida de sangre). El hematocrito sanguíneo disminuyó después de la hemorragia y era similar en todos los grupos. El lactato en sangre era 4,10±1,02 mmol/l en SN comparado con 1,65±0,23 mmol/l en centaquina (P=0,041), 60 min después de la reanimación. La cantidad de NE necesaria en cada rata para mantener la PAM a 70 mmHg fue 175 µg en SN y 17,5 µg en el grupo de centaquina durante los primeros 60 min de reanimación. Se encontró que centaquina era un agente de reanimación muy eficaz disminuyendo el requisito de NE en ratas con hemorragia.

Mecanismo de acción

Los efectos cardiovasculares de centaquina resultan de su acción en receptores α adrenérgicos en el sistema nervioso simpático, el corazón, y la vasculatura. Hay dos tipos principales de receptores adrenérgicos α y β; que se subdividen en receptores adrenérgicos α1 (α1A, α1B y α1D) y α2 (α2A, α2B y α2C); y β1, β2 y β3 (Bylund, Eikenberg et al. 1994). En un experimento preliminar, se encontró que algunos de los efectos farmacológicos de centaquina se pudieron bloquear por yohimbina que es un antagonista selectivo del receptor α2 adrenérgico (Timmermans y Van Zwieten 1980; Sharma y Gulati 1995; Andurkar y Gulati 2011). Por tanto, se investigó la implicación de receptores α2 adrenérgicos en el efecto reanimador de centaquina.

La siguiente tabla muestra el efecto de centaquina en hematocrito sanguíneo arterial, pH, gases en sangre, electrolitos y niveles de lactato en presencia y ausencia de los antagonistas α2 adrenérgicos específicos yohimbina y atipamezol. Tanto yohimbina como atipamezol antagonizaron el efecto reanimador de centaquina lo que indica que los receptores α2 adrenérgicos están implicados en el efecto reanimador de centaquina. Se usaron dos bloqueantes diferentes de receptores α2 adrenérgicos, atipamezol que es una molécula pequeña (Virtanen, Savola et al. 1989) y yohimbina que es un alcaloide complejo grande (Sharma y Gulati 1995, Kovacs y Hernandi 2003), y ambos antagonistas bloquearon por completo el efecto reanimador de centaquina, confirmando que los receptores α2 adrenérgicos están implicados en la reanimación por centaquina. Por tanto, se puede concluir que fármacos que estimulan los receptores α2 adrenérgicos son útiles en el tratamiento de choque. Un aumento en la presión sanguínea que se desarrolló tras la administración de centaquina está, por tanto, principalmente dirigido por la activación de receptores α2 adrenérgicos vasculares. Los datos farmacológicos indican que esta actividad resulta de una respuesta de tipo agonista que lo más probable se debe a la acción sobre receptores adrenérgicos α2B y α2C (Vacher, Funes et al. 2010).

Parámetros: Tratamiento Basal Hemorragia Reanimación 30 min Reanimación 60 min Reanimación 120 min

Hematocrito: Vehículo + Centaquina 54,67±2,03 37,67±2,33 33,00±1,53 32,67±1,76 33,67±2,03

Yohimbina + Centaquina: 50,00±1,26 35,60±1,50 30,75±1,38 31,50±0,50

Atipamezol + Centaquina: 48,80±1,66 36,20±2,44 31,80±1,96 29,00±4,00

pH: Vehículo + Centaquina 7,34±0,01 7,24±0,02 7,29±0,01 7,31±0,01 7,28±0,01

Yohimbina + Centaquina: 7,34±0,01 7,22±0,02 7,19±0,02* 7,14±0,05*

Atipamezol + Centaquina: 7,36±0,00 7,23±0,03 7,25±0,03 7,26±0,01

pCO2: Vehículo + Centaquina 46,33±1,67 27,33±1,20 33,00±0,58 33,33±0,33 29,00±1,15

Yohimbina + Centaquina: 42,80±1,32 26,60±1,83 30,50±0,96 35,00±1,00

Atipamezol + Centaquina: 41,60±1,91 26,60±2,06 28,80±1,98 30,50±1,50

pO2: Vehículo + Centaquina 118,33±6,77 124,00±4,73 124,00±4,51 121,67±4,63 132,00±6,69

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Yohimbina + Centaquina: 106,40±2,11 127,80±5,76 146,25±5,66 117,00±8,00

Atipamezol + Centaquina: 97,20±1,02 113,60±4,20 116,80±2,35 115,50±6,50

Na+: Vehículo + Centaquina 134,33±0,88 124,33±1,86 130,00±0,08 128,00±1,00 130,33±0,33

Yohimbina + Centaquina: 130,60±6,95 120,60±4,56 125,75±2,90 126,00±2,00

Atipamezol + Centaquina: 141,40±2,23 129,80±1,85 133,60±0,68 134,50±0,50

K+: Vehículo + Centaquina 2,73±1,07 5,73±0,30 4,73±0,09 4,60±0,00 5,17±0,15

Yohimbina + Centaquina: 3,58±0,13 6,09±0,42 5,33±0,17 5,15±0,15

Atipamezol + Centaquina: 3,46±0,26 5,90±0,25 4,94±0,09 4,80±0,20

Ca++: Vehículo + Centaquina 1,15±0,02 1,22±0,00 1,17±0,02 1,18±0,03 1,18±0,01

Yohimbina + Centaquina: 1,10±0,04 1,21±0,05 1,18±0,01 1,23±0,01

Atipamezol + Centaquina: 1,09±0,04 1,22±0,02 1,18±0,01 1,19±0,04

Lactato: Vehículo + Centaquina 3,17±0,24 10,10±0,70 5,80±0,32 4,53±0,38 5,67±0,22

Yohimbina + Centaquina: 3,06±0,22 10,34±1,50 9,25±0,33* 8,40±0,80*

Atipamezol + Centaquina: 3,06±0,23 10,76±0,43 8,56±0,68* 7,75±1,05*

Según esto, agentes α2 adrenérgicos diferentes de centaquina son capaces de mejorar el gasto cardiaco, perfusión de órganos, y oxigenación de tejidos, y son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que estas mejoras proporcionan un beneficio.

Los ratones deficientes en receptores adrenérgicos α2A, y α2C se desarrollaron normalmente y solo la deleción adicional del gen α2B produjo defectos placentarios (Philipp, Brede et al. 2002). Los ratones que carecen de los tres subtipos α2 no sobrevivieron más allá de 11,5 días de desarrollo embrionario debido al defecto en la formación de vasos sanguíneos fetales en el saco vitelino y la placenta (Philipp, Brede et al. 2002). Los ratones con inactivación selectiva de receptores α2B son resistentes al desarrollo de hipertensión sensible a sal (Makaritsis, Handy et al. 1999; Makaritsis, Johns et al. 2000). En centros vasomotores centrales los subtipos de receptor α2A son los más abundantes y producen una caída de larga duración en la presión sanguínea y un aumento en la norepinefrina en plasma (Tavares, Handy et al. 1996; Altman, Trendelenburg et al. 1999; Hein, Altman et al. 1999). Por tanto, los receptores adrenérgicos tanto α2A como α2B regulan la presión sanguínea, pero los efectos son opuestos. La activación de los receptores α2A centrales disminuye la presión sanguínea al disminuir la actividad simpática, y la estimulación de receptores α2B centrales contribuye al desarrollo de aumento simpático mediado por sal en la presión sanguínea (Gavras, Manolis et al. 2001). Se teoriza que, a dosis menores, la centaquina actúa más sobre los receptores adrenérgicos α2B y α2C para producir su efecto reanimador. Sin embargo, a dosis mayores, la acción de centaquina sobre los receptores α2A adrenérgicos predomina, lo que produce efectos antihipertensivos.

Choque séptico

La septicemia y el choque séptico siguen siendo un desafío principal y contribuyen a mortalidad significativa que representa el 9,3% de muertes (Angus, Linde-Zwirble et al. 2001). El número de hospitalizaciones por septicemia grave por 100.000 personas aumentó de 143 en 2000 a 343 en 2007 (Kumar, Kumar et al. 2011). La septicemia grave se asocia con el desarrollo de choque séptico que produce distribución insuficiente de oxígeno a órganos y tejidos que da como resultado daño celular, disfunciones de órganos múltiples y, por último, la muerte.

La medida objetiva del flujo de sangre sistémica sigue siendo muy desafiante. Indicadores importantes de insuficiencia circulatoria son presión sanguínea, frecuencia cardiaca, producción de orina, tiempo de recarga de capilares, concentración de lactato en sangre, diferencia de temperatura central-periférica, pH, exceso de base estándar, saturación de oxígeno venoso central, y color (de Boode 2010). En el choque séptico, se recomienda la infusión de grandes volúmenes de líquidos para la reanimación inicial (Brierley, Carcillo et al. 2009). La acidosis metabólica y deficiencia de base debido a la acumulación de ácido láctico como resultado de mala distribución de oxígeno a los tejidos sirve como un indicador de la gravedad del choque. Los niveles de lactato están elevados en pacientes gravemente enfermos con septicemia y choque, y los niveles de acetato parecen ser un indicador importante del desenlace. Estudios previos han documentado niveles de lactato elevados en el modelo en rata de

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choque endotóxico y choque hemorrágico, y niveles mayores parecen correlacionarse con mayor mortalidad a corto plazo (Gonzales, Chen et al. 2008; Sakai, Horinouchi et al. 2009).

La centaquina es un agente cardiovascular activo que actúa como un agente simpaticolítico que actúa centralmente. Como se ha divulgado anteriormente, la centaquina consistentemente redujo los niveles de lactato en sangre de 2,42 ± 0,17 a 1,25 ± 0,55 mg/dl en ratas normales. En experimentos previos, la centaquina prolongó la supervivencia en un modelo hemorrágico de choque y se asoció con reducción en los niveles de lactato en sangre (Gulati, Lavhale et al. 2012). Tanto el choque hemorrágico como el choque séptico se asocian con respuesta de estrés con la liberación de epinefrina y activación de cascada inflamatoria e insuficiencia de órganos multisistema final (Cai, Deitch et al. 2010).

Puesto que la centaquina es un agente de reanimación eficaz, la centaquina también es un agente útil en estados de choque séptico donde mejora la perfusión de sangre regional y reduce la hiperactivación del sistema nervioso simpático debido a choque endotóxico.

La figura 14 ilustra la eficacia a una dosis baja de citrato de centaquina en el tratamiento de choque séptico. En las pruebas resumidas en la figura 14, ratas anestesiadas se inmovilizaron en una tabla quirúrgica y se hizo una incisión por encima de la vena y arteria femorales. Los vasos se limpiaron y aislaron. Se midieron la frecuencia cardiaca y la presión arterial media canulando la arteria femoral izquierda con el transductor de presión SPR-320 (Millar Instruments), conectado a un amplificador en puente ML221 (AD Instruments) mediante un conector AEC-10C y las señales se adquirieron (1000 S-1) usando PowerLab 16/30. Las venas femorales izquierdas se aseguraron para la administración de fármacos usando tubos PE 50 (Clay Adams, Parsipanny, NJ). La arteria femoral derecha se canuló para extracciones de sangre usando tubos PE 50 (Clay Adams, Parsipanny, NJ). Después de completar la cirugía los animales se mantuvieron en un estado estacionario durante 30 minutos antes de la administración de lipopolisacárido (LPS). Se indujo choque endotóxico por la inyección intravenosa de LPS de E. coli O111:B4 (Sigma Chemical, St. Louis, MO) disuelto a una concentración de 10 mg en 0,1 ml de solución salina normal y se administró una dosis de 30 mg/kg. Se realizó la reanimación (R) o bien con vehículo (solución salina) o con citrato de centaquina (0,05 mg/kg). La rata tratada con vehículo tiene una presión sanguínea menor comparada con la rata tratada con centaquina. La rata tratada con vehículo murió después de 270 min, en donde la rata tratada con centaquina sobrevivió a 360 min y tuvo que ser sacrificada al final del experimento. La dosis de 0,05 mg/kg de citrato de centaquina en rata se traduce en aproximadamente una dosis de 0,01 mg/kg en seres humanos. Estos resultados claramente muestran los beneficios de los agentes α2 adrenérgicos, tal como centaquina y citrato de centaquina, en el tratamiento de choque séptico.

Síndrome de choque por dengue

Unos 2,5 mil millones de personas estimadas en el mundo están en riesgo de infección por dengue, de las cuales aproximadamente 975 millones de personas viven en áreas urbanas en países tropicales y subtropicales en el Sudeste de Asia, el Pacífico y América (Guzman, Halstead et al. 2010). Se estima que cada año se producen más de 50 millones de infecciones, incluyendo 500.000 hospitalizaciones por fiebre hemorrágica del dengue, principalmente entre niños, de las que aproximadamente el 5% son letales (Guzman y Kouri 2002; Gubler 2004; Guzman e Isturiz 2010; Guzman, Halstead et al. 2010; San Martin, Brathwaite et al. 2010). El número de casos de dengue informados a la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aumentado drásticamente en los últimos años. Para el periodo 2000-2004, la media anual fue 925.896 casos, casi duplica la cifra de 479.848 casos que se describió para el periodo 1990-1999. En 2001, un récord de 69 países informó de actividad de dengue a la OMS.

La fiebre hemorrágica del dengue y el síndrome de choque por dengue son causas principales de morbilidad y mortalidad infantil en varios países tropicales (Dung, Day et al. 1999). El choque relacionado con dengue resulta de la filtración capilar de líquidos intravasculares, electrolitos y pequeñas proteínas en tejidos perivasculares produciendo efusiones pleurales y pericardiacas, disminuyendo la presión sanguínea, perfusión tisular baja y oliguria (Morens y Fauci 2008). A pesar de la hidratación normal, el desarrollo del choque se puede predecir por un hematocrito que aumenta gradualmente durante un periodo de varias horas. La reanimación con líquido para contrarrestar la filtración masiva de plasma es el principal tratamiento.

En un estudio aleatorizado, enmascarado de 230 pacientes en niños con síndrome de choque por dengue, se llevó a cabo una comparación entre dextrano, gelatina, Ringer con lactato y solución salina normal para la reanimación inicial. Todos los niños sobrevivieron y no hubo ventaja clara de usar un líquido sobre otro (Premaratna, Liyanaarachchi et al. 2011). Se encontró que la presión diferencial era el factor más significativo que determina la respuesta clínica de los pacientes (Premaratna, Liyanaarachchi et al. 2011). En otro estudio realizado en 383 pacientes, se observó que la solución de Ringer con lactato era el tratamiento de elección en las fases iniciales en niños con síndrome de choque por dengue moderadamente grave (Wills, Nguyen et al. 2005). En un estudio de revisión de gráficos retrospectivo, se encontró que el tratamiento agresivo del choque tiende a disminuir los índices de mortalidad en las formas más graves de síndrome de choque por dengue (Ranjit, Kisoon et al. 2005). En un estudio realizado en noventa y un niños con infección por virus del dengue demostrada serológicamente o por PCR, se encontró que la fracción de expulsión ventricular izquierda y el gasto cardiaco eran significativamente menores en pacientes con síndrome de choque por dengue comparado con pacientes de fiebre hemorrágica del dengue sin

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choque (Khongphatthanayothin, Lertsapcharoen et al. 2007). Los pacientes con choque tenían mala función ventricular y requerían reanimación con líquidos intravenosa más agresiva (Khongphatthanayothin, Lertsapcharoen et al. 2007).

Por tanto, se puede concluir que los problemas que abordan la elección de líquidos, uso de inótropos, y técnicas de asistencia a órganos es probable que den beneficios para los pacientes gravemente enfermos de síndrome de choque por dengue (Singhi, Kissoon et al. 2007).

Como se ha manifestado anteriormente, la centaquina consistentemente redujo los niveles de lactato en sangre de 2,42 ± 0,17 a 1,25 ± 0,55 mg/dl en ratas normales. Se ha establecido que la probabilidad de hiperlactatemia por análisis de regresión logística es 4,6 (intervalo de confianza al 95% 1,4-15; p<0,05) veces mayor para un paciente con perfusión periférica anómala (Lima, Jansen et al. 2009). Los niveles de lactato elevados se asocian con un pronóstico peor para pacientes de traumatismo. La distribución inadecuada de oxígeno, demanda desproporcionada de oxígeno, y uso disminuido de oxígeno pueden producir niveles de lactato elevados. El seguimiento del lactato en sangre se recomienda en marcos de cuidados críticos y claramente tiene un lugar en la estratificación por riesgo de pacientes gravemente enfermos (Jansen, van Brommel et al. 2009). Puesto que la centaquina reduce los niveles de lactato en sangre, proporciona un efecto reanimador en choque hemorrágico.

Usando un modelo en roedor de hemorragia con presión fijada sin traumatismo tisular con una deficiencia de base mayor de -12 mEq/l (Gulati, Singh et al. 1995; Gulati, Sen et al. 1997; Gulati y Sen 1998) se encontró que centaquina aumentaba el efecto reanimador de la solución salina hipertónica. La centaquina significativamente disminuía el lactato en sangre y aumentaba la presión arterial media (PAM), presión diferencial y gasto cardiaco (GC) comparado con solución salina hipertónica sola. La centaquina también disminuía la mortalidad y aumentaba el tiempo de supervivencia de ratas con hemorragia comprado con solución salina hipertónica. En otro estudio, encontramos que los niveles de lactato en sangre (mmol/l) aumentaron desde 7,22±0,67 en hemorragia a 10,20±0,61 a los 60 min después de reanimación con RL, mientras que los niveles de lactato en sangre significativamente disminuían a 3,55±0,07 a los 60 min después de reanimación con centaquina. La centaquina produjo un aumento del 59% en PAM comparado con una disminución del 29% por RL a los 60 min después de la reanimación.

Estos datos muestran que centaquina y citrato de centaquina son eficaces en el tratamiento de síndrome de choque por dengue.

Para cada una de las formas de realización divulgadas en el presente documento, composiciones farmacéuticas que contienen los agentes activos de la presente invención son adecuadas para la administración a seres humanos u otros mamíferos. Típicamente, las composiciones farmacéuticas son estériles, y no contienen compuestos tóxicos, carcinógenos o mutagénicos que producirían una reacción adversa cuando se administran.

El método de la invención se puede lograr usando los agentes α2 adrenérgicos como se ha descrito anteriormente, o como una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los agentes α2 adrenérgicos o sales se pueden administrar como los compuestos puros, o como una composición farmacéutica que contiene cualquiera o ambas entidades.

Los agentes α2 adrenérgicos se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por administración oral, yugal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, intracisternal mediante punción lumbar, transuretral, nasal, percutánea, es decir, transdérmica, o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea e intracoronaria). La administración parenteral se puede lograr usando una aguja y jeringa o usando una técnica de alta presión, como POWDERJECT™.

Las composiciones farmacéuticas incluyen esas en donde los agentes α2 adrenérgicos se administran en una cantidad eficaz para alcanzar su fin pretendido. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.

La formulación exacta, vía de administración, y dosis las determina un médico individual a la vista del estado del paciente. Las cantidades e intervalos de dosis se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de agentes α2 adrenérgicos que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de agente α2 adrenérgico administrado depende del sujeto que se trata, del peso del sujeto, la gravedad de la afección, la manera de administración, y el juicio del médico que receta.

Los agentes α2 adrenérgicos se pueden administrar solos, o en una mezcla con un soporte farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas para uso según la presente invención, por tanto, se pueden formular de una manera convencional usando uno o más soportes fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los agentes α2 adrenérgicos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

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Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera convencional, por ejemplo, por procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grajeas, emulsión, suspensión, encapsulación, aprisionamiento, o liofilización. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes α2 adrenérgicos por vía oral, la composición típicamente está en forma de un comprimido, cápsula, polvo, solución, o elixir. Cuando se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un soporte sólido, tal como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula, y polvo contienen de aproximadamente el 5% a hasta aproximadamente el 95% de un agente α2 adrenérgico, y preferiblemente desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 90% de un agente α2 adrenérgico. Cuando se administra en forma líquida, la forma líquida puede contener cualquier líquido de reanimación conocido en la técnica.

Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de agente α2 adrenérgico por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición está en forma de una solución acuosa sin pirógenos parenteralmente aceptable. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, teniendo debidamente en cuenta el pH, isotonicidad, estabilidad, y similares, está dentro de la capacidad de la técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea típicamente contiene, además de un agente α2 adrenérgico, un vehículo isotónico.

Los agentes α2 adrenérgicos se pueden combinar fácilmente con soportes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales soportes permiten que los agentes activos se formulen como comprimidos, píldoras, grajeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, papillas, emulsiones, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener añadiendo el agente α2 adrenérgico con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grajeas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, rellenos y preparaciones de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.

El agente α2 adrenérgico se puede formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas, viales, o en envases múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tal como agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizantes y/o disgregantes.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas del principio activo en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los principios activos como suspensiones de inyección oleaginosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres sintéticos de ácidos grasos. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones muy concentradas. Alternativamente, una composición presente puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes del uso.

Como un aspecto adicional, la invención incluye kits que comprenden uno o más compuestos o composiciones embaladas de una manera que facilita su uso para practicar métodos de la invención. En una forma de realización más sencilla, tal kit incluye un compuesto o composición descrito en el presente documento como útil para la práctica de un método de la invención (es decir, centaquina), embalado en un envase tal como una botella o recipiente sellado, con una etiqueta fijada al envase o incluida en el paquete que describe el uso del compuesto o composición para practicar el método de la invención. Preferiblemente, el compuesto o composición está embalado en una forma farmacéutica unitaria. El kit puede incluir además un dispositivo adecuado para administrar la composición según una vía de administración preferida.

Referencias

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Claims

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