CS199128B1 - Stimulátor žaludeční sekrece - Google Patents
Stimulátor žaludeční sekrece Download PDFInfo
- Publication number
- CS199128B1 CS199128B1 CS165278A CS165278A CS199128B1 CS 199128 B1 CS199128 B1 CS 199128B1 CS 165278 A CS165278 A CS 165278A CS 165278 A CS165278 A CS 165278A CS 199128 B1 CS199128 B1 CS 199128B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thidasin
- secretion
- histamine
- gastric
- effect
- Prior art date
Links
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims description 45
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- KDOVSXBAMVUMHK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NCCC1=NN=C(N)S1 KDOVSXBAMVUMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 229960002114 betazole Drugs 0.000 description 18
- LLUJWFHAQXWJOF-UHFFFAOYSA-N betazole Chemical compound NCCC1=CC=N[N]1 LLUJWFHAQXWJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 10
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 10
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- -1 5-menthylhistamine Chemical compound 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 3
- PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N clemastine fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- DSYZTPMFAPJVKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound S1C(N)=NN=C1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DSYZTPMFAPJVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSUVAHFGSAFIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=NN=C(N)S1 SOSUVAHFGSAFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- ICKFFNBDFNZJSX-UHFFFAOYSA-N N'-[(4-chlorophenyl)methyl]-N,N-dimethyl-N'-(2-pyridinyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ICKFFNBDFNZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002729 effect on secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940005654 nitrite ion Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se vztahuje na oblast medicíny a týká se přípravků se zaměřeným působením, které selektivně stimulují žaludeční sekreci. Stlmulétory žaludeční sekrece se používají k vyšetřování sekřeční schopnosti žaludku jako diagnostická zkouška při rozmanitých onemocněních: při hyper- a hypoacidní gastritis, ulcus ventriculi et duodeni (peptické vředy), perniciosni anemii, tumoru žaludku.
V současné době se k vyšetřování sekreční schopnosti žaludku používá bu3 stimulace potravou nebo medikamentosní (chemická) stimulace. Stimulace potravou, přes svoji jednoduchost a bezpečnost, nemůže plnit základní diagnostický úkol - zjistit závislost mezi funkčním stavem žaludeční sliznice a pathologicko-morfologickými změnami, protože na výsledky ruěivě působí vnějěi a vnitřní faktory (kvalita a složení potravin, psychický stav pacienta, prostředí v laboratoři a postup při sondování). Kromě toho stimulace potravou neumožňuje dosáhnout maximální stupeň sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku a proto vede k častým diagnostickým chybám. Z tohoto důvodu byly navrženy chemické stimulátory sekrece.
Jako chemických (medikamentosních) stimulátorů žaludeční sekrece se v současné době používá histaminu, gastrinových preparátů (Pentagastrln) a Histalogu (analog histaminu). Histamin mé nedostačující selektivní účinek a způsobuje u pacientů vedle žaludeční
199 128 sekrece ještě řadu vedlejších účinků, jako červenání pokožky, nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, závratě, bronohiální spasmy, edem hlasových vazů, hypotonii a šokové stavy.
Tyto vedlejší účinky nelze obvyklým podáním tradičních antihistaminik (H^-antagonistů, jako je Mepyramin, Tavegil, Suprastin) zcela odstranit. Proto se histamin podává při takzvaně histaminové zkoušce jen v jednotlivých případech a při hospitalizaci.
Jiný chemický stimulétor sekrece, Pentagastrin, synthetický analog hormonu gastrinu, je zpravidla při prvním použití snášen pacienty bez komplikací a může při dostačující dávce vyvolat maximální stupeň sekrece. Následkem jeho polypeptidových vlastností je zde však při opakovaném podání nebezpečí alergických a anafylaktických reakcí. Kromě toho trvání účinku při jednorázově podané dávce preparátu není dlouhé. Pro objektivní zhodnocení maximálního vylučování kyseliny chlorovodíkové za hodinu je nutná dlouhotrvající kapkové infuse, která může být prováděna jen při hospitalisaci. Určitou překážkou pro širší použití Pentagastrinu je jeho poměrně vysoká cena.
V poslední době upoutávají pozornost gastroenterologů synthetické analogy hiataminu, z nichž je na klinikách nejrozšířenější Histalog (Betasol firmy Eli Lilly, USA). Je to pyrazolový analog histaminu: 3-(5)-/(í -aminoethyl)-pyrazol. Histalog zatěžkává 70Okrát méně oběhový systém (hypotonie) než histamin, zatímco je přitom jeho stimulační účinek žaludeční sekrece jen 7Okrát slabší než u hiataminu. Při parenterálním podáni Histalogu do organismu pacienta v dávce od 1 do 5 mg/kg dosahuje sekrečni reakce žaludku maximální hodnoty a vedlejší účinky nastávají daleko vzácněji a proto preparát dosáhl na klinikách velkého rozšíření. Selektivní mechanismus účinku Histalogu na žaludek až dosud není ještě dostatečně vyjasněn. Je domněnka, že tento účinek je spojen nejen se selektivitou k Žaludečním receptorům, nýbrž také s jeho schopností vylučovat endogenní histamin.
Podle nejnovějších představ uskutečňuje se účinek histaminu na různé fyslologické systémy organismu přes Specifické receptury.
Experimentálně byla prokázána existence dvou typů histaminových receptorů H^ a Hg. Sekrečni buňky žaludku, které produkují kyselinu chlorovodíkovou jsou přitom stimulovány Hg-receptory. Protože histamin působí ve stejném stupni na H^- a Hg-receptory, vyvinula firma SKP (USA) látky, které mají relativně selektivní působení na Hg-receptory, které mají schopnost vyvolat Hg-účinky histaminu, především žaludeční aekreci, s podstatně aeslabenými vedlejšími účinky ze strany H^-receptorů. Tyto látky jsou přímými analogy histaminu, deriváty 5-alky1-4-(2-aminoethyl)-imidazolu. Podle výzkumu farmakologických vlastností provedených na zvířatech, je 5-methylhistamin a jeho nejbližší analogy nejperspektivnější pro klinickou praxi. V experimentálních zkouškách farmakologických vlastností těchto látek bylo pokračováno, ale až dosud nebyly publikovány ve vědecké lékařské literatuře žádné údaje o klinickém použití těchto látek jako diagnostických stimulátorů žaludeční sekrece. Proto Je obtížné zhodnotit praktickou hodnotu těohto sloučenin. Všechny shora zmíněné chemické etimulátory žaludeční sekrece, jako je histamin, Pentagastrin,
Histalog a 5-menthylhistamin, mají ovšem jednu základní nevýhodu, že totiž mohou být v klinické praxi vpravovány do organismu jen parenterálně (intramuskulárně, intravenosně, subkutánně)j protože při podávání per os jsou vlivem fermentů zažívacího traktu a jater inaktivovány a sekreční účinek nenastane. Tato okolnost v podstatné míře omezuje míru jejich dalšího rozšíření v medicínské praxi, protože k tomu jsou potřebné injekce, které u pacientů vyvolávají bolest a neklid. Kromě toho jsou injekce spojeny s nutností mít připravené sterilní nástroje a příslušně kvalifikovaný lékařský personál.
Cílem vynálezu je nový chemický stimulátor žaludeční sekrece se selektivním působením na Hg-receptory sekrečních buněk, který nebude mít vedlejSÍ účinky histaminu a vyvolá maximální žaludeční sekreci nejen při parenterálním podání, ale také při perorálním podání.
Daného cíle bylo dosaženo tím, že byl nalezen nový stimulátor žaludeční sekrece, který podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thladiazol ve formě soli s některou farmaceuticky vhodnou kyselinou a vhodný farmaceutický nosič.
Jako nosiče pro zmíněnou účinnou látku se použije buS vody (v ampulích pro parenterální podáni), nebo farmakologicky neutrálního plnidla pro tablety. Obsah účinné látky pro jednu parenterální injekci nebo pro podání jedné určité dávky činí 50 až 200 mg.
Navržený přípravek je v dalším textu nazýván Thidasin.
Thidasin je vysoce aktivní selektivní farmakologický stimulátor žaludeční sekrece a má ve srovnání se známými přípravky se stejným účinkem, jako je histamin, Histalog, 5-methylhistamin a Pentagastrin, řadu důležitých přednosti, které budou ukázány na výsledcích zevrubých farmakologických a klinicko-farmakologických testů.
V podrobném popise jsou uvedeny údaje o farmakologickém a klinickém zkoušení Thidasinu, kde účinná látka byla použita ve formě hydroehloridu.
Účinek Thidasinu na žaludeční sekreci
Byly provedeny zkoušky na zvířatech pro srovnání vlastností s hietaminem a Histologem.
V chronických pokusech bylo použito psích samců s žaludeční pištěli po 18ti hodinovém hladovění.
a) Intramuskulární podání
Přípravek Thidasin byl podáván intramuskulárně v intervalech 40 minut ve stoupajících dávkách (0,05 - 0,08 - 0,1 - 0,2 mg/kg a více) až do dosažení maxima sekrece. Žaludeční štáva byla titrována na obsah kyseliny a byla stanovena protaolytická aktivita. Produkce kyseliny chlorovodíkové byla vypočítána v miliekvivalentech (niEq) a pepsinu v miligramech. Výsledky pokusů ukázaly, že Thidasin jpůže vyvolat maximální stupeň sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku peů. Při intramuskulárním podáním činí minimální
188128 účinná dávka 0,05 mg/kg, maximální 3,0 mg/kg. Hodinový výdej kyseliny chlorovodíkové při maximální sekreci činil 24 mEq za hodinu, pepsinu 110 mg/hodinu.
V kontrolních pokusech byly psům podávány analogické dávky hlstaminu-hydrochlorldu, nebo Hlatalogu. Celkem bylo provedeno 55 pokusů. Výsledky které jsou uspořádány ve formě kumulativních křivek vztahu dávky a účinku umožňují srovnání aktivit (pDg) mezi látkami a Hg-receptory, podle nichž je pořadí: hletamin 6,40, Thidasin 3,86, Hiatalog 3,63.
b) Parorální podání
Ve zvláštní sérii 20 pokusů byl psúm podáván preparát Thidasin v dávce 100 mg na zvíře. Po době letence od 20 do 30 minut byla pozorována maximální žaludeční sekrece (26 mEq/ hodinu). Podání hlstamlnu v dávkách 10 a 20 mg a Histalogu v dávkách 50 a 100 mg nevyvolalo u psů žádnou žaludeční sekreci.
Z toho je patrno, že přípravek Thidasin může vyvolat maximální žaludeční sekreci u psů jak při parenterálním, tak při psrorálním podání. V tom spočívá podstatný rozdíl ve srovnání s histaminem a Histologem.
Ve dvaceti pokusech podle Shayovy methody byli použiti krysí samci (o hmotnosti 250 až 300 g). Dvě hodiny přsd dekapitací zvířat byl podvázán pylorus žaludku. Pak byl zkoumán objem žaludeční šťávy a hodnota pH. Jedné pokusné skupině zvířat byl podán lntraabdomlnálně Thidasin v dávce 8 mg/kg. Jako výsledek bylo zjištěno, že podání přípravku zvyšuje více než třikrát produkci kyseliny chlorovodíkové v žaludku po podvázání pyloru.
U kontrolní skupiny činila hodnota pH žaludeční šťávy 2,2 a produkce kyseliny chlorovodíkové u jednoho zvířete byla v průměru 0,12 mEq; v pokusné skupině činila hodnota pH žaludeční šťávy 1,6 a produkce kyseliny chlorovodíkové byla 0,41 niEq.
Vliv Thidasinu na krevní tlak
Při pokusech na devíti kočkách (hmotnost 2,5 až 4,0 kg) narkotiaováných směsí urethan - chloralosa (60 mg/kg chloralosy, 600 mg/kg urethanu) byl registrován krevní tlak v arterii oarotis oommunis rtuťovým manometrem. Xntravenosní podání 0,1 mg/kg Thidasinu vedle ke snížení krevního tlaku z výchozí úrovně o 4,00 kPa, podání stejné dávky hietaminu o 13,33 kPa a Histalogu o 4,00 kPa. Při snížení dávky Thidasinu pod 0,1 mg/kg nebyl pozorován hypotensivní účinek.
Při pokusech na 18 králících (hmotnosti 2,5 až 3,5 kg) s vyvedenou arterii carotis oommunis do kožního laloku byly preparáty zaváděny intravenosně. Dávka 0,1 mg/kg Thidasinu snížila krevní tlak o 1,60 kPa ekvimolérní dávka hietaminu o 5,33 kPa a Histalogu o 2,00 kPa.
Účinek Thidasinu na H^- a Hg-receptory izolovaných orgánů
Byly registrovány kontrakce izolovaného proužku morčecího ilea při působení stoupajících koncentrací přípravku Thidasinu, hietaminu a Histalogu a zobrazeny křivkami danými vztahem dávka - účinek. Byly zjištěny afinity (pDg) k Hj-receptorům: histamin - 6,73, tas 128
Histalog - 4,23, Thidasin - 3,4.
Na pruhu papíru byly registrovány kontrakce isolovaného děložního rohu krys při působení acetylcholinu v koncentraci 1 . ΙΟ”** Mol. Přitom bylo zkoumáno spasmolytické působení přípravku ve standardních koncentracích na tyto kontrakce. Účinek histaminu byl vzat jako 100 %. Spasmolytický účinek Thidasinu na Hg-receptory činil 15 %, Histalogu 16 %.
Ke sledování vlivu preparátu na Hg-receptory bylo použito izolované srdeční síně morčete a stanovena frekvence rytmu a potom byly nakresleny kumulativní křivky dávka účinek a vypočteny afinity (pDg) k receptorům. Afinity (pDg) činily pro histamin 6,64, pro Histalog 4,80 a pro Thidasin 5,10.
Pokusy o inhibici účinku Thidasinu pomocí antagonistů Hj- a Hg-receptorů
Efekt blokády účinku na Hj- a Hg-reeeptory byl zkoumán na 30 morčatech, která byla uvedena do šokového stavu intravenosním podáním 190 mg/kg Thidasinu. Když bylo předem podáno 0,05 mg/kg Hj-antagonisty (Tavegil) bylo v 90 % případů zabráněno exitu zvířat.
Při pokusech na 6 psech byla intramuskulárním podáním 2 mg/kg Thidasinu vyvolána maximální žaludeční sekrece. Účinek na sekreci byl předcházejícím podáním antagonisty Hg-reoeptorů, a sice dávkou Metiamidu 30 mg/kg, íplně eliminován.
V pokusech na šesti kočkách byla intravenosním podáním 2 mg/kg Thidasinu vyvolána hypotense. Prettedikaci dvou antagonistů histaminu a sice 0,05 mg/kg Tavegilu (H^-receptory) a 40 mg/kg Metiamidu (Hg-receptory) se podařilo této reakci zabránit.
Po provedeni speciálního programu testů byly zjišťovány akutní a chronická toxicita Thidasinu a jeho působeni na funkce různých orgánů a systémů zvířat. Tabulka 1 zobecňuje výsledky těchto testů.
Tabulka 1
| Běžné číslo | Název testu | Výsledky | |
| Kontrolní skuDina | Pokusná skuDina | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| A. | Akutní toxicita mg/kg myší samci 18,0 až 21,0 g i.p. | 1000 | |
| krysí samci 200 až 250 g i.p. | 1000 | ||
| morčecí samci 280 až 350 g i.p. | 360 | ||
| morčecí samci 200 až 250 g i.p. | 190 |
B
Chronická toxicita morčecí samci o váze 200 až 250 g
1. intramuskulárně 20 mg/kg (0,1 LD,jq)
Thidasin denně, 10 dnů průměrná hmotnost u kontrolní skupiny v g průměrné hmotnost u pokusné skupiny v g
2. Hematologie (na počátku a na konci pokusu) hemoglobin, % u kontrolní skupiny u pokusné skupiny leukooyty, u kontrolní skupiny u pokusné skupiny erythrooyty, v mil, u kontrolní skupiny u pokusné skupiny sedimentace, mm u pokusné skupiny leukooyty - rozpočet krevní sréžlivost
3. Elektrokardiogram na počátku a na konci pokusu
C. Lokálně dráždivý účinek 1 až 5% roztoků (morčata, králíci) intramusk ulár ně intravenosně perorálně eubkutánně na oční spojivku
D. Alergický účinek (Arthusův-Sacharowův fenomen) králičí samci o váze 3,0 kg denně, 6 až 7 dnů:
u pokusné skupiny subkutánně, 0,1 ml 1% roztoku u kontrolní skupiny 0,1 ml normálního koňského séra
É. Účinek na hloubku a frekvenci dýchání, (králíci, kočky)
0.1 až 0.2 mg/kg l.v. frekvence dýchání za minutu amplituda dýchacích pohybů, mm
230,8 i 52 220,0 i 58
260.3 i 51
252.3 - 50
13.8 - 0,4
11.8 Í 0,1
10920 - 702 11360 i 900 3,79 i 0,1 3,75 i 0,1 bez zvláštních změn beze změn bez podstatných změn
11,9 - 0,3 12,4 i 0,3
10070 í 610
9500 i 835 3,46 í 0,1 3,93 i 0,1 negativní reakce negativní reakce nekrosy, odloučení postižených úseků
90,0 í 0,2 220 í 0,3
85,0 i 0,4 180 - 0,1
Ί
0.1 až 0.2 mg/kg l.m, frekvence dýchání za minutu amplituda dýchacích pohybů, mm mg/kg i,v, frekvence dýchání za minutu amplituda dýchacích pohybů,mm mg/kg l.v, frekvence dýchání za minutu amplituda dýchacích pohybů, mm
79,0 í 2,0 78,0 - 2,3
160,0 -6,2 160,0 - 10,1
120 - 10,0 85,0 i 6,0
10,0 í 0,8 14,0-0,4
100,0 - 8,0 85,0 - 10,0
110,0 i 7,0 140 i 20,0
Chronická toxicita psí samci o váze 22 až 25 kg, 3 zvířata
Perorálně, 200 mg (v želatinových kapslích) denně, 10 dnů, 1 krát denně 1 kontrolní pes
Chování zvířat, potravové reflexy
Váha na počátku a na konci pokusu
Funkce kardiovaskulárního systému
a) Elektrokardlogram na počátku a na konci pokusu P-P, PQ, QRST, T beze změn beze změny bez podstatných změn
-Ρ ’-Q
RST doba celého srdečního cyklu, ukazatel frekvence srdečních stahů část EKG, ukazuje dobu nabuzení síně srdeční část EKG, tzv. komorový komplex, ukazuje dobu průběhu nabuzení v srdečních komorách a obnovu srdečního potenciálu (T-vlna) charakterizuje intenzitu repolarizace myokardu a Intenzitu výměnných procesů
b) Fonokardiogram na počátku a na konci pokusu
c) Vyěetření krevního tlaku na počátku a na konci pokusu žádné odchylky ve výšce a trváni tonu a žádné poruchy v synchronizaci s EKG vyskytly se změny v mezích fysiologické normy 14,67 až 18,67 kPa
199129
5· Funkce .jater
a) obsah bilirubinu, mg % na počátku pokusu
5. den pokusu 10. den pokusu
b) obsah glutamin-alanin-transaminásy v jednotkách na počátku pokusu
5. den pokusu 10. den pokusu
c) Mobilita sérových bílkovin
1) sublimátová zkouška na počátku pokusu 5. den pokusu
10. den pokusu
2) Thymolová zákalová reakce na počátku pokusu
5. den pokusu 10. den pokusu
6. Vyšetření moče, objem, specifická hmotnost, bílkovina, mikroskopie sedimentu (psi, morčata) (vodní zátěž v den vyšetření činila 5 % hmotnosti zvířete) na počátku pokusu 5. den pokusu 10. den pokusu
7. Histologie vyšetření vnitřních orgánů (psi, morčata) 10. den pokusu (mikrořezové preparáty jater, ledvin, nadledvinek, štítné žlázy)
0,15
0,15
0,15
0,16
0,15
0,15
30
30
35,5 32
1,0 1,0
1,0 i,o
1,0 1,1 žádné podstatné změny diurese a ve složení moče žádné mikroskopické změny v orgánech ve srovnání s kontrolními orgány
Výsledky farmakologických zkoušek žaludeční sekrece působením Thidasinu ve srovnání se známými preparáty vedou k následujícím závěrům:
1. Při pokusech na zvířetech může Thidasin vyvolat maximální sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku stejného stupně jako histamin a Histalog.
2. Na rozdíl od histaminu a Hlstalogu může být dosaženo maximálního stupně sekrece .
^17'
Hodnoty chronické toxicity zjištěné na
Thidasinem jak při parenterálním tak při perorálním podáni, což je podstatnou výhodou ve srovnání se známými analogy.
3. Srovnáni účinků Thidasinu na Hj- a Hg-receptory u různých objektů ukázalo, že afinita mezi preparátem a Hg-receptory je silnější než mezi preparátem a H^-receptory a selektivita účinku Thidasinu je vyšší než u Histalogu.
4. Thidasin v dávkách (3 mg/kg), které vyvolávají maximální žaludeční sekreci u psů, nemá podstatný účinek na krevní tlak, rytmus srdečních stahů a celkové chování zvířat. Thidasin má velkou theraupeutickou šíři, o čemž svědčí poměr
1000 dvou druzích zvířat svědčí o tom, že preparát v dávkách 1/10 LD^q neovlivňuje podstatně růst a vývoj zvířat, složeni krve a krevní obraz a funkce různých vnitřních orgánů a nevede k žádným pathologickým změnám v životně důležitých orgánech zvířat.
Klinické vyzkoušení Thidasinu jako diagnostického prostředku pro testování sekreční schopnosti Žaludku u nemocných a zdravých osob, bylo provedeno u 650 pacientů. Byla zkoušena možnost provádění suhmaximálních a maximálních testů při parenterálním a orálním podání preparátu ve srovnání s histaminem a Pentagastrinem. Zvláštní pozornost byla věnována registraci vedlejších účinků a reprodukovatelnosti výsledků sekrece při opakovaných pokusech.
V tabulkách 2, 3, 4 a 5 jsou uvedeny některé nashromážděné zobecněné hodnoty.
Tabulka 2
Vliv maximálních dávek Thidasinu na hodnoty žaludeční sekrece u pacientů střední věkové skupiny
Preparát
Počet Výdej/h HC1 Koncentrace HC1 Žaludeční poz o- mEq/h_mEq/l_šfcňva ml/h_ rování 1.hodina* 2.hodina 1.hodina* 2.hodina % 1.hodina* 2.hodina %
| Thidasin | ||||||||||
| (2 mg/kg) perorálně | 13 | 4,3 | 21,6 | +402,3 | 33,3 | 103,2 | +209,9 | 102,1 | 227,9 | +123 |
| Thidasin (2 mg/kg) subkutánně | 11 | 8,2 | 18,3 | +471,9 | 43,9 | 100,8 | +129,6 | 87,0 | 200,5 | +130,5 |
| Pentagastrin (6 mg/kg) | 15 | 3,7 | 16,5 | +345,9 | 35,3 | 94,0 | +166,3 | 106,3 | 174,0 | +63,7 |
x 1.hodina vyšetřování (basální sekrece)
2.hodina vyšetřování (sekrece po podání preparátu)
18912B
Tabulka 3
Srovnání hodnot žaludeční sekrece při použití Thidaainu (parenterálnS) v dávce 1,5 mg/kg a jednoduchého histaminového testu (0,01 mg/kg) u 20 pacientů
| Hodnoty Celková acidita | Volná kyselina | Výdej | Maximální výdej | Poměr celkové aci- |
| (jednotky) | (jednotky) | mEq/hod HCL | mEq HC1 | dity po stimulaci |
| k basélní sekreci | ||||
| Histamin Thidasin | Histamin Thidasin | Histamin Thidasin | Histamin Thidasin | Histamin Thidasin |
| 92,0+23 90,3+22 | 81,7+21 77,0+20 | 12,0+0,4 12,2+0,7 | 8,8+0,2 8,9+0,3 | 2,52+0,12 2,54+0,09 |
| p >0,05 | ^0,05 | 5>O,O5 | f0,05 | ?0,05 |
Tabulka 4
Reprodukovatelnost výsledků sekrece po podáni Thidasinu a histaminu v párových pokusech podle hodnot celkové acidity.
Počet pozorování v každé skupině po 10 osobách
Dávky
| \nre pařátu | Thidasin | Basélní sekrece | Histamin | |
| Hodnoty N. | 1,5 mg/kg perorálně | 0,7 mg/kg subkutánně | 0,01 mg/kg subkutánně | |
| « rozdíl* | ||||
| (výkyvy) | 0-22 | 15-42 | 0-62 | 0-53 |
| % rozdíl | ||||
| v průměru | 7,5 | 31 | 42 | 33 |
x) % rozdíl je poměr rozdílu hodnoty celkového obsahu kyselin při prvním a druhém vyšetření jednoho a téhož pacienta k vyšší z obou hodnot.
189128
Tabulka 5
Srovnání účinku Thidasinu, histaminu a Pentagastrinu na nejdůležltější hodnoty žaludeční sekrece u pacientů s dvanácterníkovým vředem
| Hodnoty sekrece | Thidasin | Histamin | Pentagastrin | |||
| 1.hodina* | 2.hodina | 1.hodlna* | 2.hodina | l.hodina* | 2.hodina | |
| mEq/hod | 7,25-09 | 23,9-1,8 | 7,0±l,2 | 19, A, 6 | 7,4-0,8 | 24,8^1,5 |
| výdej pepsinu | ||||||
| jednotek/hod | 4,0-0,7 | 17,8±2,3 | 3,7-1,2 | 4,8±3,0 | 3,3-0,8 | 19,3-3,8 |
| výdej chimosinu | ||||||
| jednotek/hod | 17,3-0,3 | 218,2-4,0 | 16,0^0,008 | 39,14-2,8 | 16,4-0,04 | 157,3±5,9 |
x) 1. hodina - basální reakce
Výsledky pokusů ukázaly, že při adekvátních dávkách je sekreční účinnost Thidasinu stejné jako u histaminu a Pentagastrinu. Na rozdíl od pbsledně dvou jmenovaných preparátů, může být Thidasin podáván stejně dobře jak perorálně ve formě tablet nebo sondami ve formě roztoků, tak také parenterálně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pomocí Thidasinu je možno provést jak submaximální tak také maximální sekreční testy. Ve všech případech není použití Thidasinu doprovázeno žádnými podstatnými vedlejšími jevy, které jsou charakteristické pro hlstaminový test a nevyžaduje proto předcházející podání antihistaminových přípravků. Perorální způsob podání Thidasinu je pohodlný, jednoduchý a může se provádět za ambulantních podmínek.
Klinická pozorování potvrdila experimentální výsledky a ukázala, že Thidasin Je selektivní stimulátor žaludeční sekrece téměř prostý vedlejších účinků, který ve srovnání s analogickými známými preparáty (histamin, gastrin) mé podstatné výhody a sice může být podáván perorálně, má výrazný selektivní účinek, je bezpečný a pohodlný při klinickém používání. Podle výsledků klinických pozorování byly stanoveny účinné ldávky přípravku pro provádění submaximálních a maximálních sekrečních testů při rozdílných způsobech podávání.
Tabulka 6 obsahuje příslušné údaje.
Tabulka 6
A. Dávky pro submaximální sekreční testy
| Způsob podání | Hlstamin- diohlorid mg/kg | Histalog (Betasol) mg/kg | Thidasln mg/kg |
| Subkutánně nebo intramuskulárně | 0,008 | 0,9 | 0,8 |
| Per orálně | - | - | 1,5 |
| B. | Dávky pro maximální | sekreční testy | |
| Způsob podání | Histamin- dichlorld mg/kg | Histalog (Betasol) mg/kg | Thidasln mg/kg |
| Subkutánně nebo intramuskulárně | 0,025 | 1,7 | 1,6 |
| Ferorálně | - | - | 2,0 |
Účinné látka, a sice 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thladiazol vzorce
S nh2 nh2ch2ch2 - C je známá látka (Maeaki Outa: J. Pharm. Soc. Japan., 72.
1636 až 1639, 1952).
Hydrochlorid této sloučeniny je bílý krystalický práěek e nažloutlým odstínem, slabě hygroskopioký o teplotě tání 238 °C (za rozkladu), podle údajů v literatuře Je teplota tání 237 °C (za rozkladu). Práěek se rozpouětí lehce ve vodě, vodný roztok Je bezbarvý, průhledný a dlouhou dobu stálý. Roztok látky v 0,01 M kyselině chlorovodíkové v koncentraci 104 mol má charakteri8kioké absorpční spektrum v UV oblasti e maximem při 245 - 1 nm.
Příklad 1
Příprava di- a monohydrochloridu 2-amlno-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thladiazolu a) Příprava 2-amino-5-(2-ftalimldoethyl)-l,3,4-thiadiazolu.
189128 g l-(2-ftalimidopropionyl)-thiosemlkarbazidu se za míchání rozpustí ve 45 ml 96 % kyseliny sírové a zahřívá se 5 až 10 minut na 100 °C. Roztok se ochladí, vlije se za míchání na tlučený led a neutralizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného až na pH 8 až 9. Sraženina se odfiltruje a na filtru se proccyje vodou až do úplného odstranění anorganických solí. Výtěžek 18,5 g (90 %), teplota tání 229 až 231 °C (za rozkladu) (vodný dioxan). Podle údajů v literatuře je teplota tání 226 až 227 °C.
Pro ci2H10N4°2S vypočteno: 52,54 % C, 3,67 % H, 20,43 % N, 11,69 S;
nalezeno : 52,31 % C, 3,82 % H, 20,24 % N, 11,67 S.
Výchozí l-(2-ftalimidoproplonyl)-thiosemikarbazid může být připraven metodou uvedenou v literatuře (Masaki Outa: J. Pharm. Soc. Japan., 72. 1636 až 1639, 1952).
b) Příprava 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thiadiazoldihydroehloridu
17,8 g 2-amino-5-(2-ftalimidoethyl)-l,3,4-thiadiazolu, 3,25 g hydrazinhydrátu a 130 ml alkoholu se zahřívá 3 hodiny k varu. Alkohol se odpaří ve vakuu; ke zbytku se přidá 150 ml vody a 25 ml 20% hkyseliny chlorovodíkové, zahřívá se 30 minut, po ochlazení se ftalhydraaidový zbytek odfiltruje a na filtru se propláchne vodou. Vodný roztok se odpaří na parní lázni, zbytek se rozpustí v 70 ml studené vody, zpracuje se neutrálním aktivním Uhlím a zfiltruje. Filtrát se odpaří na parní lázni až do sucha. Výtěžek 14 g (100 %), teplota tání 238 °C (za rozkladu) (vodný methanol - aceton). Podle údajů v literatuře je teplota tání 237 °C (za rozkladu).
Pro C^HgN^S . 2 HC1 vypočteno: 22,13 % C, 4,64 % H, 25,80 % N, 14,77 % S, 32,66 % Cl;
nalezeno : 22,03 % C, 4,64 % H, 25,81 % N, 15,00 % S, 32,25 % Cl.
c) Příprava 2-amino-5-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazolmonohydrochloridu
K suspenzi 1,09 g 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thiadiazol-dihydrochlaridu v 10 ml čistého alkoholu se přidá 0,8 ml destilovaného triethylaminu. Směs se míchá 1 hodinu, zbytek se odfiltruje a promyje alkoholem. Výtěžek 0,9 g (100 %), teplota tání 202 až 203 °C.
Pro Ο4ΗθΝ4Ξ .HCl vypočteno: 19,63 % Cl;
nalezeno : 19,26 % Cl.
Příklad 2
Příprava roztoku 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thiadiazolu pro injekce nebo pro podání per os.
Přípravek ve formě 5% vodného roztoku a v dávce 0,8 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta se aplikuje subkutánně nebo intramuskulárně, nebo v dávce 1,5 až 2,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta perorélně.
Protože roztoky 2-amlno-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thiadiazol-dihydrochloridu reagují silně kysele, neutralizují se předem roztokem hydroxidu sodného-na pH 6 až 7, přičemž sloučenina se převede na monohydrochlorid.
Pro přípravu 1 litru 5% roztoku preparátu se rozpustí 50 g 2-amino-5-(2-amineethyl)1,3,4-thiadlazol-dihydrochloridu v 900 ml vody pro injekce, přidá se 30% roztok hydroxidu sodného až na pH 6 až 7 a doplní se vodou do 1 litru. Roztok se zfiltruje, dávkuje se do ampulí z neutrálního skla po 1 ml a sterilisuje se parou při 100 °C po dobu 30 minut.
Jako zkoušku na identitu přípravku je možno použít působení dusitanu sodného na horký, chlorovodíkově kyselý roztok přípravku (redukce nitritového iontu podle jodoškrobového indikátoru) nebo positivní reakci na ionty chloru.
Identitu přípravku je také možno zkoušet UV-spektroskopií, kde se jeví absorpční maximum při 245 - 1 nm.
Kvantitativní stanovení může být provedeno spektrofotometricky podle optické absorbance zkoumaného roztoku, nebo titrimetioky stanovením chlorových iontů,
Ampule se uchovávají na místě chráněném proti světlu.
Příklad 3
Příprava preparátu ve formě tablet.
Pro přípravu tablet o hmotnosti po 0,15 g se smísí 0,05 g 2~amino-5-(2-amlnoethyl)1,3,4-thiadlazol-dihydrochloridu s plnidlem a zhotoví se tablety. Plnidlo má toto složení: Cukr 0,0535 g; škrob 0,0425 g; talek 0,003 g; stearan vápenatý 0,001 g. Zkoušky na identitu a kvantitativní stanovení je stejné jako v příkladu 2. Tablety se uchovávají na suchém místě.
Claims (5)
1. Stimulátor žaludeční sekrece obsahující účinnou látku a farmaceutický nosič, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje 2-amino-5-(2-aminoethyl)-l,3,4-thiadiazol ve formě soli s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
2. Stimulátor podle bodu 1, vyznačený tím, že jako nosič obsahuje vodu.
3. Stimulátor podle bodu 1, vyznačený tím, že jako nosič obsahuje směs pevných plnidel.
4. Stimulátor podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že obsah účinné látky v jedné injekci pro parenterélní podání je 50 mg/ml.
5. Stimulátor podle bodů 1 a 3, vyznačený tlm, že obsah účinné látky v jedné tabletě je 0,05 g.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS165278A CS199128B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Stimulátor žaludeční sekrece |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS165278A CS199128B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Stimulátor žaludeční sekrece |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199128B1 true CS199128B1 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=5351415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS165278A CS199128B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Stimulátor žaludeční sekrece |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS199128B1 (cs) |
-
1978
- 1978-03-15 CS CS165278A patent/CS199128B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60500174A (ja) | 消化性潰瘍治療用医薬製剤 | |
| JPH08245385A (ja) | 高血圧症およびうっ血性心不全の治療 | |
| EP0569096A1 (en) | Depot preparation | |
| JP2001302514A (ja) | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 | |
| JPS63270626A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| BRPI0615046A2 (pt) | uso de um composto, e, formulação para administração oral | |
| EP0928191B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising s-alkylisothiouronium derivatives | |
| CS199128B1 (cs) | Stimulátor žaludeční sekrece | |
| US3966978A (en) | 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation | |
| EP0990441A1 (en) | A drug for treating diabetic nephrosis | |
| Resnick et al. | Stimulation of gastric secretion in man by a serotonin antagonist | |
| Russell et al. | The influence of orthophosphate on the renal handling of inorganic pyrophosphate in man and dog | |
| Robinson | Alloxan Diabetes and Insulin Effects on Amino Acid Incorporating Activity of Rat Liver Microsomes. | |
| EP0402859B1 (en) | Therapeutic agents of metabolic bone disease | |
| JPH0530814B2 (cs) | ||
| DE3904795C2 (de) | Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung | |
| US4073915A (en) | Treating asthma | |
| US4851408A (en) | Use of 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazol[5,4-d]azepine for releasing growth hormone | |
| IE45144B1 (en) | Aminoalkyl esters of carbamimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity | |
| RU2045268C1 (ru) | Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций | |
| US4942171A (en) | The compound, 6-(1-imidazolyl methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid and salts thereof having antidiabetic activity | |
| WO2021119157A1 (en) | Small molecule inhibitors of voltage-gated sodium channel 1.7 and methods of using same | |
| US5830903A (en) | Triazole substituted quinoline derivatives for gastrointestinal treat-treatment | |
| JPS61126026A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 | |
| Walters et al. | Pharmacological studies of the ipecac alkaloids and some synthetic derivatives of cephaeline. I. Studies on toxicity |