JPS60500174A - 消化性潰瘍治療用医薬製剤 - Google Patents
消化性潰瘍治療用医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理学の技術、さらに詳しくは、消化性潰瘍の治療用の新規な医薬製剤
に関する。
発明の背景
抗コリン作働薬−アトロピン、グリコピロレート、制酸薬−水酸化アルミニウム
、炭酸カルシウム等のような種々の薬剤が、胃腸病学において消化性潰瘍の治療
に用いられていることは公知である〔クリステンセン(Cr1stensen
) ラ、ガストロエンテロロノー(GastroenterologY ) +
1977年、第73巻。
1170に1178ページ参照〕。
抗コリン作働薬及び制酸薬の抗潰瘍作用はそれらの胃液酸度低下能に基づくため
、高用量で投与される。これらの薬剤を高用量で使用すると、それに伴って非常
に多くの副作用が発現する。
現在、ンメチノンが消化性潰瘍の治療に最も有効な薬剤であると考えられている
;その作用はヒスタミンのH2−レセプターの遮断に基づく〔ブリンブルコンベ
(Brimblecombe )ら、ガストロエンテoロジ−(Gastroe
nterology ) + 1978年、第74巻。
339〜347ページ参照〕。同時に7メンジンは多数の副作用を生じる:内分
泌的変化を惹起し;抗男性ホルモンであって、医薬製剤の肝臓における代謝に影
響を及ぼす。
次の構造を有するペプチドが文献に記載されている: Tyr−D−Ala7G
ly−Phe−Leu−Arg cチャブキン(Chavkin ) + コゞ
−ルドスタイン(Goldstein ) 。
Proc、Natr、Acad、Sci、USAll 981年、第78巻。
6543〜6547ページ〕。しかしながら、その可能々適用は明記されていな
い。
本発明に係る医薬製剤は新規であって、これまで文献から知られていない。
本発明は、潰瘍治療法に対して促進作用を示し、毒性が低く、治療作用スペクト
ルが広く且つ副作用を起こさない新規な消化性潰瘍治療用医薬製剤を提供しよう
とするものである。
この目的は、次の構造を有するペプチドを活性成分とし、医薬として許容され得
る賦形剤を配合してなる消化性潰瘍治療用医薬製剤によって連取される:Try
−D−Ala−Gly−Phe−Leu−Arg 0本発明に係る医薬製剤は種
々の医薬形態(注射剤液剤、錠剤など)で投与できる。本発明に係る医薬製剤は
活性成分含有量が01〜0.5重量係の注射溶液の形態で用いるのが好ましい。
この形態の医薬製剤は、医薬として許容され得る賦形剤としイ2回蒸留水まだは
0.9%塩化すトリウム水溶液を含むのが好ましい。
錠剤の形態の本発明に係る医薬製剤は錠剤当り10〜5omqの量で活性成分を
含むのが好ましい。
錠剤に対する医薬として許容され得る賦形剤としては、澱粉、グルコースまたは
ラクトースが好ましい。
本発明の医薬製剤は十二指腸及び胃の消化性潰瘍の治療法に対して促進作用を示
す。本発明に係る医薬製剤の生理作用は胃の部位における傷の治癒の促進である
ことがわかっている。
この医薬製剤は毒性が低く、−回投与量及び期間投与量が少なく、治療作用幅が
広いことを特徴とする。この製剤は消化性潰瘍の治療用である。
本発明に係る消化性潰瘍治療用医薬製剤を動物に対して実験的に、そしてヒトに
対して臨床的に試験した。
医薬製剤の有効1を、ラットのシスタミン十二指腸潰瘍の実験モデルで、ならび
に24時間の固定によって惹起したラットの胃潰瘍のモデルで検討した。
十二指腸潰瘍はシスタミン塩酸塩を350 m97kgの一回設与量で皮下投与
することによって惹起した。
さらに、本発明に係る医薬製剤を生理的溶液に爵解して、1日2回、皮下投与し
た。実験には体重150〜200gのV−スターリン系雄性う、ト370匹を用
いた。シスタミン投与の48時後に動物を断頭によって殺した。十二指腸の粘膜
の状態を、次の尺団を用いて双眼拡大鏡(×5)によって目視評価した:〇−粘
膜は無傷、2−潰瘍が1個、3−潰瘍が複数、4−穿通・准潰瘍。各群の動物に
おける損傷の重篤度を平均点数によって評価し;さらに、損傷頻度(潰瘍を生じ
た動物数7群内の動物数)を計算した。総合評価のために下記式によって計算し
た潰瘍指数を用いた。
指数=重篤度+2×頻度 。
本発明に係る医薬製剤の種々の投与量で投与することによって得られた結果を次
の第1表に示す。
第1表
ラットの十二指腸潰瘍発現に対する
本発明に係る医薬製剤の作用
対照 60 1.78fO,] 7 0.66 3.101 20 0.89±
0.24 0.44 ]、、705 20 0.57±0.25” 0.29”
1.1512 40 0.28:j=0.14 0.13′rO,54502
00,67±0.24 0.28” 1.23125 20 ]、、08±0.
34 0,50 2.08300 20 1.70±0.42 0,70 3.
10本発明に係る医薬製剤は5〜50P/に、Pという広範囲の投与量において
抗潰瘍活性を有していた。
12祿々の投与量が最も有効であった。投与量を著しく増大すると抗潰瘍作用は
低減した・
別の系の実験において、本発明に係る医薬製剤と7メテノンの、実験十二指腸潰
瘍の形成及び進行に対する作用を比較検討した。ラットは170匹用い6
た。数週間にわたって/スタミンを投与した後、第1群の動物に本発明に係る医
薬製剤を最大有効量(12ti1ΔJ)で1日2回注豹し、第2群にシメチジン
全1日に7 m9/ky の投与量で注射した。シメチジンのこの投与量はヒト
の消化性潰瘍の治療に用いられる標準用量に対応するものである。対照群の動物
には生理的溶液を注射した。実験を開始してから種種の時間経過後に動物10匹
から成る群において動物を殺した。得られた結果を第2表に示す。
第 2 表
本発明の医薬製剤及び7メチジン
の作用下における潰瘍指数の変化
対 照 313.3 3.2 1,3 1.2 0.4 07メテジン 1.6
1.6 1.5 0.B 0このように、潰瘍の完全な治癒は本発明に係る医
薬製剤の作用下においては1週間目にすでに起っていたが、シメチジンの作用下
では2週間゛目に起った。
48時間後、本発明に係る医薬製剤はシメチジンに比べてはるかに大きく指数全
減少させた。本発明に係る医薬製剤の一回投力量はシメチジンの一回投与量より
600倍少なかった。
25℃において24時間、背中を固定することによってラットに胃潰瘍を形成さ
せた。実験は体重150〜2001の雄性ラット120匹を用いて行なった。固
定終了後直ちに動物を断頭によって殺した。本発明に係る医薬製剤は固定開始後
30分してから皮下に1回投与した。胃の歴爛−潰瘍損傷度を目視評価し、胃粘
膜の全欠損の最大長さの合計として表わした。試験結果を次の第3表に示す。
・ぐラメータ 対 照 薬剤の投与量(μPAy)動物数 30 30 30
30
損傷度(喘)10.8±1832±0.7” 2.9±071 47±12**
P(0,05
前記第4表かられかるように、不発明に係る医薬製剤は12μFly4rsの投
与量で投与した時に、固定されたう、トにおいて上昇したガストリンレベルを確
かに低下させる。
50匹の雄性う、 l−に対する実験で、胃による塩酸産生に対する本発明に係
る医薬製剤の作用を検討した。ラットの幽門をあらかじめ結紮し、次いで、本発
明の医薬製剤を皮下に1回投与した。1時間後にラット’l殺し、胃液の量(′
mt、 )とその酸度(滴定単位)全測定した。試験結果を次の第5表に示す。
囲
←
Φ
Z
このように、本発明に係る医薬製剤は全投与量において胃液の酸度を低下させた
が、胃腺分泌容量は変化させなかった。
実施した実験的検討から、本発明に係る医薬製剤が胃及び十二指腸の粘膜に対し
て明らかに顕著な係挿作用を示し、それによっ清潰瘍作用が生じることがわかっ
た。本発明に係る医薬製剤のこの作用は、がストリン及び塩酸の分泌に対するそ
の抑制作用によって増強される。
本発明に係る医薬製剤の毒性の研究によれば、この医薬製剤の1回投与時には低
毒性が示された。白マウスの50係を死に致らしめるこの医薬製剤の投与量(L
D5o)は静脈内投与時に520 m9/に!1.(433my/ky から6
24 m9/ky まで変動)であった。■−スター系ラットにおいてはこの医
薬製剤の静脈内投与時のLD5oは270 m97kg であった。
本発明に係る医薬製剤の慢性毒性をラット、ウサギ及びイヌについて2ケ月間研
究した:医薬製耳1]、i各種の動物の個々の群に対して02〜2.0 met
/kyの投与量で1日1回筋肉内に注射した。一般的な毒性作用は観察さh7x
かった。血液の血液学的及び生化学的特性ならびに尿分析については変化が見ら
れなかった。機能試験のデータから、肝臓、腎臓、甲状腺及び膵、弥の機能に変
化〃・ないことがわかった。性ホルモン、副腎皮質ホルモンのレベルにも!(1
[!。
られなかった。
本発明に係る医薬製剤を2 mt// klの投与量(すなわち、治療用量とさ
れている用量よ5 J−00倍高用量)で投与した動物の肝臓、肺、腎臓、心臓
、脳下垂体、性腺の組織学的研究により、医薬製剤がほとんど形態学的変化音引
き起こさないことがわかった。
本発明に係る医薬製剤のC57BL/6 系マウスに対する突然変異誘発活性の
研究において、マウスの骨髄細胞において染色体損傷の増加は認められなかった
。このことは本発明に係る医薬製剤に突然変異誘発活性のないことを示している
。
この医薬製剤を診療所において十二指腸潰瘍の患者40人について試験した。対
照群はシメチジンを日用量800 m9で処置した患者20人から成るものであ
った。男性の患者にのみ処置を受けさせ、その年令は22〜56オでめった。病
気の罹病期間は新しく検出された潰瘍から28年のものまで種々であった。消化
性潰瘍の診断は、一般に認められている臨床試験に基づいて胃十二指腸鏡検査術
を必ず使用して行なった。胃十二指腸鏡検査術は薬剤の投与前と投与してから1
4日後、21日後及び28日後に行なった(21日後と28日後の内視鏡検食性
は治癒していない潰瘍の場合にのみ行なった)。
本発明に係る医薬製剤の投力後第1日月と第14日月に生化学分析、多数のホル
モンのa度測定のために採血をした。同時に、尿と便の分析を行なった。
胃十二指腸鏡検歪術の間に、胃の底部と幽門部及び十二指腸球部の生検を行なっ
た。本発明に係る医薬製剤の投与の初めと終わりに、塩酸の基礎分泌及び4ンタ
ガストリン刺激分泌の評価によって胃の分泌機能を検討した。
医薬製剤を09%塩化ナトリウム水溶液中に溶解して(7時と19時)10〜1
5μm4ノの投与量で1日2回筋肉内投与した。処置期間は14〜28日間であ
り、薬剤の期間投与量は30〜6omyであった。
この医薬製剤以外の薬は患者に与えず、制酸薬も与えなかった。
本発明に係る医薬製剤で処置した患者の群における消化性潰瘍゛の平均治癒ル1
間は228日であった。
処置の2週間目までに患者の47.5%に潰瘍の治癒が認められ:33週間目で
に患者の85%において潰瘍が治癒し;4週間目寸でに1人の患者を除いて全員
の潰瘍が治癒した、すなわち、症例の975%が治癒した。
シノチジン′ff:1日4回200 m9の投与量で処置した患者においては、
3週間目までに患者の65係においてa瘍の治癒が認められたが、これは本発明
に係る医薬製剤で同期間処置した場合(85循)よりも実質的に数値か低かった
。
本発明に係る医薬製剤で処置することによ゛つて、消化性潰瘍に特徴的な前胃部
の痛みの消失が促進された:3日1に患者の50係で痛みが消失し、処置の2週
間目には患者の975%で痛みが記録されなかった。シメチジンで処置した場合
には、2週間目には患者の35%にまだ痛みがあった。
本発明に係る医薬製剤の投与全背景にして臨床的に顕著な副作用は認められなか
った。ただ、患者2人にわずかな皮膚刺激があったが、本発明の医薬製剤の投与
を中止せずに抗ヒスタミン剤全投与した後にそれも止まった。
本発明に係る医薬製剤の投与により、心臓血管系の機能:心電図、動脈圧、心拍
数にほとんど異常が起きなかった。高血圧症の傾向のある患者3人においては、
本発明の医薬製剤の投与全背景にして動脈圧の正常化が認められた。
薬剤の投与前と投与の2週間後に、分別Lw用いて塩酸の基礎産生とペンタガス
) IJン5μVk、yの筋肉内1回投与による刺激に対する分W−を評価する
ことによって胃液の分析を行なった。試験結果を次の第6表に示す。
18
患者20人において、不発明に係る医薬製剤の処置前後に放射線免疫学的方法を
用いて血漿中の多数のホルモンの基礎濃度を測定した:ガス) IJン、インシ
ーリン、グルカゴン、成長ホルモン、副腎皮質ill i51にホルモン、グロ
ラクチン、甲状腺刺激ホルモン、チロキノン、トリョードチロニン、卵胞刺激ホ
ルモ7、黄体形成ホルモン、アルドステロン、ヒドロコルトン、エストラノオー
ル、プロケゝステロン及びテストステロン。血液中の全ホルモンの濃度が未変化
でおった;インシュリンの基礎レベルのはつキクしない増加のみが見られた(処
置前121±067μED/ml 、処置後167±2.2 ttED7M )
。
本発明に係る医薬製剤全処置した患者17人について形態学的検討を行なった。
十二指腸の無傷の粘膜、胃の幽門部及び底部の生検を内視鏡によって行なった。
生検サンプルをパラフィン中に固定し、シールした。厚さ3〜5μmの連続切片
をヘマトキンリンーエオンンによって、また、免疫細胞化学染色法によってガス
) IJンl−17(G−細胞の可視化のため)及びンマトスタテンl−14(
D−細胞の可視化のため)に対する特異抗血清、ならびに複合体積ルオキシダー
ゼー抗ベルオキ/ダーゼを用いて染色した。胃及び腸の粘膜1醋2上の内分泌腺
細胞の数を、特殊なスクリーンによって数えた。計算の結果を対照群のヒト(実
質的に健康なヒ))12人から採取した生検サンプルの免疫細胞化学分析で得ら
れた%性値と比較した。
処置前の一般的形態学的・ぐターンから、リン・ぐ球及び形質球による胃及び十
二指腸の粘膜の浸潤が増大しているととならびに上皮中の有糸分裂指数が減少し
ていることがわかった。本発明に係る医薬製剤の処置後、患者の53%において
処置前に比べて増大したリンパ−形質球浸潤が見られ、患者の35係においては
変化が見られず、患者の12%においてこの浸潤が減少した。同時に、有糸分裂
指数のほとんど2倍の増加が見られた。このことは粘膜における再生プロセスが
強化さ几たことを示しているであろう。
内分泌腺細胞数の変動を次の第7表に示す。
0
胃幽門部及び十二指腸の粘膜中の内分泌腺細胞数に対する本発明に係る医薬製剤
の作用位 置 G−細胞 D−細胞
(個/−)(個/TIrm2)
胃底部:
対照 293±27 53±6
処置前 628±92* 38±4
処置後 400±53 69±6**
処置前 48±3 35±4
処置後 48±3 39±7
★P<0.05(対照に関して)
** P(0,05(処置前の特性値に関して)このように、本発明に係る医薬
製剤の処置を背景にして、増加したガストリン産生G−細胞数が減少すると共に
減少したンマトスタテン産生り一細胞数が増加する。
本発明に係る医薬製剤の臨床試験によって、それが消化性潰瘍の治癒に関して高
い有効性を有し、その点でシメチジンより除れていることが示された。
不発明に係る医薬製剤は疼痛症候群の迅速な消失に寄与し、塩酸の基礎分泌全低
下せしめ、胃十二指腸粘膜における再生プロセスを強化する(有糸分裂指数の測
定データによる)。本発明に係る医薬製剤は無毒性であシ、最も重要な内臓器官
の桜能に影響を与えず、血液特性に変化を起こさず、内分泌腺に影響を与えない
。
本発明に係る医薬製剤は釉々の医薬形態で、すなわち、注射溶液、錠剤、坐剤の
形態で使用できる。
鼻内投与法も1だ、使用可能である。注射溶液の形態で投与する場合には、活性
成分がO1〜0.5重量受金まれる。注射溶液は1日2〜3回、1 mgの投与
量で投与する。
溶媒としては、2回蒸留水、09係塩化ナトリウム水溶液、リンケ゛ル液、グル
コース溶液を使用する。
錠剤及び坐剤の形態の、本発明に係る医薬製剤は、錠剤または坐剤当910〜5
0m9の量で活性成分を含むのが好ましい。坐剤には医薬として許容され得る任
意の賦形剤を使用でき、錠剤には医薬賦形剤として澱粉、グルコース、ラクトー
スを使用するのが好ましい。
医薬製剤は1日3回、食前に錠剤1〜2個の投与量で投与する。本発明に係る医
薬製剤による処置期間に1・1〜28日間である。不発明に係る医薬製剤は副作
用もないし、その投与に禁忌もない。本発明に係る医薬製剤の、すぐ1更用可能
な医薬形態は常法に従って製造する。本発明の医薬製剤の活性成分は、橡プテド
化学の標準手法によって、たとえは、C−来臨遊離アルギニンを出発原料とし、
置換アミノ酸の活性エステルを用い、次の中間化合物を経て、ベゾチド鎖の段階
的延長法によって合成できる二カル?ベンゾギンーロイ/ルーアルギニン;カル
ボベンゾキ7−フェニルアニルーロインルーアルギニン;/;カルボヘンゾキシ
ーD−アラニルーグリンルーフェニルアラニルーロイシルーアルギニン;カルボ
ベンゾキン−0−ベンツルーテロツルーD−アラニル−グル/ルーフェニルアラ
ニル−ロイ/ルーアルギニン。
産業上の利用可能性
本発明に係る医薬製剤は、消化性潰瘍治療用医薬製剤として胃肌病学において有
用である。
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 活性成分と医薬として許容され得る賦形剤とを含んでなり、該活性成分とし て次の構造:Tyr−D−Ala−Gly−Phe−Leu−Argのにプテド を含むことを特徴とする消化性潰瘍治療用医薬製剤。 2 前記活性成分”v 0.1〜05重量係の量で含むことを特徴とする、注射 溶液の形態の請求の範囲第1項に係る医薬製剤。 3 医薬として許容され得る賦形剤として2回蒸留水または0.9 %塩化す) l)ラム水溶液を含むことを特徴とする請求の範囲第1項及び第2項に係る医 薬製剤。 4、 前記活性成分を錠剤当り10〜50m夕の量て含むことを%徴とする、錠 剤の形態の請求の範囲第1項に係る医薬製剤。 5 医薬として許容され得る賦形剤として澱粉、ダルコースまたはラクトースの ような増量剤を含むことを特徴とする請求の範囲第4項に係る医薬製剤。
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