JP7469225B2 - 腫瘍及び癌に対する体液性及び細胞性免疫を誘発するための組成物及び方法 - Google Patents
腫瘍及び癌に対する体液性及び細胞性免疫を誘発するための組成物及び方法 Download PDFInfo
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Description
膵管腺癌(PDAC)は、組織学的には、一般に、腺房管化生、免疫抑制性炎症細胞の存在、細胞傷害性T細胞の欠如、そして、密な線維性間質の存在、によって区別され定義される。これらの症状は程度が大きく異なり、明白な臨床症状なしに発生する可能性があり、膵管腺癌(PDAC)の早期診断はまれである。膵管腺癌(PDAC)腫瘍間質は、線維芽細胞や膵星細胞(PSC)などの間葉系細胞、細胞外マトリックスタンパク質、腫瘍周囲神経線維、内皮細胞、免疫細胞で構成される。間質細胞に影響を与えて豊富な線維形成効果をもたらす特定のメカニズムには、成長因子の活性化、コラーゲン及び細胞外マトリックスの合成と分泌(Zhang et al.,2007)、ならびに血管及びサイトカイン媒介プロセスの多数のレギュレーターの発現が含まれる(Hidalgo et al.,2012)。間質細胞に影響を与えて豊富な線維形成抑制効果を生み出す特定のメカニズムには、成長因子の活性化、コラーゲン及び細胞外マトリックスの合成と分泌(Zhang et al., 2007)、並びに血管及びサイトカイン媒介プロセスの多数の調節因子の発現(Hidalgo et al., 2012)が含まれる。
膵管腺癌(PDAC)の重要な特徴は、腫瘍細胞の表面でのガストリン/コレシストキニン受容体(CCK-B)の異常な発現(Smith et al., 1994)と腫瘍による高レベルのガストリンの発現(Prasad et al., 2005)である。ガストリン(Smith, 1995) とコレシストキニン(Smith et al., 1990; Smith et al., 1991)の両方のタンパク質は、オートクリンメカニズム(Smith et al., 1996a; Smith et al., 1998b)を通じて膵臓腫瘍の成長を刺激し、いずれかのガストリン発現の抑制(Matters et al., 2009)又はCCK-B受容体機能の遮断(Fino et al., 2012; Smith & Solomon, 2014)は、がんの成長を抑制する。
このような膵管腺癌(PDAC)の悪い結果は過去30年間変化していない。集学的診断とそれに続く手術、化学療法及び放射線療法が第一選択の治療アプローチである。しかし、小分子化学療法薬のゲムシタビンと5-フルオロウラシルに基づく治療は満足のいく結果を生み出しておらず、このような治療による平均生存率は1年未満のままである(Hoff et al., 2011, Conroy et al., 2011)。
宿主の免疫応答は、膵管腺癌(PDAC)の扱いにくく攻撃的な性質に寄与するもう1つの重要な要因である。膵管腺癌(PDAC)の微小環境で非常に顕著な免疫細胞は、抗腫瘍免疫をサポートしておらず (Zheng et al., 2013)、むしろ、これらの細胞(マクロファージ、T調節(Treg)細胞、及び好中球を含む)は、実際に腫瘍の成長と浸潤を促進する。実際、膵管腺癌(PDAC)の特徴の1つは、免疫破壊を回避する能力である(Hanahan & Weinberg, 2011)。
膵管腺癌(PDAC)腫瘍の複雑さを考えると、患者の異質性全体で膵管腺癌(PDAC)微小環境の免疫表現型を修正し、化学療法と免疫療法の両方に対して腫瘍の反応性を高めるために、新規戦略をどのように使用できるかについて、より深い理解が必要である。
また、いくつかの胃癌の治療のために標的療法が出現し始めている。ヒト上皮成長因子受容体2(EGFR2)を発現する腫瘍は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(R)の商標で Genentech, Inc.(South San Francisco, California, USA)により販売されている)用いて化学療法と組み合わせて治療できる。また、いくつかの胃癌は、ラムシルマブ(CYRAMZA(R)の商標でEli Lilly and Company(Indianapolis, Indiana, USA)により販売されている)などの抗血管新生薬にも反応する。この一般的な悪性腫瘍の陰気な予後を改善するために、この他の標的療法が緊急に必要である。
ペプチド上の含められるエピトープの選択には、CD4+ヘルパーT細胞を誘導するMHCクラスIIエピトープ、及びヘルパーT細胞及びCD8+細胞傷害性Tリンパ球を誘導するMHCクラスI CD8エピトープを含む、望ましい免疫応答のタイプを考慮する必要がある(Li et al., 2014)。
いくつかの実施態様において、前記リンカーと前記ガストリンペプチドは、アミノ酸スペーサーにより分離される(任意に、該アミノ酸スペーサーの長さが、1~10アミノ酸であり、さらに任意に該アミノ酸スペーサーの長さが7アミノ酸である。)。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、更にアジュバント(任意に、油性アジュバント)を含む。
いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)から成る群から選択される標的ポリペプチドの生物活性を阻害する。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP514、AUNP12、BMS-936559/MDX-1105、アテゾリズマブ、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、MEDI4736、アベルマブ及びデュルバルマブから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において前記第1の薬剤は、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、本質的にそれから成る、又はそれのみから成るガストリンペプチドを、抗ガストリン液性応答を誘導するのに有効な量を含み、前記第2の薬剤が、ガストリン関連の腫瘍又は癌を持つ患者に投与されたときに.ガストリン関連の腫瘍又は癌に対する細胞性免疫応答を誘導又は増強するのに有効な量の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、配列番号1~4のいずれかの1番目のアミノ酸におけるグルタミン酸残基はピログルタメート残基である。
いくつかの実施態様において、前記第1の薬剤は、1又はそれ以上の抗CCK-B受容体抗体を含み、ガストリン関連の腫瘍又は癌を有する患者に投与した場合にガストリン関連の腫瘍又は癌に存在するCCK-B受容体を介したガストリンシグナル伝達を低減又は阻害するのに十分な量で医薬組成物中に存在する。
いくつかの実施態様において、本発明は、患者におけるガストリン関連の腫瘍及び/又は癌の成長を阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、この方法は、患者に組成物を投与することを含み、該組成物が、ガストリン免疫原、1又はそれ以上の抗ガストリン抗体、1又はそれ以上の抗CCK-B受容体抗体、又はそれらの任意の組み合わせを含む第1の薬剤、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の薬剤を含む。いくつかの実施態様において、前記第1の薬剤は、ガストリンペプチド、抗ガストリン抗体、及び抗CCK-R抗体から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、前記第1の薬剤は、ガストリンペプチド(任意に、該ガストリンペプチドが、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、本質的にそれから成る、又はそれのみから成る。)を含む。いくつかの実施態様において、配列番号1~4のいずれかの1番目のアミノ酸におけるグルタミン酸残基はピログルタメート残基である。いくつかの実施態様において、前記ガストリンペプチドは、免疫原性担体に結合しており、任意に、前記免疫原性担体は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペットヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ガストリンペプチドは、リンカーを介して免疫原性担体に結合しており、任意に、前記リンカーはε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルを含む。いくつかの実施態様において、前記リンカーと前記ガストリンペプチドは、アミノ酸スペーサーにより分離される(任意に、該アミノ酸スペーサーの長さが、1~10アミノ酸であり、さらに任意に該アミノ酸スペーサーの長さが7アミノ酸である。)。いくつかの実施態様において、この方法は化合物を採用し、前記組成物は、更にアジュバント(任意に、油性アジュバント)を含む。いくつかの実施態様において、前記ガストリン関連の腫瘍又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導因子は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)から成る群から選択される標的ポリペプチドの生物活性を阻害する。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP514、AUNP12、BMS-936559/MDX-1105、アテゾリズマブ、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、MEDI4736、アベルマブ及びデュルバルマブから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、前記抗ガストリン抗体は、ガストリン-17(G17)内に存在するエピトープに対する抗体である。いくつかの実施態様において、前記エピトープは、アミノ酸配列EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、又はEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)内に存在する。いくつかの実施態様において、配列番号1~4のいずれかの1番目のアミノ酸におけるグルタミン酸残基はピログルタメート残基である。いくつかの実施態様において、前記組成物は、免疫原性担体に結合している、ガストリンペプチドを含む。いくつかの実施態様において、前記ガストリンペプチドは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、及び配列番号4から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、前記免疫原性担体は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペットヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ガストリンペプチドは、リンカーを介して前記免疫原性担体に結合している。いくつかの実施態様において、前記リンカーは、ε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルを含む。いくつかの実施態様において、前記リンカーと前記ガストリンペプチドは、アミノ酸スペーサーにより分離される(任意に、該アミノ酸スペーサーの長さが、1~10アミノ酸であり、さらに任意に該アミノ酸スペーサーの長さが7アミノ酸である。)。いくつかの実施態様において、本発明の方法に採用される組成物は、更にアジュバント(任意に、油性アジュバント)を含む。いくつかの実施態様において、ガストリン関連の腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導因子は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)から成る群から選択される標的ポリペプチドの生物活性を阻害する。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP514、AUNP12、BMS-936559/MDX-1105、アテゾリズマブ、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、MEDI4736、アベルマブ及びデュルバルマブから成る群から選択される。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、ガストリン関連の腫瘍又は癌を治療するための本発明の医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、患者の該ガストリン関連腫瘍又は癌に反応するCD4-/CD8-TEMRA細胞の数を増強するのに十分な量の本発明の医薬組成物を、ガストリン関連腫瘍又は癌を有する患者に投与することにより、ガストリン関連腫瘍又は癌の転移を予防し、軽減し、及び/又は排除するための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、ガストリン関連の腫瘍又は癌に応答する、患者のTEMRA細胞の数を増加させるための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、ガストリン関連の腫瘍又は癌を治療するための免疫チェックポイント阻害剤及びガストリン免疫原を含む組成物の使用を提供する。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、ガストリン関連腫瘍又は癌の転移を予防し、軽減し、及び/又は排除するための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、CD8+腫瘍浸潤リンパ球の数を増強するのに十分な量の請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を、ガストリン関連腫瘍又は癌を有する患者に投与することに関する。
また、本発明は、いくつかの実施態様において、前記使用は、本発明の医薬組成物を受けなかった患者に見られるものと比較して、患者の生存率の改善、腫瘍成長の低減、及び/又は患者における化学療法剤及び/又は免疫チェックポイント療法の有効性の向上をもたらす。
上記の本発明の目的は、本明細書中に開示される組成物及び方法によって全体的に又は部分的に達成され、他の目的は、最もよく説明される添付の図面に関連して説明が進むにつれて明らかになるであろう。
本発明は、いくつかの実施態様において、体液性免疫抗腫瘍効果と細胞性免疫抗腫瘍効果の両方を一緒に奏する、複数の治療や処理の組み合わせを使用して、ヒトや動物の癌を治療する方法及びシステムに関する。本発明は、より具体的には、いくつかの実施態様において、以下の複数の薬物の特定の組み合わせの使用に関する。即ち、この薬剤は、(1)腫瘍及び/又は循環腫瘍の成長因子に対する抗体を生成する免疫学的液性B細胞応答を誘導し、かつ(2)細胞傷害性Tリンパ球応答を誘発するために、腫瘍に対する免疫学的細胞T細胞応答を誘導又は強化する。本発明は、より具体的には、いくつかの実施態様において、抗ガストリン癌ワクチンを、免疫チェックポイント遮断を引き起こす第2の薬剤と組み合わせて、使用してヒト癌を治療する方法及びシステムに関する。さらに本発明は、より具体的には、いくつかの実施態様において、活性型の成長因子ガストリンに対するB細胞抗体応答を誘発するように設計された1又はそれ以上の癌ワクチンにより特定のヒト癌を治療することに関する。本明細書で初めて開示するように、いくつかの実施態様において、抗ガストリンワクチンは、ヒト腫瘍が、免疫チェックポイント阻害剤による治療に反応するようになり、その結果、全体的な抗腫瘍効果を高める予想外の相加的又は相乗的な併用治療効果を生み出す、可能性がある。
本明細書で使用する用語は、特定の実施態様のみを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、以下に別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図したものである。本明細書で採用される技術への言及は、当業者にとって明らかなこれらの技術の変形又は同等の技術の置換を含む、当技術分野で一般に理解されている技術へ言及したものである。
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本発明の説明を促進するために説明される。
本発明を説明するにあたり、多くの技術及び段階が開示されることが理解されるであろう。これらの各々は個々の利益を有し、それぞれは、他に開示された技術の1又はそれ以上又は任意に全てと共に使用することもできる。
従って、明瞭化のために、この説明では、不必要に個々の段階の可能な組み合わせのすべて繰り返すことを控える。にもかかわらず、明細書及び特許請求の範囲は、そのような組み合わせが完全に本発明の範囲及び特許請求の範囲内にあることを理解して読まれるべきである。
本明細書で使用される場合、実体を列挙する文脈で使用される時、「及び/又は」という用語は、単独又は組み合わせで存在する実体を指す。従って、例えば、「A、B、C、及び/又はD」という語句は、A、B、C、及びDを個々に含むが、また、A、B、C、及びDの任意ならびに全ての組み合わせ及び部分組み合わせも含む。
抗体はポリクローナルでもモノクローナルでもよい。本明細書で使用する場合、用語「ポリクローナル」は、複数の異なる抗体産生細胞(例えば、B細胞)に由来する抗体を指し、複数の抗体の所定の集合として共に存在する。例示的なポリクローナル抗体には、特定の一つの抗原に結合するこれらの抗体が含まれ、これは、その動物が抗原に対する免疫応答を生じた後に動物の血液中に見出されるが、これらに限定されない。しかし、抗体のポリクローナル調製物は、少なくとも同一でない2つの抗体を混合することにより人工的に調製することもできるものと理解されている。従って、ポリクローナル抗体には、典型的に、任意の抗原の複数の異なるエピトープ(「抗原決定基」又は単に「決定基」と呼ばれることもある)に向けられた(結合する)複数の異なる抗体が含まれる。
モノクローナル抗体(mAbs)は、その特異性に加えて、他の抗体に汚染されずに合成できるという点で、いくつかの目的に有利である。しかし、「モノクローナル」という修飾語は、特定の方法による抗体の製法を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、いくつかの実施態様において、本発明のモノクローナル抗体(mAbs)は、Kohler et al., 1975によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して調製されるが、いくつかの実施態様において、細菌又は真核動物又は植物細胞における組換えDNA法を使用して作製される(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい。その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。)。また、モノクローナル抗体(mAbs)は、例えば、Clackson et al., 1991 及び Marks et al., 1991に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
本発明の抗体、断片及び誘導体は、単鎖抗体及び単鎖抗体断片であってもよい。単鎖抗体断片は、本明細書に記載の抗体全体の可変領域及び/又は決定部位(CDR)の少なくとも1つを有するアミノ酸配列を含むが、それらの抗体の不変ドメインの一部又は全てを欠く。これらの不変ドメインは、抗原結合に必要ではないが、抗体全体の構造の大部分を構成している。
Fv断片は、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖のN末端の可変断片に対応する。Fv断片は、これら2つの鎖の相互作用エネルギーが、Fab断片よりも低いようである。可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)ドメインの結合を安定させるために、ペプチド(Bird et al., 1988; Huston et al., 1988)、ジスルフィド結合(Glockshuber et al., 1990)、及び「ノブ・イン・ホール(knob in hole)」変異(Zhu et al., 1997)とリンクされている。一本鎖抗体(scFv)断片は、当業者に周知の方法により生成され得る(例えば、Whitlow et al., 1991 及び Huston et al., 1993.を参照されたい。)。
あるいは、ペプチドリンカーを3~12残基に短縮して「ダイアボディ」を形成することにより、一本鎖抗体(scFv)に強制的に多量体を形成させることができる(Holliger et al., 1993)。リンカーをさらに減らすと、scFv三量体(「トリアボディ」Kortt et al., 1997)や四量体(「テトラボディ」Le Gall et al., 1999)を生じることができる。二価の一本鎖抗体(scFv)分子の構築は、タンパク質二量体化モチーフを用いた遺伝子融合により達成され、「ミニ抗体」(Pack et al., 1992)や「ミニボディ」(Hu et al., 1996)を形成することもできる。scFv-scFvタンデム((scFv)2)は、2つのscFvユニットを3番目のペプチドリンカーで連結することで生成できる(Kurucz et al., 1995)。
四価二重特異性分子は、例えば、一本鎖抗体(scFv)断片をヒンジ領域を介してIgG分子のCH3ドメイン又はFab断片に融合することにより産生されることができる(Coloma et al., 1997)。あるいは、四価二重特異性分子は、複数の二重特異性単鎖ダイアボディの融合によって作成される(see Alt et al., 1999)。また、より小さな四価の二重特異性分子は、ヘリックス-ループ-ヘリックスモチーフを含むリンカーを用いたscFv-scFvタンデムの二量化(DiBi ミニ抗体;Muller et al., 1998)により、又は分子内ペアリングを妨げる方向の4つの抗体可変ドメイン(VH及びVL)を含む単鎖分子(タンデムダイアボディ;Kipriyanov et al., 1999)により、形成できる。
二重特異性F(ab')2断片は、Fab'断片の化学カップリング又はロイシンジッパーによるヘテロ二量体化によって作成できる(Shalaby et al., 1992; Kostelny et al., 1992)。また、単離されたVH及びVLドメインも利用可能である(米国特許第6,172,197号、同6,248,516号及び同6,291,158号)。
機能的等価物には、また、本発明の抗体の可変又は超可変領域のアミノ酸配列と実質的に同じアミノ酸配列を有するポリペプチドも含まれる。アミノ酸配列に関して本明細書で使用される場合、語句「実質的に同じ」は、別のアミノ酸配列と、いくつかの実施態様において少なくとも80%、いくつかの実施態様において少なくとも85%、いくつかの実施態様において少なくとも約90%、いくつかでは実施態様において少なくとも91%、いくつかの実施態様において少なくとも92%、いくつかの実施態様において少なくとも93%、いくつかの実施態様において少なくとも94%、いくつかの実施態様において少なくとも95%、いくつかの実施態様において少なくとも96%、いくつかの実施態様において少なくとも97%、いくつかの実施態様において少なくとも98%、いくつかの実施態様において少なくとも約99%の、Pearson & Lipman, 1988に記載されているようなFASTA検索方法によって決定された、配列同一性を持つ配列を指す。いくつかの実施態様において、この同一性割合(%)の計算は、本発明の抗体のアミノ酸配列の全長にわたって行われる。
機能的等価物には、本発明のタンパク質全体の特性と同じ又は同等の特性を有するペプチドが含まれる。このようなペプチドは、このタンパク質全体の1又はそれ以上の抗原を含むことができ、それは、治療対象の患者において免疫応答を誘発することがある。
また、機能的同等物には、アプタマー及び他の非抗体分子も、そのような分子が、本発明の抗体全体と同じ又は同等の結合特性を有することを条件として、含まれる。
本明細書で使用される場合、「のみからなる」という語句は、特許請求の範囲内に明記されないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外する。「のみからなる」という語句が、前文の直後ではなく、特許請求の範囲の本文の条項に出現する場合、それは、その条項内に説明される要素のみを限定し、他の要素は特許請求の範囲全体からは除外されない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、特許請求の範囲を、明記される材料及び/又はステップ、ならびに開示内容やクレームの基本的及び新規の特徴(複数可)に実質的に影響を与えないものの範囲に限定する。例えば、医薬組成物は、一つの医薬活性剤又は複数の医薬活性剤から「本質的に成る」ことができ、これは、言及された一つ又は複数の医薬活性剤が、該医薬組成物中に存在する唯一の一つ又は複数の医薬活性剤であることを意味する。しかし、このような医薬組成物中には、担体、賦形剤、及び/又は他の不活性剤も存在してもよく、このことは、「本質的に~から成る」という語句の性質に含まれている。
本明細書で使用される用語「免疫応答」は、自然免疫、液性免疫、細胞性免疫、免疫、炎症反応、後天性(適応)免疫、自己免疫、及び/又は過活動免疫などの免疫を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「ガストリン関連癌」は、ガストリン遺伝子産物が、腫瘍細胞及び/又は癌細胞に外因的に適用された場合、及びインビボでオートクリン及びパラクリンのメカニズムを介して適用された場合の両方で、その中で、腫瘍及び/又は癌細胞の成長を刺激する栄養ホルモンとして機能する、腫瘍若しくは癌又はそれからの細胞である。例示的なガストリン関連癌には、膵臓癌、胃癌、胃食道癌、及び結腸直腸癌が含まれる。
本明細書で使用される用語「ポリヌクレオチド」には、DNA、RNA、相補的DNA(cDNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、スモールヘアピンRNA(shRNA)、小核RNA(snRNA)、短核小体RNA(snoRNA)、microRNA(miRNA)、ゲノムDNA、合成DNA、合成RNA、及び/又はtRNAが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「単鎖可変断片」、「単鎖抗体可変断片」及び「一本鎖抗体(scFv)」は、リンカーペプチドによって接続された重鎖及び軽鎖のみの可変領域を含む形態の抗体を指す。
本発明の組成物と方法は、温血脊椎動物に特に有用である。従って、いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳類及び鳥類に関する。より具体的には、哺乳動物に由来する及び/又は哺乳動物で使用するための組成物及び方法が提供され、この哺乳動物には、人間や他の霊長類、絶滅の危機にあるため重要な哺乳類(シベリアトラなど)、人間にとって経済的重要性(人間が消費するために農場で飼育された動物)及び/又は社会的重要性(ペット又は動物園で飼われている動物)のある哺乳類、例えば、人間以外の肉食動物(猫や犬など)、スワイン(ブタ、食用ブタ、及びイノシシ)、反芻動物(ウシ、雄牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、及びラクダなど)、げっ歯類(マウス、ラット、ウサギなど)、有袋類及び馬などが挙げられる。また、開示された方法及び組成物の鳥に対する使用も提供され、この鳥には、絶滅の危機にある鳥や動物園で飼われている鳥が含まれ、同様に、家禽、特に飼いならされた家禽も含まれ、例えば、七面鳥、鶏、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などの家禽が含まれ、これらは人間にとって経済的にも重要である。従って、本発明の方法及び組成物の、家畜用ブタ(ブタ及び食用ブタ)、反芻動物、馬、家禽などを含むがこれらに限定されない家畜に対する使用も提供される。
本明細書で使用される用語「治療薬」は、例えば、ガストリン関連の腫瘍及び/又は癌(但し、これらに限定されない)を、治療、阻害、予防、緩和し、その重症度を軽減し、その進展の可能性を減らし、その進行を遅くする、ために使用される及び/又は治療する薬剤を指す。
本明細書で使用される用語「治療」及び「治療する」は、治療的治療及び予防的又は妨害的手段の両方を指し、その目的は、たとえ治療が最終的に失敗したとしても、標的の病的状態を予防又は減速(軽減)し、病的状態を防ぎ、有益な結果を追求又は取得する、及び/又は個人が状態、病気、又は障害を発症する可能性を低くすることである。治療を必要とする人には、すでに病気にかかっている人、同様に、その症状、病気、又は障害になりやすい、又はかかりやすい人、又はその症状が予防されるべき人が含まれる。
腫瘍関連抗原ベースのワクチンへの一つのユニークなアプローチは、膵臓癌(PC)及び他の胃腸癌の主要なオートクリン及びパラクリン成長因子としてのガストリンの関与を活用することにより行われる。このアプローチは、「ポリクローナル抗体刺激因子」又はPASと呼ばれる化合物を用いて、ガストリン17(G17)に対する能動体液性免疫を介してガストリンの栄養効果を中和することを含む。ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は、マウス及びヒトで同一であり、リンカー分子を介してジフテリアトキソイド(DT)に結合したガストリン17(G17)のN末端配列に由来する9アミノ酸ガストリンエピトープを含む。この化合物は、ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)を作成するためにオイルベースのアジュバントに配合されている。ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は特異的かつ高親和性のポリクローナル抗G17抗体の産生を刺激するが、ジフテリアトキソイド(DT)単独ではその効果はなかった(Watson et al., 1996)。ガストリン反応性の胃腸(GI)癌を持ついくつかの動物モデルで、前臨床研究が実施された。この癌には、結腸癌(Singh et al., 1986; Smith & Solomon, 1988; Upp et al., 1989; Smith et al., 1996b)、胃癌 (Smith et al., 1998a; Watson et al., 1989)、肺癌 (Rehfeld et al., 1989)及び膵臓癌 (Smith et al., 1990; Smith et al., 1991; Smith et al., 1995; Segal et al., 2014)が含まれる。
動物において、ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)によって生成した抗G17抗体が、胃腸腫瘍の成長と転移を減少させることが示されている(Watson et al., 1995; Watson et al., 1996; Watson et al., 1999)。PASによる能動免疫及びPASによって生成した抗G17抗体による受動免疫(Watson et al., 1999)の両方とも、胃腸(GI)癌の動物モデルで腫瘍成長を阻害することが示されている(Watson et al., 1998; Watson et al., 1999)。
現在までに、469人の膵管腺癌(PDAC)患者が、臨床試験でポリクローナル抗体刺激因子(PAS)によって治療されている。これらの患者の約90%が防御抗体価を誘発した。4つの研究(PC1、PC2、PC3及びPC6;Brett et al., 2002; Gilliam et al., 2012)から得られてプールされたデータによれば、レスポンダーの患者は、レスポンダーの患者(106日; p = 0.0003)と比較して、生存期間の中央値(191日)が顕著に増加した。重要なことに、これらの患者はいずれも、ガストリンの正常レベルと機能にマイナスの影響を与える自己免疫型反応のいかなる証拠も示さなかった。
ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は、ガストリンに対する中和抗体の生成によりB細胞応答を誘発することが知られている。しかし、臨床研究によれば、長期生存者もいることが示されており、このことは抗腫瘍免疫の追加的メカニズムも関与している可能性があることを示唆する。
IV.A.一般論
ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)の投与は、膵管腺癌(PDAC)で不適切に発現する(即ち、過剰発現する)癌胎児性タンパク質ガストリンに対する体液性抗体応答及び細胞性免疫応答を引き起こす。膵管腺癌(PDAC)におけるこの不適切なガストリン発現は、オートクリン及びパラクリンの成長促進効果を引き起こす。その後にガストリンに対する液性抗体の生成を伴うPAS投与は、この病理学的な成長促進効果を排除するのに役立つ。さらに、PASを介したガストリンに対する体液性免疫応答は、血管新生の促進、アポトーシスの回避、細胞移動の増加、及び不適切なガストリン発現に関連する侵襲的酵素発現の増加、を逆転させるのにも役立つ(Watson et al., 2006)。
PASの第2サブユニットは、第1サブユニットを第3サブユニットに共有結合するリンカーである。このリンカーは、いくつかの実施態様において、ε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステル(eMCS)であるが、この目的に、ポリエチレングリコールリンカーなどの非ペプチドリンカーなどの任意のリンカーを使用することもできる。
PASの第3サブユニットはジフテリアトキソイドであり、これは第1サブユニットに対する体液性応答(特に、胃のエピトープに対する体液性応答)を強化するキャリアタンパク質として使用される。しかし、いくつかの実施態様において、破傷風トキソイドやウシ血清アルブミンなど(但し、これらに限定されない。)のジフテリアトキソイド以外のキャリアタンパク質を使用できることに留意されたい。
ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は、治療用ワクチン又は免疫治療薬として設計できる。PAS誘導性液性抗体は非常に特異的であり、通常はG17及びGly-G17に対する高い親和性によって特徴付けられる。
ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は、ホルモンG17とその前駆体G17-Glyに対する抗体の治療上有効なレベルを一貫して誘導した。合計1,542人の患者について、22件の臨床研究が完了した。重要なことに、PASによる治療は、優れた安全性と忍容性のプロファイルを示し、さらに結腸直腸癌、胃癌、及び膵臓癌の患者の生存上の利点をもたらした。PASは単剤治療として使用され、例示的な用量及び投与スケジュールは、0、1及び3週間目に、250μg/0.2mlの投与であった。
(a)非臨床データは、ヒト膵臓癌モデルを含むさまざまな癌モデルにおいて、インビトロ及びインビボの両方で、幅広い治療指数で、抗G17抗体の抗腫瘍効果を示した。
(b)ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)は、非常に安全で忍容性の高い用量で投与でき、有害反応や負の自己免疫効果の誘発なしに、ガストリンに対してB細胞抗体反応を効果的に引き起こすことができる。
(c)多数の臨床研究により、膵臓癌を含む消化管腫瘍全体の高い生存率、及び抗G17抗体反応の発生と生存率の改善との間に相関関係があること示された。
しかし、臨床研究において長期生存者が存在することも実証されており、ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)投与により追加の治療効果も得られることが示唆された。特定の理論に拘束されることは望まないが、PAS治療は、これらの患者において細胞傷害性T細胞及び記憶細胞の活性化を特徴とするT細胞免疫応答も誘発した可能性がある。
膵臓腫瘍が、チェックポイント阻害剤を標的とするモノクローナル抗体(mAb)ベースの免疫治療に対して比較的耐性を示した理由は、よく分かっていない。抗免疫チェックポイント阻害剤の免疫治療の失敗は、実際に抗腫瘍免疫応答を抑制する可能性がある、免疫抑制性白血球の大量浸潤に関連している可能性がある。これは、膵臓腫瘍の微小環境で免疫特権を確立するのに役立つ炎症プログラムを推進する、RAS癌遺伝子の発現に関連している可能性がある(Zheng et al., 2013)。
免疫系は、自己(すなわち「正常」細胞)と、感染した細菌、腫瘍及び/又は癌で見られる変異あるいは形質転換した細胞などの「非自己」又は「外来」細胞とを区別する上で重要な中心的役割を果たす。免疫系は「自己」と認識すれば「オフ」となり正常な体細胞には自己免疫反応を起こさず、外来又は形質転換細胞と認識すれば「オン」となる絶妙な制御が必要である。実際、細胞の形質転換は比較的良く起こる現象だが、免疫系はこれを効率的かつ効果的に監視し、外来及び形質転換細胞を効果的かつ効率的に排除する。形質転換細胞が正常な免疫系チェックポイントを破壊する仕組(免疫系が形質転換したと認識せず、例えば細胞傷害性Tリンパ球の形質転換された腫瘍細胞への接着による免疫攻撃を無効にする等)を作ることは非常に稀であるため、腫瘍形成や癌は比較的稀な出来事なのである。
プログラム細胞死タンパク質1(PD-1、別名CD279)はT細胞表面でチェックポイント(検問所)として機能する細胞表面受容体である。PD-1は「オフスイッチ」として働きT細胞に体内の正常細胞に対し細胞傷害性Tリンパ球攻撃を開始させない。ヒトPD-1は288アミノ酸から成る前駆体タンパク質として産生され、そのアミノ酸配列はGENBANKアクセション番号NP_005009.2(GENBANKアクセション番号NM_005018.2の遺伝子にコードされる)で提供される。288アミノ酸から成る前駆体タンパク質には、GENBANKアクセション番号NP_005009.2のアミノ酸配列1-20のシグナルペプチドが含まれるが、成熟タンパク質(GENBANKアクセッション番号NP_005009.2のアミノ酸配列21-288 )形成で除去される。GENBANKに存在するヒトPD-1の他種の相同遺伝子のアミノ酸配列として、アクセッション番号NP_032824.1(Mus musculus)、NP_001100397.1(Rattus norvegicus)、NP_001301026 .1(Canis lupus familiaris)、NP_001138982.1(Felis catus)、NP_001076975.1(Bos taurus)、XP_004033550.1(Gorilla gorilla gorilla)、NP_001107830.1(Macaca mulatta)、NP_001271065.1(Macaca fascicularis)、XP_003776178.1(Pongo abelii)が含まれるが、これらに限定されない。
PD-1/PD-L1チェックポイントの阻害(「免疫チェックポイント阻害剤」と言う)は、PD-1 /PD-L1の結合を阻害し、Tリンパ球に腫瘍及び/又は癌細胞を非自己として認識させ、腫瘍及び/又は癌細胞に対し細胞傷害性Tリンパ球応答を誘起させる。これは、T細胞上のPD-1あるいは腫瘍や癌細胞上のPD-L1を標的としてPD-1/PD-L1結合を効果的にブロックする薬物によって達成できる。このプロセスには少なくとも2つの必要条件がある。1つは、免疫チェックポイント阻害剤は腫瘍及び/又は癌の部位に到達してPD-1とPD-L1の如何なる相互作用も遮断しなければならぬこと。第二は、腫瘍及び/又は癌細胞自体が細胞傷害性T細胞に感受性がなければならぬことである。
ヒトCTLA4-TMアイソフォームは、GENBANKアクセション番号NP_005205.2(GENBANKアクセション番号NM_005214.4遺伝子にコードされる)に記載されている223アミノ酸から成る前駆体タンパク質である。このタンパク質には35アミノ酸のシグナルペプチドが含まれているが、除去して188アミノ酸から成る成熟タンパク質が形成される。GENBANKに存在するヒトCTLA-4の他種の相同遺伝子のアミノ酸配列には、アクセション番号NP_033973.2(Mus musculus)、NP_113862.1(Rattus norvegicus)、NP_001003106.1(Canis lupus familiaris)、NP_001009236.1(Felis catus)、NP_776722.1(Bos taurus)、XP_004033133.1(Gorilla gorilla gorilla)、XP_009181095.2(Macaca mulatta)、XP_005574073.1(Macaca fascicularis)、及び XP_526000.1(Pan troglodytes)が含まれるが、これらに限定されない。
PD-1とPD-L1を標的とする薬物には、類似した作用機序、有効性プロファイル及び毒性プロファイルがあるが、一般にそれらの間には若干の微妙な違いがある。アベルマブは、本願由来のB細胞応答を抗体依存性細胞介在性細胞障害(ADDC)応答で補完する能力により、他のPD-L1標的薬よりもいくらか利点があるかもしれない。また、アベルマブはネイティブなFc受容体を持っているため、「正常な」ADCC応答を引き出すことができるのに対し、アテゾリズマブはFc領域を改変しているため、ADCC応答の緩和が予期できる(少なくともヒトでは)。更に様々なPD-1及びPD-L1を標的とする薬物を比較する際に注意すべき点は、一部はヒト化モノクローナル抗体だが他は完全なヒトモノクローナル抗体という事実である。ヒト化モノクローナル抗体はヒトに投与した場合、完全なヒトモノクローナル抗体と比べ「アレルギー」タイプの反応を誘発する可能性を高める特性があると想定される。
V.A.医薬組成物
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書で開示される方法で用いることができる医薬組成物を提供する。
ここで使われる「医薬組成物」とは、医薬組成物がそれを必要とする患者に投与される治療又は他の方法の一部として使用される組成物を指す。いくつかの実施態様において、それを必要とする患者は、少なくとも1つの症状として、特徴として、又は結果的に医薬組成物の生物活性が腫瘍及び/又は癌及び/又はそれに関連する細胞に直接及び/又は間接的に作用することにより少なくとも部分的に改善すると予想される腫瘍及び/又は癌を有する患者である。
医薬組成物を調製する技術は当技術分野で知られており、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、医薬組成物が投与される患者に基づいて製剤化される。例えば、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ヒト患者に用いるために製剤化される。従って、いくつかの実施態様において、医薬組成物はヒトでの使用に医薬的に許容されたものである。
いくつかの実施態様において、配列番号1~4のいずれかのアミノ酸残基1番のグルタミン酸残基はピログルタミン酸残基である。いくつかの実施態様において、ガストリンペプチドは免疫原性担体に結合され、任意に免疫原性担体はジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペット(スモシ貝)ヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ガストリンペプチドは、リンカーを介して免疫原性担体に結合され、好ましくはリンカーはε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルである。
体液性免疫応答を誘発するように設計された本発明の医薬組成物は、いくつかの実施態様において通常はアジュバント、より好ましくは油性アジュバントを含むことができる。代表的なアジュバントには以下が含まれるが、これに限定されない。モンタニドISA-51(セピック社.)QS-21(アクイラ ファーマチューティカル社);アラセルA;オレイン酸;破傷風ヘルパーペプチド;GM-CSF;シクロホスアミド;カルメット・ゲラン菌(BCG);コリネバクテリウム・パルバム;レバミゾール、アジメゾン;イソプリニゾン;ジニトロクロロベネゼン(DNCB);フロイントアジュバントを含むキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)(完全及び不完全);鉱物性ゲル;水酸化アルミニウム(ミョウバン);リゾレシチン;プルロニックポリオール;ポリアニオン;ペプチド;油乳剤;核酸(dsRNAなど)ジニトロフェノール;ジフテリア毒素(DT);トール様受容体(TLR)(TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9など)アゴニスト(リポポリサッカライド(LPS)などのエンドトキシン、モノホスホリルリピドA(MPL)、ポリイノシン-ポリシチジル酸(poly-ICLC /HILTONOL(R); Oncovir社、ワシントンDC、USA); IMO-2055、グルコピラノシルリピドA(GLA)、QS-21 - 石鹸皮木又はソウプバークとしても知られるキラヤの樹皮から抽出されたサポニン;レシキモド(TLR7/8アゴニスト)、CDX-1401-NY-ESO-1腫瘍抗原に結合した樹状細胞受容体DEC-205特異的完全長ヒトモノクローナル抗体からなる融合タンパク質;ジュバリス陽イオン性脂質-DNA複合体、ヴァックスフェクチン、及びそれらの組み合わせ。
本発明の医薬組成物のいくつかの実施態様において、第1の薬剤は、抗ガストリン体液性応答を誘導するのに有効なEGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)からなる群から選択されるアミノ酸配列から成る、本質的にそれから成る、一定量のガストリンペプチドである。第2の薬剤は、ガストリン関連腫瘍又は癌を有する患者に投与した時、ガストリン関連腫瘍又は癌に対する細胞性免疫応答を誘導又は強化する有効な量のチェックポイント阻害剤である。
本開示の医薬組成物のいくつかの実施態様において、第1の薬剤は1つ又は複数の抗CCK-B受容体抗体であり、ガストリン関連腫瘍又は癌を有する患者に投与した時、ガストリンに存在するCCK-B受容体を介したガストリンシグナル伝達を抑制又は阻害するのに十分な量の医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、いくつかの実施態様において、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、本開示の患者の医薬組成物は、膵臓癌の治療を意図する。
「RNA」という用語は、少なくとも1個のリボヌクレオチド残基を含む分子を指す。「リボヌクレオチド」とは、α-D-リボフラノース部の2'位に水酸基を有するヌクレオチドを意味する。この用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、二本鎖及び一本鎖領域の両方を含むRNA、部分精製RNAなどの単離RNA、本質的に精製されたRNA、合成RNA、組換えにより産生されたRNAのみならず、改変RNA又はアナログRNAも包括する。改変RNA又はアナログRNAは、1個又は複数のヌクレオチドが付加、削除、置換、及び/又は改変され、天然に存在するRNAとは異なっている。このような改変には、siRNAの末端又は内部に、例えばRNAの1個又は複数のヌクレオチドに、非ヌクレオチド材を付加することができる。本開示の患者のRNA分子中のヌクレオチドは、非天然ヌクレオチド、化学合成ヌクレオチド又はデオキシヌクレオチドなどの非標準的ヌクレオチドも含むことができる。これらの改変RNAはアナログ又は天然に存在するRNAのアナログと称される。
RNAiは、特定のウイルス(特に二本鎖RNAウイルス又はライフサイクルに二本鎖RNA中間体が含まれるウイルス)の感染に起因する二本鎖RNA(dsRNA)分子の産生、又は一本鎖RNA又は二本鎖RNA種に相同なウイルスゲノムRNAを特異的に分解するメカニズムを介したトランスポゾン因子の宿主ゲノムへのランダムな挿入から細胞及び生物を保護するために進化してきた可能性がある。
RNAiはいくつかの細胞と生物で記述されている。Fire等1998では線虫のRNAiを記載。Wianny&Zernicka-Goetz、Nature Cell Biol 2:70-75、1999では、マウス胚におけるdsRNAを介したRNAiを明示。Hammond等Nature 404:293-296、2000では、dsRNAをショウジョウバエ細胞に導入することによりRNAiを誘導できた。Elbashir等Nature 411:494-498、2001aでは、合成21ヌクレオチド二重鎖RNAの導入によりヒト胎児腎臓及びHeLa細胞を含む培養哺乳動物細胞でRNAiの存在を実証した。
dsRNA及びRNAiの使用を開示している他の参考文献には、PCT国際公開WO 01/75164(ショウジョウバエの細胞を使用するin vitro RNAi系、及び特定の機能的ゲノム的な特定の治療用途のための特異的siRNA分子の使用;WO 01/36646(dsRNA分子を用いて哺乳動物細胞の特定遺伝子の発現を阻害する方法;WO 99/32619(遺伝子発現を阻害するためにdsRNA分子を細胞に導入する方法); WO 01/92513(RNAiを強化する因子を用いて遺伝子(発現)を抑制させる方法); WO 02/44321(合成siRNA構築); WO 00/63364及びWO 01/04313(ポリヌクレオチド配列の機能を阻害するための方法及び組成物;及びWO 02/055692及びWO 02/055693(RNAiを用いた遺伝子発現の阻害方法)。
RNAは、標的タンパク質(例えば、ガストリン遺伝子産物)をコードする遺伝子のコード鎖に対応するリボヌクレオチド配列を含むコード鎖と、第一鎖に相補的なリボヌクレオチド配列を含む第2鎖を含む二本鎖領域を有することができる。第1鎖と第2鎖は互いにハイブリダイズして二本鎖分子を形成する。二本鎖領域は、少なくとも15塩基対の長さであり得、いくつかの実施態様において、15~50塩基対の長さであり得、いくつかの実施態様において、二本鎖領域は15~30塩基対の長さであり得る。
いくつかの態様においては、RNAは少なくとも19塩基にわたって好ましくは相補的であり分子内自己ハイブリダイゼーションにより二本鎖領域を形成する1本の鎖から成る。いくつかの実施態様において、RNAは少なくとも19塩基にわたって相補的で分子間ハイブリダイゼーションにより二本鎖領域を形成する2本の別々の鎖から成る。
いくつかの態様においては、RNAをコードする核酸を含む組換えウイルスの産生である。標的細胞へのRNAの導入は従って、標的細胞に組換えウイルスを感染させることである。細胞内ポリメラーゼがRNAに転写し、標的細胞内でRNAは発現される。組換えウイルスの操作は、当業者には周知である。当業者は、本明細書でさらに詳細に議論する必要なく、本発明で使用するための組換えウイルス産生を最適化するのに必要な適切なウイルス及びベクター構成の選択に関する複数の要素を熟知している。非限定的な1例として、siRNAをコードするDNAを含む組換えアデノウイルスの構築がある。ウイルスは細胞が組換えアデノウイルスに感染し、siRNAが転写され、感染した標的細胞で一過性に発現できるが、複製はできないように構築できる。組換えウイルスの産生及び使用の詳細は、PCT国際公開WO 2003/006477に見出せるが、その全容は本明細書に組み込まれる。あるいは、例えばpSILENCER ADENO 1.0-CMV SYSTEMTMブランドのウイルス産生キット(Ambion、オースティン、テキサス州、USA)などの組換えウイルスを生産する市販キットを使用できる。
遺伝子産物の抑制は、Zhangの米国特許第8,945,839号と、そこで引用されている文献Al-Attar等2011: Makarova等2011; Le Cong等2013; Seung Woo Cho等2013a、b: Carroll2012; Gasiunas 等2012; Hale等2012;及びJinek等2012に記載されているCRISPR-Casゲノム編集システムを用いても達成できる。これら全文献も本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、CRISPR-Casゲノム編集システムで使われる方法及び組成物は、いくつかの実施態様において腫瘍及び/又は癌細胞のガストリン遺伝子配列であるガストリン遺伝子配列を標的とする核酸である。
本発明の組成物は、いくつかの実施態様において、薬学的に許容しうる担体を含む組成物を含有する。適切な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を患者レシピエントの体液と等張にする溶質を含む水性及び非水性滅菌注射液を含む。水性及び非水性の滅菌懸濁液は、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、本発明の製剤は、アジュバントあるいは油性アジュバントである。
本方法で使用される組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの調合剤を含むことができる。本方法で使用される組成物は、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、及び腫瘍内製剤を含むがこれらに限定されない形態をとれる。代替的又は追加的に、有効成分は、使用前に適切な溶媒(例えば、発熱物質を含まない滅菌水)と共に飲用する粉末状態でありうる。
製剤は、例えば密封アンプルや瓶などの単位用量又は複数用量の容器で提供でき、使用直前に滅菌液体を加えるだけでよい凍結又は凍結乾燥状態で保管できる。
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形をとることができ、あるいは使用前に水又は他の適切な溶媒と共に服用する乾燥製品として提供できる。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化(硬化)食用脂肪);乳化剤(例えばレシチンやアカシア);非水性溶媒(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油);及び防腐剤(例えば、メチル又はプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの薬学的に許容される添加物を用いて従来の技術によって調製できる。調製物は、必要に応じて、緩衝塩、香料、着色料、及び甘味料も含むことができる。経口投与のための製剤は、有効成分を制御放出させるため適切に製剤化することができる。口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチの形をとることができる。
化合物は、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、又は水中油中水型エマルジョンとして投与される油中に製剤化できる。
化合物はまた、直腸組成物(例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む座薬又は停留浣腸)、クリーム又はローション、又は経皮パッチに製剤化できる。
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトでの使用に薬学的に許容される組成物を使用する。当業者は、ヒトでの使用に薬学的に許容される組成物に存在し得る成分の性質、及びヒトでの使用に薬学的に許容される組成物から除外される成分も理解している。
本発明の使用で、「処理(又は治療)有効量」、「治療的有効量」、「処理(又は治療)量」、及び「有効量」という語句は互換的に使用され、測定可能な応答(例えば、治療中の患者の生物学的又は臨床的反応)を生じる十分な治療組成物の量を指す。本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者の所望する治療応答を達成するのに有効な量の活性化合物を投与するように変えることができる。選択された用量レベルは、治療組成物の活性、投与経路、他の薬物又は治療との組み合わせ、治療している病状の重症度、治療している患者の状態及び以前の病歴などに依存し得る。所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低い化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、当該技術の範囲内である。
治療用組成物の効力は変動する可能性があり、従って「治療的有効量」は変動する可能性がある。しかしながら、当業者は、本発明の候補モジュレーターの効能及び効力を容易に評価し、それに応じて治療計画を調整できる。
従って、いくつかの実施態様において、本発明で使われる用語「有効量」は、ガストリンペプチドに対する液性又は細胞性免疫応答を供給及び/又は誘導する薬剤、及び/又はガストリン遺伝子産物の発現を阻害する核酸、測定可能な抗腫瘍及び/又は抗癌生物活性を生じるのに十分な、その薬学的に許容される塩、その誘導体、又はその組み合わせからなる組成物の量を指す。本発明の組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者及び/又は用途に対して所望の応答を達成するのに有効な量の活性化合物を投与するように変更できる。選択された用量レベルは、組成物の活性、製剤、投与経路、他の薬物又は治療との組み合わせ、治療中の病状の重症度、及び治療中の患者の体調及び過去の病歴を含む様々な要因に依存し得る。いくつかの実施態様において、最小用量が投与され、用量制限毒性がない場合、用量は最小有効量まで漸増される。有効用量の決定及び調整、ならびにそのような調整を行う時期及び方法の評価は、当業者は熟知している。
本発明の組成物は、任意の形状及び/又は任意の投与経路で患者に投与できる。いくつかの実施態様において、製剤は、持続放出製剤、制御放出製剤、又は持続放出と制御放出の両方のために設計された製剤である。本発明を使用するとき、用語「持続放出」は、ほぼ一定量の活性薬剤が経時的に患者に供給できる活性薬剤の放出を指す。「制御放出」という語句はより広範であり、活性薬剤の放出が一定レベルであろうがなかろうが活性薬剤の経時的な放出を指す。特に、「制御放出」は、有効成分が必ずしも定量的に放出されるわけではないが、経時的な放出の増加、経時的な放出の減少、及び/又は1回又はそれ以上の放出の増加、放出の減少、又はその組み合わせの期間を伴う定量的放出の状態と製剤である。従って、「持続放出」は「制御放出」の一形態であるが、後者には、異なる時間に送達される活性薬剤の量の変化を捉える送達様式も含まれる。
本発明の方法に従って使用される本開示の主題の組成物の特定の投与様式は、使用される製剤、治療中の病態の重症度、組成物(例えば、PAS)中の活性薬剤が局所的又は全身的に作用するかどうか、及び投与後の活性薬剤の代謝又は除去のメカニズムなど様々な要因に依存し得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本発明は、以下の様々な方法及び/又は使用における医薬組成物の使用に関する。ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の治療、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の治療用薬剤の製造、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の増殖の阻害、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌に対する体液性及び/又は細胞性免疫応答の誘導及び/又は強化、腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導因子に応じてガストリン及び/又はCCK-B受容体シグナル伝達に関連する腫瘍及び/又は癌の感作、腫瘍及び/又は癌に関連する線維症の形成を予防、軽減及び/又は排除、特に膵臓癌においてガストリン関連腫瘍及び/又は癌の転移の予防、軽減及び/又は排除;腫瘍及び/又は癌における腫瘍浸潤CD8 +リンパ球の増加;腫瘍及び/又は癌に存在するFoxP3陽性阻害性T調節細胞数の減少;ガストリン関連腫瘍及び/又は癌に反応する患者のTEMRA細胞の増加、に関する。これらの方法及び/又は使用のそれぞれは、本明細書で以下に詳細に説明する。
いくつかの実施態様において、本発明は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療する方法に関する。いくつかの実施態様において、この方法は、それを必要とする患者(例えば、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の患者)に、ガストリンペプチド及び/又はCCK-B受容体に対する能動的及び/又は受動的体液性免疫応答を誘導及び/又は提供する第1の薬剤からなる有効な量の組成物を投与することに関する。及び、ガストリン関連腫瘍又は癌に対する細胞性免疫応答を誘導及び/又は提供する第2の薬剤に関する。従って、いくつかの実施態様で本発明の方法は、2つの異なる免疫療法活性、すなわちガストリンペプチド及び/又はCCK-B受容体に対する能動的及び/又は受動的体液性免疫応答の提供及び/又は誘導、ならびにガストリン関連腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導及び/又は提供、を同時に提供する1つ又はそれ以上の活性薬剤からなる医薬組成物の使用に依存する。
本開示を見れば当業者には分かることだが、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、高い抗ガストリン体液性免疫応答を望む場合、ガストリンペプチド及び/又はガストリンペプチド結合体の免疫原性を高めるために、アジュバント好ましくは油性アジュバントをさらに含む。
いくつかの実施態様において、本発明のガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療する方法は、腫瘍及び/又は癌細胞のガストリンの1つ又は複数の生物学的活性を直接又は間接的に阻害する第1の薬剤及び腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の刺激剤である第2の薬剤を必要とする患者に投与することである。従って、いくつかの実施態様において、第1の薬剤は、ガストリンペプチドに対する体液性免疫応答を提供及び/又は誘導することにより、腫瘍及び/又は癌におけるガストリンの1つ又は複数の生物活性を直接又は間接的に阻害する。任意選択で、その薬剤は、抗ガストリン抗体、及び患者に中和抗ガストリン抗体の産生を誘導するガストリンペプチド、及び/又はガストリン遺伝子産物の発現を阻害する核酸からなる群から選択される。ガストリン遺伝子産物の発現を阻害する核酸は、本開示を見れば当業者には分かることであり、例は前述の通りである。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物の患者への投与は、膵臓癌に関連する線維症の発症を削減及び/又は予防に誘導する。
従って、いくつかの実施態様において、本発明は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療するための医薬品の調製のための本発明の医薬組成物の使用、ならびにガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療するための医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施態様において、本発明の多剤医薬組成物は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌に対し、同様の患者を個々の薬剤で個別に治療するより、強化した、より効き目のある、及び/又はより好結果の治療を提供する。
本発明は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の患者に対する細胞性免疫応答を誘導及び/又は強化する方法も提供する。いくつかの実施態様において、本発明の方法は、ガストリン関連腫瘍又は癌の患者に、ガストリン関連腫瘍又は癌に存在するCCK-B受容体を介したガストリンのシグナル伝達を低減又は阻害する薬剤からなる組成物を有効量投与する。それにより、患者のガストリン関連腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答を誘導及び/又は強化する。本発明で使用される「ガストリン関連腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導及び/又は強化」という語句及びその文法上の変形は、ガストリン関連腫瘍又は癌に存在するCCK-B受容体を介したガストリンのシグナル伝達を低減又は阻害する薬剤からなる組成物の有効量を、ガストリン関連腫瘍又は癌の患者へ投与した結果としての状況を指す。この患者における投与後の妥当な時間のT細胞ベースの免疫応答レベルは、このような治療をしてない患者よりも高い。ガストリン関連腫瘍又は癌に存在するCCK-B受容体を介したガストリンのシグナル伝達を低減又は阻害する薬剤には、ガストリンペプチドとCCK-B受容体の相互作用を妨害できる本発明の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。また、ガストリンペプチド及び/又は免疫原、抗ガストリン抗体、抗CCK-B受容体抗体、ガストリン/CCK-Bシグナル伝達の小分子阻害剤、及びそれらの組み合わせも含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本発明は、腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の誘導因子に対する患者のガストリン及び/又はCCK-B受容体シグナル伝達に関連する腫瘍及び/又は癌を感作する方法も提供する。本発明で使用する「患者におけるガストリン及び/又はCCK-B受容体シグナル伝達に関連する腫瘍及び/又は癌を細胞性免疫応答の誘導因子に感作する」という語句は、この治療してない患者に1つ又は複数の誘導因子を投与した時の患者の細胞性免疫応答のレベルと比較して、1つ又は複数の細胞性免疫応答の誘導因子を患者に投与した時の患者の細胞性免疫応答のレベルをもたらす治療を指す。
従って、いくつかの実施態様において、患者にガストリン及び/又はCCK-B受容体シグナル伝達に関連する腫瘍及び/又は癌を細胞性免疫応答の誘導物質に感作させる即席の方法は、患者にガストリンペプチドに対する能動的及び/又は受動的体液性免疫応答の両方を誘導及び/又は提供すると共に、腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答を誘導及び/又は提供する本発明の医薬組成物を患者へ投与することである。
膵臓癌(PC)はまた、血管新生の促進を助け、膵臓腫瘍部位への化学療法薬及び免疫療法薬の浸透を阻害しうる物理的障壁を作る(Templeton&Brentnall、2013)高密度線維症環境によって特徴付けられる(Neesse等、2011)。本明細書では、任意選択で1つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたポリクローナル抗体刺激因子(PAS)投与により、PC線維症の特質である線維症の症状を削減できるという予想外の驚くべき観察結果を開示する。いかなる特定の動作理論に縛られることを望まないが、線維症の縮小は、チェックポイントモノクローナル抗体のような高分子を含むがこれに限定されない他の薬物のより効果的な浸透を促進することができる。これは、おそらくチェックポイントモノクローナル抗体がPDAC細胞に浸透しないため、これまでにチェックポイント阻害剤が非常に控えめな効能によって特徴付けられていた理由が説明できる。従って、本発明の特徴は、ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)と免疫チェックポイント阻害剤は、単剤治療として投与された場合には個々に抗PDAC腫瘍活性を示すが、本明細書で開示された併用療法として投与された場合には、はるかに高い活性を示すことである。
ガストリンの1つ又は複数の生物学的活性を直接又は間接的に阻害する薬剤は本明細書に前述されているが、ガストリンペプチドに対する体液性免疫応答を提供及び/又は誘導する薬剤(抗ガストリン抗体及び/又はその断片及び/又はその誘導体などであるが、これらに限定されない)、及び患者に中和抗ガストリン抗体の産生を誘導するガストリンペプチド;ガストリン遺伝子産物の発現を阻害する阻害性核酸;ガストリンホルモンの機能を阻害する小分子化合物、及びそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施態様において、抗ガストリン抗体は、ガストリン-17(G17)内に存在するエピトープに対する抗体であり、このエピトープは、いくつかの実施態様において、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)の1つ又は複数のアミノ酸配列中に存在する。
いくつかの実施態様において、腫瘍及び/又は癌、任意に膵臓癌に関連する線維症の形成を予防、削減、及び/又は排除する方法は、腫瘍及び/又は癌に対する細胞性免疫応答の刺激剤からなる第2の薬剤を腫瘍及び/又は癌に接触させることである。細胞性免疫応答の代表的な刺激剤には、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)、及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)、からなる群から選択される標的ポリペプチドの生物学的活性を阻害する免疫チェックポイント阻害剤である。イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP514、AUNP12、BMS-936559/MDX-1105、アテゾリズマブ、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、MEDI4736、及びアベルマブが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、その線維症の形成を予防、削減、及び/又は排除する腫瘍及び/又は癌は膵臓癌である。
本明細書で開示されるように、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の患者に対する本発明の医薬組成物の投与は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療した患者に存在する循環T細胞亜集団と、腫瘍及び/又は癌自体に存在するT細胞亜集団の両方を改変することが分かった。
いくつかの実施態様において、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌の患者への本発明の医薬組成物の投与は、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌に存在するCD8陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の数を増大させる。当技術分野では、TILが抗腫瘍及び抗癌活性を有し、従って腫瘍及び/又は癌におけるTILの数を増大させると、本発明の医薬組成物単独又は他の最前線及び/又は二次治療を組み合わせた様々な治療戦略の抗腫瘍及び/又は抗癌効力がより大きくなることが知られている。
手短に言うと、いくつかの実施態様において、本発明は、最先端療法として単独で、他の最先端療法と組み合わせで、又はガストリン関連腫瘍及び/又は癌の患者に適切ないかなる他の最先端医療と組み合わせで、ガストリン関連腫瘍及び/又は癌を治療する免疫チェックポイント阻害剤とガストリン免疫原からなる組成物に関する。
従って本発明は、いくつかの実施態様において、体液性抗体免疫応答(例えば、ガストリン癌ワクチンポリクローナル抗体刺激因子(PAS)を使用)と細胞性T細胞免疫応答(例えば、ガストリン癌ワクチンPAS又は免疫チェックポイント阻害剤を使用)の両方を個々に又は同時に生じる方法の組み合わせを用いた癌治療のための併用療法に関する。より具体的には、体液性及び細胞性免疫抗腫瘍応答を細胞性免疫抗腫瘍効果と組み合わせて生じる薬剤類の即記された組み合わせを使用した、ヒト及び動物の胃腸腫瘍治療での予想外の相加的及び/又は相乗的効果に関する。
より具体的には、本発明は、いくつかの実施態様において、(i)腫瘍増殖因子又は循環性腫瘍増殖因子に対し体液性B細胞免疫応答を誘導する薬剤、(ii)腫瘍及び/又は癌に対し、細胞傷害性Tリンパ球応答を誘発するために、細胞性免疫応答(すなわち、抗腫瘍及び/又は癌T細胞応答)を誘導及び/又は強化する薬剤、の特定の組み合わせを使用することに関する。
さらに、本発明の医薬組成物は、CD8陽性腫瘍浸潤リンパ球の数を増大させるのに十分な請求項1~13のいずれか1項に記載の量の医薬組成物をガストリン関連腫瘍又は癌の患者に投与することにより、ガストリン関連腫瘍又は癌の転移を予防、削減、及び/又は除去するために使用できる。
請求項104の使用により、その投与は、医薬組成物が投与されなかった場合に発生するであろうものと比較して、患者の生存率の改善、腫瘍成長の低減、及び/又は患者における化学療法剤及び/又は免疫チェックポイント療法の有効性の向上をもたらす。
請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用により、FoxP3+阻害性T調節細胞の数を減少させるのに十分な量の請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物は、ガストリン関連腫瘍又は癌を有する患者に投与することにより、ガストリン関連腫瘍又は癌の転移を予防し、軽減し、及び/又は排除する。
細胞株:マウスmT3膵臓癌細胞は、David Tuveson博士の研究室から入手した(Cold Spring Harbor Laboratories、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州、USA;Bojet等、2015も参照)。これらの細胞はCCK-B受容体を発現し、ガストリンを産生することが示されており、腫瘍モデルとして使用した。これらの細胞は、同系のC57BL/6マウスで腫瘍を形成する(Smith等、2018)。
1. PBS対照(PBSと表記)
2. PAS 100μg(PAS100と表記)
3. PD-1抗体 150μg(PD-1と表記)
4. PD-1抗体(150μg)+ PAS 100μg(PD-1+PAS100と表記)
mT3細胞を注射してから1週間(7日)後、非対照群のマウスは以下のように本願のもの及び/又はPD-1抗体を投与した:ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)を投与するグループのマウスには、PASをランダム化(ベースライン時間= 0)の時点から100μl腹腔内投与し、1週間後、3週間後に再度投与する。PD-1抗体(Bio X cell社、ウエストレバノン、ニューハンプシャー州、USA)は150μgの用量で該当マウスに腹腔内投与した(実験中t=0、4、8、15、及び21日目に5回)。対照マウスには、PAS投与した同じ日にPBSを投与した。腫瘍体積はノギスで毎週測定し、L x (w)2 x 0.5として計算した。
免疫組織化学的検査のために、腫瘍組織はパラフィン包埋ブロックから薄片に切り分け(10μm)、スライドに固定した。腫瘍切片は抗CD8抗体(1:75力価;EBIOSCIENCE(TR)、サンディエゴ、カリフォルニア州、USA)、又は抗Foxp3抗体(1:30力価; EBIOSCIENCE(TR))で染色した。免疫染色した細胞は手動でカウントした。
マウスでの腫瘍形成
ポリクローナル抗体刺激因子(PAS)処理が体液性及び細胞性免疫応答の両方を誘導し、免疫チェックポイント抗体処理に相乗的効果をもたらすかどうかを判断するために、免疫能力のあるマウス(たとえば、マウスmT3膵臓癌細胞と同系のC57BL/6マウス)に0.1 ml PBS中に5 x 105のマウスmT3膵臓癌細胞を脇腹に皮下投与し腫瘍を形成させた。腫瘍が定着するまで1週間待った後、図1に示すように、マウスをPASと1つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤で処理した。
mT3膵臓癌細胞接種の1週間後にマウスの処理を開始した。この時間枠で、実験中のすべてのマウスが触知可能な皮下腫瘍を有し、処理が腫瘍の発症を妨げないことが保証される。主要エンドポイントは、腫瘍の増殖と残存である。腫瘍の増殖はノギスで毎週測定し、腫瘍体積はL x W2 x 0.5として計算した。腫瘍を切除し、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)及びT調節細胞(Tregs細胞)を含むがこれらに限定されない免疫細胞の免疫組織化学的解析により組織学的に調べた。腫瘍はPDACに通常関連する線維症の発症の有無と程度についても調べた。脾臓を摘出し、T細胞を単離してガストリンで再刺激した。細胞は、関連する一連のサイトカイン抗体で標識し、フローサイトメトリーで解析した。
CD3最終分化したT細胞亜集団におけるT EMRA CD4陰性CD8陰性細胞の解析
実施例1に記載したように、マウスに腫瘍を誘発した。Tリンパ球を、PBS、PD-1抗体、PAS100、又はPAS100+PD-1抗体で処理したマウスから単離した脾臓末梢血単核細胞(PBCM)から単離した。様々なT細胞亜集団は、表1に記載された抗体を用いたフローサイトメトリー解析で同定した。特に、CD3陽性CD4陰性CD8陰性細胞を最初のT細胞亜集団として単離し、この亜集団からさらにCD3陽性CD4陰性CD8陰性CD44陰性CD62L陰性細胞をTEMRA細胞としての亜集団として単離した。PBS、PD-1抗体、PAS100、又はPAS100+PD-1抗体で処理したマウスに存在するこれら様々な亜集団の割合(%)と比率を決定し、その結果を図3A及び3Bに示す。
図3Aは、PBS、PD-1抗体、PAS100、又はPAS100+PD-1抗体で処理したマウスのCD3 陽性T細胞中のTEMRA細胞(CD3陽性CD4陰性CD8陰性CD44陰性CD62L陰性)のパーセントを示す。図3Bは、各々処理したCD3陽性CD4陰性CD8陰性細胞中のTEMRA細胞の比率を示す。
処理グループ間で最も重要な違いは、PAS100+PD-1抗体処理ではPBS処理と比較してCD4陰性CD8陰性TEMRA細胞数は同様であったが、PAS100処理ではPBS処理よりCD4陰性CD8陰性TEMRA細胞が少なかったことである。PAS100+PD-1抗体で処理したマウスのT細胞中のTEMRA細胞(CD3陽性CD4陰性D8陰性CD44陰性CD62L陰性)の比率は、PBS又はPAS100のみで処理したマウスの比率の2倍以上あり、これはTEMRA細胞(CD3陽性CD4陰性CD8陰性CD44陰性CD62L陰性)がガストリン関連腫瘍及び癌からの防御に相応しいことを示唆する。
PAS100によるサイトカイン活性化アッセイ
PAS100で処理されたマウスから単離された脾臓末梢血単核細胞(PBMC)からTリンパ球を単離した。これらの細胞はフローサイトメトリーで解析し、インターフェロン-γ(INFγ)、グランザイム-B(グランザイム)、パーフォリン、及び腫瘍壊死因子-α(TNFα)へのサイトカイン活性化によって実際に活性化されたT細胞であるかどうか判定した。その結果を図4A及び4Bに示す。
図4Aでは、PAS100で処理されたマウスから単離されたT細胞が実際に活性化されたことを示す。これら同じ細胞をガストリン存在下で6時間培養して再刺激すると(図4B参照)、細胞が再刺激され、より多くのサイトカインが放出されたことで、PAS100ワクチン接種がT細胞を刺激し、さらにこれらのT細胞がガストリンに特異的に反応したことが確認できた。
PAS100とPAS+PD-1抗体の併用処理との比較
PAS100又はPAS100及びPD-1抗体の組み合わせで処理されたマウスから単離された脾臓PBMCからTリンパ球を単離した。細胞をフローサイトメトリーで解析し、インターフェロン-γ(INFγ)、グランザイム-B(グランザイム)、パーフォリン、腫瘍壊死因子-α(TNFα)へのサイトカイン活性化によって実際に活性化されたT細胞であるかどうか判定した。結果を図5A及び5Bに示す。
PAS100のみで処理したマウスの活性化Tリンパ球は、PBS処理マウスのリンパ球と比較してサイトカイン放出を増大させた(図5A参照)。しかし、併用処理マウスのリンパ球は著しく多くのサイトカインを放出した(図5B参照)ことから、併用処理は活性化T細胞をより刺激することを示唆した。特にTNFαは、PAS100単独処理と比較して、PAS100+PD-1抗体の併用処理で2倍以上に増加した(図5Aと5Bを比較されたい)。
線維症に対するPD-1抗体単独処理、PAS100単独処理、PD-1抗体+PAS100併用処理による効果の解析
PBS、PD-1抗体のみ、PAS100、又はPAS100+PD-1抗体で処理したマウスの腫瘍を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋し、8μm厚切片を作成しスライドに固定した。組織切片は、線維症を観察するためマッソンの三重染色法で染色した。
マッソンの三重染色で染色された代表的な切片を図6Aに示す。線維症の定量的スコアは、ImageJ画像処理及び分析ソフトウェアを用いたコンピュータープログラムで解析し、図6Bにその結果を示す。注目すべきは、PD-1抗体単独処理及びPAS100単独処理された腫瘍の輝度の総和はネガティブ対照PBS処理とはわずかに異なっていたが、PAS+PD-1抗体併用処理は密度(従って線維症)の低下をもたらし、PBS単独(p <0.005)及びPAS100単独(p <0.001)と比較して統計的に有意であった。
CD8陽性T細胞浸潤に対するPD-1抗体単独処理、PAS100単独処理、及びPD-1抗体+PAS100併用処理による効果の解析
腫瘍は4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋し、8μm厚切片を作成しスライドに固定した。CD8陽性リンパ球は、CD8抗体(1:75力価;EBIOCIENCE社、サンディエゴ、カリフォルニア州、USA)で腫瘍微小環境を染色し、CD8陽性細胞は盲検式に手動でカウントした。図7A及び7Bにその結果を示す。
図7A及び7Bに示すように、CD8陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)はPAS100単独及びPD-1抗体単独で増加したが、その併用処理では著しく増加した。PAS100+PD-1抗体の組み合せでは、CD8陽性細胞数は、PD-1抗体単独(p=0.042)よりも有意に多く、PAS100単独(p=0.039)よりも多かった。
Foxp3陽性T regs 細胞浸潤に対するPD-1抗体単独処理、PAS100単独処理、及びPD-1抗体+PAS100併用処理の効果の解析
腫瘍を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋し、8μm厚切片を作成してスライドに固定した。腫瘍は抗Foxp3抗体(1:30力価;EBIOSCIENCE(TR))と反応させ、免疫染色された細胞はImageJソフトウェアを用いて手動でカウントした。その結果を図8A及び8Bに示す。
図8Aに、Tregs細胞のマーカーであるFoxp3タンパク質に結合する抗体で染色された例示的なmT3腫瘍を示す。PBS(左上パネル)、PD-1抗体単剤処理(右上パネル)、又はPAS100単剤処理(左下パネル)と比較して、PAS100とPD-1の併用療法により、腫瘍内Tregs細胞の存在の減少をもたらす。これはPAS100+PD-1抗体併用処理が、腫瘍内微小環境を、いずれかの単独処理と比較して、Tregs細胞を介した免疫抑制が低下することを特徴づけられる程度まで腫瘍内環境を変更しうることを示唆する。
図8Bは、図8Aで例示したデータをまとめた棒グラフである。PBSと比較して、PD-1抗体単独処理又はPAS100単独処理された腫瘍のFoxp3陽性細胞数に有意な違いはなかった。PAS100+PD-1抗体併用処理された腫瘍は、ネガティブ対照よりもFoxp3陽性細胞が有意に少なかった。
すべての特許、特許出願及びその出版物、科学雑誌記事、及びデータベースエントリ(GENBANK(R)バイオシーケンスデータベースエントリを含むが、これらに限定されず、利用可能なすべての注釈を含む)を含むがこれらに限定されない、本明細書にリストされるすべての参考文献は、それらが本明細書で使用される方法論、技術、及び/又は組成物を補足、説明、背景提供、及び/又は教示する程度において、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。これら参考文献の説明は、その著者が行った主張を要約することのみを目的としている。参考文献(又はその一部)が関連する先行技術であることを認めるものではない。出願人は、引用された参考文献の正確性と適切性に挑戦する権利を留保する。
Adams et al. (1993) Cancer Res 53:4026-4034.
Ajani et al. (2017) Nat Rev Dis Primers 3:17036.
Al-Attar et al. (2011) Biol Chem 392:277-289.
Alt et al. (1999) FEBS Lett 454:90-94.
Bass (2001) Nature 411:428-429.
Berkow et al. (1997) The Merck Manual of Medical Information, Home ed., Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, New Jersey, USA.
Berna & Jensen (2007) Curr Top Med Chem 7:1211-1231.
Berna et al. (2010) J Biol Chem 285:38905-38914.
Bernstein et al. (2001) Nature 409:363-366.
Bird et al. (1988) Science 242:423-426.
Boj et al. (2015) Cell 160:324-338.
Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-2465.
Brand & Fuller (1988) J Biol Chem 263:5341-5347.
Brett et al. (2002) J Clin Oncol 20:4225-4231.
Canadian Patent Application No. 2,359,180.
Carroll (2012) Mol Ther 20:1658-1660.
Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628.
Coloma et al. (1997) Nature Biotechnol 15:159-163.
Duch et al. (1998) Toxicol Lett 100-101:255-263.
Ebadi (1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology. CRC Press, Boca Raton, Florida, USA.
Elbashir et al. (2001a) Nature 411:494-498.
Elbashir et al. (2001b) Genes Dev 15:188-200.
Falconi et al. (2003) Dig Liver Dis 35:421-427.
Ferlay et al. (2013) Eur J Cancer 49:1374-1403.
Feig et al. (2012) Clin Cancer Res 18:4266-4276.
Fino et al. (2012) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 302:G1244-G1252.
Fire (1999) Trends Genet 15:358-363.
Fire et al. (1998) Nature 391:806-811.
Freireich et al. (1966) Cancer Chemother Rep 50:219-244.
Gasiunas et al. (2012) Proc Nat Acad Sci U S A 109:E2579-E2586.
GENBANK(R)バイオシーケンスデータベースアクセッション番号NM_000805.4; NM_005018.2; NM_005214.4; NM_014143.3; NP_000796.1; NP_005009.2; NP_005205.2; NP_032824.1; NP_033973.2; NP_054862.1; NP_068693.1; NP_113862.1; NP_776722.1; NP_001003106.1; NP_001009236.1; NP_001076975.1; NP_001077358.1; NP_001100397.1; NP_001107830.1; NP_001138982.1; NP_001156884.1; NP_001178883.1; NP_001271065.1; NP_001278901.1; NP_001301026.1; XP_526000.1; XP_003776178.1; XP_004033133.1; XP_004033550.1; XP_005574073.1; XP_006939101.1; XP_009181095.2; XP_009454557.1; XP_015292694.1; XP_018889139.1.
Gerbino (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, USA.
Gershoni et al. (2007) BioDrugs 21:145-156.
Gilliam et al. (2012) Pancreas 41:374-379.
Glockshuber et al. (1990) Biochemistry 29:1362-1367.
Goodman et al. (1996) Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., McGraw-Hill Health Professions Division, New York, New York, USA.
Hale et al. (2012) Mol Cell 45:292-302.
Hammond et al. (2000) Nature 404:293-296.
Hanahan & Weinberg (2011) Cell 144:646-674.
Hidalgo (2010) N Engl J Med 362:1605-1617.
Holliger et al. (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448.
Hruban et al. Int J Clin Exp Pathol 2008; 1: 306-316.
Hu et al. (1996) Cancer Res 56:3055-3061.
Huston et al. (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:5879-5883.
Huston et al. (1993) Int Rev Immunol 10:195-217.
Jinek et al. (2012) Science 337:816-821.
Katzung (2001) Basic & Clinical Pharmacology, 8th ed., Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Pub. Division, New York, New York, USA.
Kipriyanov et al. (1995) Cell Biophys 26:187-204.
Kipriyanov et al. (1998) Int J Cancer 77:763-772.
Kipriyanov et al. (1999) J Mol Biol 293:41-56.
Kohler et al. (1975) Nature 256:495.
Kontermann et al. (1999) J Immunol Meth 226:179-188.
Kortt et al. (1997) Protein Eng 10:423-433.
Kostelny et al. (1992), J lmmunol 148:1547-1553.
Kurucz et al. (1995) J Immunol 154:4576-4582.
Le Cong et al. (2013) Science 339:819-823.
Le Gall et al. (1999) FEBS Lett 453:164-168.
Leach et al. (1996) Science 271:1734-1736.
Li et al. (2014) Vaccines 2:515-536.
Lutz et al. (2014) Oncoimmunology. 11:e962401.
Makarova et al. (2011) Nat Rev Microbiol 9:467-477.
Marks et al. (1991) J Mol Biol 222:581-597.
Matters et al. (2009) Pancreas 38:e151-e161.
McCartney et al. (1995) Protein Eng 8:301-314.
McWilliams et al. (1998) Gut 42:795-798.
Muller et al. (1998) FEBS Lett 432:45-49.
Neesse (2013) Onco Targets Ther 7:33-43.
Neesse et al. (2011) Gut 60:861-868.
Nykanen et al. (2001) Cell 107:309-321.
Nywening et al. (2016) Lancet Oncol 17:651-662.
Pack et al. (1992) Biochemistry 31:1579-1584.
Pardoll (2012) Nat Rev Cancer 12:252-264.
Paul (1993) Fundamental Immunology, Raven Press, New York, New York, USA.
PCT 国際公開WO 1992/22653; WO 1993/25521; WO 1999/07409; WO 1999/32619; WO 2000/01846; WO 2000/44895; WO 2000/44914; WO 2000/44914; WO 2000/63364; WO 2001/04313; WO 2001/29058; WO 2001/36646; WO 2001/36646; WO 2001/68836; WO 2001/75164; WO 2001/92513; WO 2002/055692; WO 2002/055693; WO 2002/044321; WO 2003/006477.
Pearson & Lipman (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:2444-2448.
Quante et al. (2013) Gastroenterology 145:63-78.
Rai et al. (2012) Surg Oncol 21:281-292.
Rehfeld et al. (1989) Cancer Res 49:2840-2843.
Remington et al. (1975) Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pennsylvania, USA.
Royal et al. (2010) J Immunother 33:828-33.
Ryan et al. (2014) N Engl J Med 371:1039-1049.
Saillan-Barreau et al. (1999) Diabetes 48:2015-2021.
Schally & Nagy (2004) Trends Endocrinol Metab 15:300-310.
Segal et al. (2014) J Clin Oncol 32(5 s):abstr 3002.
Seung Woo Cho et al. (2013a) Nat Biotechnol 31:1-10.
Seung Woo Cho et al. (2013b) Nat Biotechnol 31:230-232.
Shalaby et al. (1992) J Exp Med 175:217-225.
Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64:9-29.
Siegel et al. (2016) 66(1):7-30.
Singh et al. (1986) Cancer Res 46:1612-1616.
Singh et al. (1995) J Biol Chem 270:8429-8438.
Smith & Solomon (1988) Gastroenterology 95:1541-1548.
Smith & Solomon (2014) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 306:G91-G101.
Smith et al. (1990) Dig Dis Sci 35:1377-1384.
Smith et al. (1991) Regul Pept 32:341-349.
Smith et al. (1994) Am J Physiol 266:R277-R283.
Smith et al. (1995) Am J Physiol 268:R135-R141.
Smith et al. (1996a) Am J Physiol 270:R1078-R1084.
Smith et al. (1996b) Am J Physiol 271:R797-R805.
Smith et al. (1998a) Int J Oncol 12:411-419.
Smith et al. (1998b) Intl J Mol Med 2:309-315.
Smith et al. (2004) Regul Pept 117:167-173.
Smith et al. (2014) Pancreas 43:1050-1059.
Smith et al. (2017) Cell Mol Gastroenterol Hepatol 4:75-83.
Smith et al. (2018) Cancer Immunol Immunother 67:195-207.
Soares et al. (2015) J Immunother 1:1-11.
Speight & Holford (eds.) (1997) Avery's Drug Treatment: A Guide to the Properties, Choice, Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in Disease Management, 4th ed., Adis International, Philadelphia, Pennsylvania, USA.
Templeton & Brentnall (2013) Surg Clin North Am 93:629-645.
米国特許出願公開2006/0188558.
米国特許3,598,122; 4,816,567; 5,016,652; 5,234,933; 5,326,902; 5,935,975; 6,106,856; 6,162,459; 6,172,197; 6,172,197; 6,180,082; 6,248,516; 6,248,516; 6,291,158; 6,291,158; 6,495,605; 6,582,724; 8,945,839.
Upp et al. (1989) Cancer Res 49:488-492.
Vonderheide & Bayne (2013) Curr Opin Immunol 25:200-205.
Wagner et al. (2010) Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064.
Watson et al. (1989) Br J Cancer 59:554-558.
Watson et al. (1995) Int J Cancer 61:233-240.
Watson et al. (1996) Cancer Res 56:880-885.
Watson et al. (1998) Int J Cancer 75:873-877.
Watson et al. (1999) Int J Cancer 81:248-254.
Watson et al. (2006) Nature Reviews Cancer 6:936-946.
Weiner & Lotze (2012) N Engl J Med 366:1156-1158.
Whitlow et al. (1991) Methods Companion Methods Enzymol 2:97-105.
Wianny & Zernicka-Goetz (1999) Nature Cell Biol 2:70-75.
Zhang et al. (2007) Cancer Biol Ther 6:218-227.
Zhang et al. (2014) Int Immunopharmacol 20:307-315.
Zhang et al. (2018) Cancers (Basel) 10(2):39.
Zheng et al. (2013) Gastroenterology 144:1230-1240.
Zhu et al. (1997) Protein Sci 6:781-788.
本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の様々な詳細点を変更できることは理解されたい。さらに、上記本明細書の記載は、例示のみを目的とするものであり、本発明を限定することを目的とするものではない。
Claims (10)
- 対象におけるガストリン及び/又はCCK-B受容体シグナル伝達に関連する膵臓腫瘍及び/又は膵臓癌を、免疫チェックポイント阻害剤に感作することに使用するための組成物であって、前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA4抗体であり、前記組成物が、リンカーを介して免疫原性担体に結合しているガストリンペプチドを含み、
(i)前記ガストリンペプチドが、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(ii)前記リンカーがε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルを含み;且つ
(iii)前記免疫原性担体が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペットヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンから成る群から選択される、組成物。 - 対象における腫瘍及び/又は癌に関連する線維症の形成を予防し、低減し、及び/又は排除することに使用するための組成物であって、リンカーを介して免疫原性担体に結合しているガストリンペプチド、及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、前記免疫チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)から成る群から選択される標的ポリペプチドの生物活性を阻害し、前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA4抗体であり、更に、
(i)前記ガストリンペプチドが、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(ii)前記リンカーがε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルを含み;且つ
(iii)前記免疫原性担体が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペットヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンから成る群から選択される、組成物。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体である、請求項2に記載の組成物。
- ガストリン関連の腫瘍又は癌に応答する、対象のTEMRA細胞の数を増加させることに使用するため、CD8+腫瘍浸潤リンパ球の数を増加させることに使用するため、及び/又はガストリン関連腫瘍又は癌の転移を排除することに使用するための組成物であって、有効量の、リンカーを介して免疫原性担体に結合しているガストリンペプチド、及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、前記免疫チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1受容体(PD-1)及びプログラム細胞死1受容体リガンド(PD-L1)から成る群から選択される標的ポリペプチドの生物活性を阻害し、前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA4抗体であり、更に、
(i)前記ガストリンペプチドが、EGPWLEEEEE(配列番号1)、EGPWLEEEE(配列番号2)、EGPWLEEEEEAY(配列番号3)、及びEGPWLEEEEEAYGWMDF(配列番号4)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(ii)前記リンカーがε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンアミドエステルを含み;且つ
(iii)前記免疫原性担体が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、キーホールリンペットヘモシアニン、及びウシ血清アルブミンから成る群から選択される、組成物。 - 前記リンカーと前記ガストリンペプチドが、アミノ酸スペーサーにより分離される、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸スペーサーの長さが、1~10アミノ酸である、請求項5に記載の組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、AMP514、AUNP12、BMS-936559/MDX-1105、アテゾリズマブ、MPDL3280A、RG7446、RO5541267、MEDI4736、アベルマブ及びデュルバルマブから成る群から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、更にアジュバントを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、油性アジュバントである、請求項8に記載の組成物。
- 腫瘍及び/又は癌が膵臓癌である、請求項2~9のいずれか一項に記載の組成物。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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PT3720879T (pt) * | 2017-12-05 | 2022-07-13 | Progastrine Et Cancers S A R L | Terapia de combinação entre anticorpo anti-progastrina e imunoterapia para tratar o cancro |
AU2021373880A1 (en) * | 2020-11-06 | 2023-06-22 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for enhancing t cell penetration of tumors and cancers |
WO2022155320A1 (en) * | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for preventing tumors and cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000502331A (ja) | 1995-12-04 | 2000-02-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ctla―4のシグナル発生に伴うtリンパ球ダウンレギュレーションの遮断 |
WO2004004771A1 (ja) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 免疫賦活組成物 |
JP2005508838A (ja) | 2001-03-23 | 2005-04-07 | アフトン コーポレーション | 膵癌の組合せ治療 |
JP2012106989A (ja) | 2004-03-29 | 2012-06-07 | Cancer Advances Inc | ガストリンホルモンに対するモノクローナル抗体 |
JP2013506690A (ja) | 2009-09-30 | 2013-02-28 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 癌治療のための併用免疫療法 |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3391141A (en) | 1966-07-07 | 1968-07-02 | Bristol Myers Co | Synthetic cephalosporins |
US4762913A (en) | 1973-05-07 | 1988-08-09 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4384995A (en) | 1980-01-16 | 1983-05-24 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4691006A (en) | 1983-03-04 | 1987-09-01 | Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US5006334A (en) | 1973-05-07 | 1991-04-09 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4201770A (en) | 1973-05-07 | 1980-05-06 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4526716A (en) | 1981-11-20 | 1985-07-02 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4069313A (en) | 1974-11-19 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Water-in-oil adjuvant composition |
US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
SU1414392A1 (ru) | 1982-12-29 | 1988-08-07 | Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР | Противо звенное средство |
US4925922A (en) | 1983-02-22 | 1990-05-15 | Xoma Corporation | Potentiation of cytotoxic conjugates |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4828991A (en) | 1984-01-31 | 1989-05-09 | Akzo N.V. | Tumor specific monoclonal antibodies |
US4894443A (en) | 1984-02-08 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Toxin conjugates |
CA1289077C (en) | 1984-08-13 | 1991-09-17 | Harry H. Leveen | Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives |
FR2575164B1 (fr) | 1984-12-20 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Esters de tri- et tetrapeptides inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1179894B (it) | 1984-12-27 | 1987-09-16 | Rotta Research Lab | Proglumide e composizioni farmaceutiche che la contengono per l impiego nella terapia di affezioni neoplastiche |
US4803170A (en) | 1985-05-09 | 1989-02-07 | Ultra Diagnostics Corporation | Competitive immunoassay method, device and test kit |
US4713366A (en) | 1985-12-04 | 1987-12-15 | The Ohio State University Research Foundation | Antigenic modification of polypeptides |
IT1204430B (it) | 1986-01-10 | 1989-03-01 | Alfio Bertolini | Composizioni farmaceutiche comprendenti peptidi del gruppo colecistochinina-cerulina per il trattamento terapeutico degli stati di shock e dell'insufficienza respiratoria e cardiocircolatoria |
CA1341281C (en) | 1986-07-09 | 2001-08-07 | Hubert J.P. Schoemaker | Immunotherapy of tumor with monoclonal antibody against the 17-1a antigen |
US5344919A (en) | 1987-02-19 | 1994-09-06 | The Scripps Research Institute | Integrin from human epithelial cells |
US4923819A (en) | 1987-03-27 | 1990-05-08 | Chimerix Corporation | Time-resolved fluorescence immunoassay |
US4971792A (en) | 1987-03-27 | 1990-11-20 | The Wistar Institute | Monoclonal antibodies against glycolipid antigens |
ATE133994T1 (de) | 1987-12-09 | 1996-02-15 | Gen Hospital Corp | An karzinoma assoziierte antigene und antikörper, die diese antigene erkennen |
US5035988A (en) | 1988-05-12 | 1991-07-30 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide photographic material containing a yellow coupler and a phosphorus compound and color image forming method |
US5162504A (en) | 1988-06-03 | 1992-11-10 | Cytogen Corporation | Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients |
JPH0249596A (ja) | 1988-08-09 | 1990-02-19 | Masamichi Ueda | ヒト前立腺上皮細胞の表面に特異的に反応するモノクローナル抗体 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5759791A (en) | 1989-01-17 | 1998-06-02 | The Johns Hopkins University | Cancer related antigen |
US5023077A (en) | 1989-01-24 | 1991-06-11 | Aphton Corporation | Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease |
ES2063912T3 (es) | 1989-01-24 | 1995-01-16 | Aphton Corp | Composiciones inmunogenicas frente a peptidos de gastrina. |
US5120829A (en) | 1989-03-20 | 1992-06-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Hydrophobic attachment site for adhesion peptides |
US4997950A (en) | 1989-04-20 | 1991-03-05 | Richard Finbar Murphy | Novel C-terminal gastrin antagonists |
US6020145A (en) | 1989-06-30 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96 |
US5770576A (en) | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
US5110911A (en) | 1989-11-02 | 1992-05-05 | Biomira, Inc. | Human tumor-associated thomsen-friedenreich antigen |
US5164299A (en) | 1990-03-20 | 1992-11-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of a mixture of conjugated and unconjugated solid phase binding reagent to enhance the performance of assays |
US5932412A (en) | 1990-05-11 | 1999-08-03 | Euro-Diagnostica Ab | Synthetic peptides in human papillomaviruses 1, 5, 6, 8, 11, 16, 18, 31, 33 and 56, useful in immunoassay for diagnostic purposes |
US5733790A (en) | 1991-01-15 | 1998-03-31 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF binding protein antibodies and assays using same |
US5668117A (en) | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
US6251581B1 (en) | 1991-05-22 | 2001-06-26 | Dade Behring Marburg Gmbh | Assay method utilizing induced luminescence |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
US5319073A (en) | 1992-02-07 | 1994-06-07 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of purifying cholecystokinin receptor protein |
US5256542A (en) | 1992-03-09 | 1993-10-26 | Tanox Biosystems, Inc. | Selecting low frequency antigen-specific single B lymphocytes with correction for background noise |
US5580563A (en) | 1992-05-01 | 1996-12-03 | Tam; James P. | Multiple antigen peptide system having adjuvant properties, vaccines prepared therefrom and methods of use thereof |
AU680822B2 (en) | 1992-05-08 | 1997-08-14 | Receptagen Corporation | Anti-receptor agents to the vitamin B12/transcobalamin II receptor |
US5639613A (en) | 1992-05-13 | 1997-06-17 | Board Of Regents, University Of Texas System | Methods for cancer diagnosis and prognosis |
DK0647275T3 (da) | 1992-06-23 | 2005-01-24 | Sinai School Medicine | Kloning og ekspression af receptoren for gonatotropin-frigörende hormon |
US5736146A (en) | 1992-07-30 | 1998-04-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic peptide carriers and vaccines comprising them |
JP3439490B2 (ja) | 1992-09-28 | 2003-08-25 | 株式会社林原生物化学研究所 | 蛋白質とその蛋白質をコードするdna並びにその蛋白質の製造方法 |
JPH08502062A (ja) | 1992-09-30 | 1996-03-05 | ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション | ワクチンおよび抗原結合体 |
JP3628029B2 (ja) | 1992-09-30 | 2005-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | ガストリン拮抗剤の新用途 |
US5879898A (en) | 1992-11-20 | 1999-03-09 | Isis Innovation Limited | Antibodies specific for peptide corresponding to CD44 exon 6, and use of these antibodies for diagnosis of tumors |
US5683695A (en) | 1993-02-10 | 1997-11-04 | United Biomedical, Inc. | Production of recombinant proteins containing multiple antigenic determinants linked by flexible hinge domains |
US5759551A (en) | 1993-04-27 | 1998-06-02 | United Biomedical, Inc. | Immunogenic LHRH peptide constructs and synthetic universal immune stimulators for vaccines |
CZ285508B6 (cs) | 1993-08-09 | 1999-08-11 | Edward Baral | Použití trifenylethylenových antiestrogenů pro zvyšování citlivosti rakovinných buněk k lyzi zprostředkované zabíječskými buňkami |
US5601990A (en) | 1994-09-13 | 1997-02-11 | Thomas Jefferson University | Methods of diagnosing colorectal tumors and metastasis thereof |
US5468494A (en) | 1993-11-12 | 1995-11-21 | Aphton Corp. | Immunogenic compositions against human gastrin 17 |
US5750119A (en) | 1994-01-13 | 1998-05-12 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
US7300918B2 (en) | 1994-01-14 | 2007-11-27 | Matthias Rath | Method of producing vaccines from protein signal oligopeptides |
ES2236703T3 (es) | 1994-01-14 | 2005-07-16 | Matthias Dr Med Rath | Uso de metodos para identificar oligopeptidos de señal hidrofilos. |
US5688506A (en) | 1994-01-27 | 1997-11-18 | Aphton Corp. | Immunogens against gonadotropin releasing hormone |
WO1995021380A1 (en) | 1994-02-02 | 1995-08-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Assay for screening of receptor antagonists |
US5767242A (en) | 1994-04-20 | 1998-06-16 | Boehringer Ingelheim Int'l Gmbh | Isolated dimeric fibroblast activation protein alpha, and uses thereof |
US5869058A (en) | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
US6613530B1 (en) | 1994-07-25 | 2003-09-02 | Roche Diagnostics Gmbh | Determination of a specific immunoglobulin using multiple antigens |
JP3853384B2 (ja) | 1994-09-09 | 2006-12-06 | 株式会社三菱化学ヤトロン | 抗サイモシンα1モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ |
US5789000A (en) | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
FI97304C (fi) | 1994-11-16 | 1996-11-25 | Locus Genex Oy | Menetelmä mahasyövän riskin seulonnaksi |
US5723718A (en) | 1994-12-20 | 1998-03-03 | St. Joseph's Hospital And Medical Center | Induction of immune tolerance to tumor cells |
US5955504A (en) | 1995-03-13 | 1999-09-21 | Loma Linda University Medical Center | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer |
US7078493B1 (en) | 1995-03-15 | 2006-07-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like genes |
CA2220551A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Schering Corporation | Surface plasmon resonance based enzymatic assay |
US6359114B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-03-19 | Aphton Corp. | System for method for the modification and purification of proteins |
US5712369A (en) | 1995-08-24 | 1998-01-27 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated protein which binds to A33 antibody, and peptides corresponding to portions of the protein |
US6320022B1 (en) | 1995-08-18 | 2001-11-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adrenomedullin peptides |
MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
JP2000504692A (ja) | 1996-02-08 | 2000-04-18 | アフトン・コーポレーション | 胃腸癌治療用の免疫学的方法 |
US5786213A (en) | 1996-04-18 | 1998-07-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of endogenous gastrin expression for treatment of colorectal cancer |
CA2257108A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel peptides and production and use thereof |
IL118626A0 (en) | 1996-06-11 | 1996-10-16 | Xtl Biopharmaceuticals Limited | Anti HBV antibody |
JPH1026621A (ja) | 1996-07-12 | 1998-01-27 | Dai Ichi Pure Chem Co Ltd | イムノアッセイ法 |
UA76934C2 (en) | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
ES2335557T3 (es) | 1997-01-21 | 2010-03-29 | Sanofi Pasteur | Conjugados de peptido-polisacarido. |
AU6659298A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Thomas Jefferson University | Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same |
US20040001842A1 (en) | 1997-05-12 | 2004-01-01 | Dov Michaeli | Immunogenic compositions to the CCK-B/gastrin receptor and methods for the treatment of tumors |
ES2227833T3 (es) | 1997-05-12 | 2005-04-01 | Aphton Corporation | Composiciones inmunogenicas para el receptor cck-b/gastrina y metodos para el tratamiento de tumores. |
AUPO982097A0 (en) | 1997-10-15 | 1997-11-06 | University Of Melbourne, The | Methods and compositions for use therein |
JP4387588B2 (ja) | 1998-02-04 | 2009-12-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高スループットスクリーニングアッセイ用仮想ウェル |
EP1579863A3 (en) | 1998-05-15 | 2008-03-19 | Receptor Biologix, Inc. | Combination therapy with anti-gastrin G17 antibodies for the treatment of tumors |
JP2002515458A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | アフトン・コーポレーシヨン | 高ガストリン血症の予防および処置 |
US20030068326A1 (en) | 1998-05-15 | 2003-04-10 | Aphton Corporation | Method for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
EP1076561B1 (en) | 1998-05-15 | 2005-03-30 | Aphton Corporation | Combination therapy for the treatment of tumors |
CA2331834A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Michal Y. Chowers | Pharmaceutical compositions for the treatment of helicobacter pylori-associated disorders |
DE19956568A1 (de) | 1999-01-30 | 2000-08-17 | Roland Kreutzer | Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens |
AU768027B2 (en) | 1999-02-24 | 2003-11-27 | Uab Research Foundation, The | Taxane derivatives for targeted therapy of cancer |
FI118653B (fi) | 1999-04-30 | 2008-01-31 | Biohit Oyj | Menetelmä peptisen haavan riskin määrittämiseksi |
FR2797689B1 (fr) | 1999-08-16 | 2003-06-27 | Pasteur Sanofi Diagnostics | Utilisation de composes synthetiques pour des immunodosages |
US6627196B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-09-30 | Genentech, Inc. | Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies |
AU1478201A (en) | 1999-11-08 | 2001-06-06 | Aphton Corporation | Improved method of immunization |
US20020058040A1 (en) | 1999-12-23 | 2002-05-16 | Stephen Grimes | Stable immunogenic composition for frozen storage |
WO2001077685A2 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-18 | The General Hospital Corporation | Diagnosis and treatment of gastrointestinal disease |
US20030232399A1 (en) | 2000-06-14 | 2003-12-18 | Robertson John Forsyth Russell | Cancer detection methods and reagents |
US20030138860A1 (en) | 2000-06-14 | 2003-07-24 | Robertson John Forsyth Russell | Cancer detection methods and reagents |
US6780969B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-08-24 | United Biomedical, Inc. | Synthetic peptide composition as immunogens for prevention of urinary tract infection |
CA2437814C (en) | 2001-02-12 | 2008-05-13 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to fc alpha receptor (cd89) |
US20090191232A1 (en) | 2001-05-04 | 2009-07-30 | Gevas Philip C | Combination therapy for the treatment of tumors |
CA2450898A1 (en) | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Aphton Corporation | Treatment and prevention of cancerous and pre-cancerous conditions of the liver, lung and esophagus |
KR20100120246A (ko) | 2001-11-14 | 2010-11-12 | 센토코 오르토 바이오테크 인코포레이티드 | 항 il-6 항체, 조성물, 방법 및 용도 |
EP1837031B1 (en) | 2002-06-07 | 2009-10-14 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating diabetes |
JP2005535663A (ja) | 2002-07-03 | 2005-11-24 | アフトン コーポレーション | リポソームワクチン |
US20040247661A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-12-09 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
US20050169979A1 (en) | 2002-07-03 | 2005-08-04 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
FI119571B (fi) | 2002-09-06 | 2008-12-31 | Biohit Oyj | Menetelmä esofagiitin tai Barrettin ruokatorven riskin osoittamiseksi yksilöllä |
US20030049698A1 (en) | 2002-10-08 | 2003-03-13 | Wang Timothy C. | Diagnosis and treatment of gastrointestinal disease |
KR20050086628A (ko) | 2002-11-15 | 2005-08-30 | 젠맵 에이/에스 | Cd25에 대한 인간 모노클로날 항체 |
CA2520010C (en) | 2003-03-28 | 2012-07-10 | Aphton Corporation | Gastrin hormone immunoassays |
US20060020119A1 (en) | 2004-03-29 | 2006-01-26 | Stephen Grimes | Monoclonal antibodies to gastrin hormone |
AU2004228087A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-21 | The University Of Melbourne | Method of treatment |
WO2006008649A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-01-26 | Aphton Corporation | Anti-sense polynucleotide therapy for gastrin-promoted tumors |
CA2576576A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Receptor Biologix, Inc. | Gastrin-specific interfering rna |
US7662926B2 (en) | 2004-09-02 | 2010-02-16 | Genentech, Inc. | Anti-Fc-gamma receptor antibodies, bispecific variants and uses therefor |
JP2008513536A (ja) | 2004-09-22 | 2008-05-01 | レセプター バイオロジックス インコーポレイテッド | プロガストリンに対するモノクローナル抗体 |
EP1971363A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-09-24 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Combination treatments with gastrin agonists for diabetes and related diseases |
CN100558747C (zh) * | 2006-04-06 | 2009-11-11 | 海南天源康泽医药科技有限公司 | 以白喉毒素突变体crm197为载体的免疫原及其制备方法与应用 |
WO2008076454A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Immunogenic compositions comprising progastrin and uses thereof |
GB201121571D0 (en) | 2011-12-15 | 2012-01-25 | Astrimmune Ltd | Compounds and uses thereof |
ES2665780T3 (es) | 2013-05-21 | 2018-04-27 | Tyg Oncology Ltd. | Composición inmunogénica de péptido de gastrina |
CN108969753B (zh) | 2013-06-14 | 2022-05-10 | 康思葆(北京)生物技术有限公司 | 蛋白-细胞偶联物、其制备方法和用途 |
RU2714142C2 (ru) * | 2013-11-05 | 2020-02-12 | Бавариан Нордик А/С | Комбинированное лекарственное средство для лечения рака с использованием поксвируса, экспрессирующего опухолевый антиген, и антагониста и/или агониста ингибитора имунной контрольной точки |
AU2016271475A1 (en) * | 2015-06-03 | 2017-12-21 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer |
US20210275649A1 (en) | 2017-06-15 | 2021-09-09 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for preventing tumors and cancer |
WO2022155320A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for preventing tumors and cancer |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000502331A (ja) | 1995-12-04 | 2000-02-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ctla―4のシグナル発生に伴うtリンパ球ダウンレギュレーションの遮断 |
JP2005508838A (ja) | 2001-03-23 | 2005-04-07 | アフトン コーポレーション | 膵癌の組合せ治療 |
WO2004004771A1 (ja) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 免疫賦活組成物 |
JP2012106989A (ja) | 2004-03-29 | 2012-06-07 | Cancer Advances Inc | ガストリンホルモンに対するモノクローナル抗体 |
JP2013506690A (ja) | 2009-09-30 | 2013-02-28 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 癌治療のための併用免疫療法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cancer Res,2016年,Vol. 76, Issue 14_Supplement,Abstract 2340 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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