KR20050057272A - 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 - Google Patents

염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 Download PDF

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아키라 안도
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미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이 제공된다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 아릴기, 알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 알킬기 또는 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 알킬기, 알콕시기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬머캅토기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.

Description

염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약{PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC DRUGS FOR INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES}
본 발명은 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약, 장점막 보호제, 호중구의 활성화 억제제 및 미에로퍼옥시다제 활성 억제제에 관한 것이다.
궤양성대장염(ulcerative colitis: UC)이나 크론병(Crohn Disease: CD) 등의 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD)의 원인은 세균 감염설, 자기 면역 이상설 등의 여러 설이 있지만, 현재 시점에서 그 원인은 불명이다. 그러나 문명의 발달에 비례하여 그 발생률이 상승하고 있기 때문에, 스트레스 등의 환경 인자의 관여가 시사되고 있다. 그 치료에 관한 것으로, 현재, 궤양성대장염에 대해서는 살라조설파피리딘(Salazosulfapyridine)이나 5-아미노살리실산 등의 아미노살리실산을 유효 성분으로 하는 약제의 내복, 부신피질 스테로이드(프레드니졸론)의 내복, 관장, 좌약이 중심이다. 또한, 때로 아자티오프린(azathioprine)이나 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine: 6-MP) 등의 면역 억제제가 시도된다. 한편, 크론병에 대해서는 영양 요법(성분 영양제와 중심 정맥 영양)이 주이며, 때로 부신피질 호르몬의 내복, 살라조설파피리딘의 내복을 추가한다. 그러나, 궤양성대장염, 크론병 모두 치료 저항성의 증례가 있고, 치료약의 부작용의 문제도 있다. 이들 치료예, 중증예에 대해서는 수술 요법이 선택되는 것이 현상이다.
덱스트란 황산나트륨 유발 대장염(이하, DSS 유발 대장염이라 함)은 인간 궤양성대장염 모델로서 대장염 발생 메커니즘의 연구나 대장염의 치료약 개발에 활발히 이용되고 있다. DSS 유발 대장염 발생의 기서는 명확하지 않지만, 주로 덱스트란 황산나트륨 자체의 독성에 의한 것이라고 생각되고 있다. 최근, DSS 유발 대장염의 진전에 있어서 자유 라디칼이 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 판명되었다. 예컨대, Dykens 연구진은 침윤한 백혈구 미에로퍼옥시다제[myeloperoxidase(MP0)] 유래의 자유 라디칼이 DSS 유발 대장염의 진전에 관여하는 것을 확인하였다(Dykens, JA., et al., Scand J Gastroenterol, 33, 628-636, 1998). 또한 Hori(Hori, Y., et al., Jpn J Pharmacol, 74, 99-103, 1997) 및 Naito(Naito, Y., et al., Antioxid Redox Signal, 4, 195-206, 2002) 등은 각각 수퍼옥사이드 디스무타제(SOD)나 스핀트랩제가 DSS 유발 대장염에 대하여 치료 효과를 나타내는 것을 발견하여 동일한 자유 라디칼이 DSS 유발 대장염의 진전에 관여하는 것을 확인하였다. 또한, Blackburn(Blackburn, AC., et al., Free Radic Biol Med, 25, 305-313, 1998) 등은 DSS 유발 대장염에 있어서의 자유 라디칼 발생을 고속 액체 크로마토그래피로 증명하였다. 한편, Korenagra 연구진은 DSS 유발 대장염에서는, 자유 라디칼 발생뿐만 아니라 장관 점막의 자유 라디칼에 대한 저항성이 저하하는 것을 발견하고 있다(Korenaga, D., et al., JSurg Res, 144-149, 102, 2002).
한편, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체에 대해서는 의약의 용도로서, 뇌기능 정상화 작용(일본 특허 공고 평성 제5-31523호 공보), 과산화 지질 생성 억제 작용(일본 특허 공고 평성 제5-35128호 공보), 항궤양 작용(일본 특허 공개 평성 제3-215425호 공보) 및 혈당 상승 억제 작용(일본 특허 공개 평성 제3-215426호 공보) 등이 알려져 있다.
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1∼5의 알킬 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1∼5의 알킬 또는 1∼3의 히드록시알킬을 나타내며, 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌을 나타내고, R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 5∼7의 시클로알킬, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토, 탄소수 1∼4의 알킬아미노, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한, 상기 화학식 I의 화합물 중, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로 하는 제제는 2001년 6월 이래, 뇌 보호제(일반명 「에다라본」, 상품명 「라디캇트」: 미쓰비시 웰파마 가부시키가이샤 제조·판매)로서 시판되고 있다. 이 「에다라본」은 활성 산소에 대하여 높은 반응성을 갖는 것이 보고되어 있다(Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997; 및 Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000). 이와 같이, 에다라본은 활성 산소를 비롯한 여러 가지 자유 라디칼을 소거함으로써, 세포장해 등을 막는 작용을 하는 자유 라디칼 스캐빈저이다. 전술한 바와 같이, 궤양성대장염의 진전에는 대식세포나 백혈구 유래의 수퍼옥사이드 음이온, 히드록시 라디칼이나 과산화수소 등의 자유 라디칼의 관여가 시사되지만, 에다라본이 염증성 장질환에 대하여 유효한지 여부의 검토에 대해서는 종래에 전혀 보고된 바 없다.
도 1(a)은 각 투여군별 대장 습윤 중량을 도시한 도면이다.
도 1(b)은 각 투여군별 장해 점막 면적을 도시한 도면이다.
도 2는 각 투여군별 대장 조직의 상{(A)대조군(×40), (B) 에다라본 1 ㎎/㎏ 투여군(×40), (C) 에다라본 5 ㎎/㎏ 투여군(×40), (D) 에다라본 20 ㎎/㎏ 투여군(×40)}을 도시한 도면이다.
도 3(a)은 각 투여군별 데미지 스코어를 도시한 도면이다.
도 3(b)은 각 투여군별 대장 점막 미에로퍼옥시다제 활성을 도시한 도면이다.
도 4(a)는 각 투여군별 대장 점막 MDA, 4-HNE 농도를 도시한 도면이다.
도 4(b)는 각 투여군별 혈장 속 IL-6을 도시한 도면이다.
발명 실시를 위한 최적 형태
본 발명의 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약, 장점막 보호제, 호중구의 활성화 억제제 및 미에로퍼옥시다제 활성 억제제(이하, 이들을 총칭하여 본 발명의 의약이라 함)는 본 명세서에 정의하는 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 포함한다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 화합물은 호변이성에 의해 이하의 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 구조를 취할 수 있다. 본 명세서의 화학식 I에는 편의상, 호변이성질체 중의 하나를 나타내었지만, 당업자에게는 하기의 호변이성질체의 존재는 자명하다. 본 발명 의약의 유효 성분으로서는, 하기 화학식 I' 또는 I"로 표시되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 이용하여도 좋다.
상기 화학식 I에 있어서, R1의 정의에 있어서의 아릴기는 단환성 또는 다환성 아릴기 중 어느 하나라도 좋다. 예컨대, 페닐기, 나프틸기 등 외에, 메틸기, 부틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 부톡시기 등의 알콕시기, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 또는 수산기 등의 치환기로 치환된 페닐기 등을 들 수 있다. 아릴 부분을 갖는 다른 치환기(아릴옥시기 등)에 있어서의 아릴 부분에 대해서도 동일하다.
R1, R2 및 R3의 정의에 있어서의 탄소수 1∼5의 알킬기는 직쇄형, 분지쇄형 중 어느 하나라도 좋다. 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등을 들 수 있다. 알킬 부분을 갖는 다른 치환기(알콕시카르보닐알킬기)에 있어서의 알킬 부분에 대해서도 동일하다.
R1의 정의에 있어서의 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기로서는, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기 등을 들 수 있다.
R2의 정의에 있어서의 아릴옥시기로서는, p-메틸페녹시기, p-메톡시페녹시기, p-클로로페녹시기, p-히드록시페녹시기 등을 들 수 있고, 아릴머캅토기로서는, 페닐머캅토기, p-메틸페닐머캅토기, p-메톡시페닐머캅토기, p-클로로페닐머캅토기, p-히드록시페닐머캅토기 등을 들 수 있다.
R2 및 R3의 정의에 있어서의 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기로서는, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 등을 들 수 있다. R3의 정의에 있어서의 탄소수 5∼7의 시클로알킬기로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
R3의 정의에 있어서, 페닐기의 치환기에 있어서의 탄소수 1∼5의 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 등을 들 수 있고, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기로서는, 메틸머캅토기, 에틸머캅토기, 프로필머캅토기 등을 들 수 있고, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기 등을 들 수 있으며, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서 적합하게 이용되는 화합물(I)로는 예를 들어 하기 화합물을 들 수 있다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(2-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(3-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(3,4-디메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-프로필페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-브로모페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-메틸머캅토페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메틸머캅토페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
4-(3-메틸-5-옥소-2-피라졸린-1-일)안식향산;
1-(4-에톡시카르보닐페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-니트로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-에틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-페닐-3-프로필-2-피라졸린-5-온;
1,3-디페닐-2-피라졸린-5-온;
3-페닐-1-(p-톨릴)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
3,4-디메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
4-이소부틸-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-4-페녹시-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-4-페닐머캅토-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3,3',4,5,6,7-헥사히드로-2-페닐-2H-인다졸-3-온;
3-(에톡시카르보닐메틸)-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1,3-디메틸-2-피라졸린-5-온;
1-에틸-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-부틸-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-시클로헥실-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-벤질-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(α-나프틸)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-메틸-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-디메틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(아세트아미드페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온; 및
1-(4-시아노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온
본 발명 의약의 유효 성분으로서는, 화학식 I로 표시되는 유리 형태의 화합물 이외에 생리학적으로 허용되는 염을 이용하여도 좋다. 생리학적으로 허용되는 염으로서는, 염산, 황산, 브롬화수소염, 인산 등의 무기산과의 염; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 아스코르빈산, 시트르산, 살리실산, 니코틴산, 타르타르산 등의 유기산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모니아, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루타민, L-글루타민 등의 아민과의 염을 들 수 있다. 또한, 글리신 등의 아미노산과의 염을 이용하여도 좋다.
본 발명 의약의 유효 성분으로서는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염의 수화물, 또는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용매화물을 이용하여도 좋다. 용매화물을 형성하는 유기용매의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 치환기의 종류에 따라 1 이상의 비대칭탄소를 갖는 경우가 있고, 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체 등의 입체 이성질체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명 의약의 유효 성분으로서는, 순수한 형태의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등을 이용하여도 좋다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 모두 공지의 화합물로서, 일본 특허 공개 평성 제5-31523호 공보 등에 기재된 방법에 의해 당업자가 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량으로서 일반적으로 경구 투여의 경우에는 하루에 0.1∼1000 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 하루에 0.5∼50 ㎎/㎏ 체중이고, 비경구 투여의 경우에는 하루에 0.01∼100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 O.1∼10 ㎎/㎏ 체중이다. 상기 투여량은 1일 1회 또는 2∼3회에 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 연령, 병태, 증상에 따라 적절히 증감하여도 좋다.
본 발명의 의약으로서는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 그대로 투여하여도 좋지만, 일반적으로는, 유효 성분인 상기한 물질과 약리학적 및 제제학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 조제하여 투여하는 것이 바람직하다.
약리학적 및 제제학적으로 허용되는 첨가물로서는, 예컨대, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 이용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 의약 조성물에는, 첨가물로서, 예컨대, 포도당, 젖당, D-만니톨, 전분, 또는 결정 셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제 또는 붕괴 보조제; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수, 또는 하드파트 등의 기제를 이용할 수 있다.
주사 혹은 점적용에 적합한 의약 조성물에는 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 혹은 용시용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해 보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH 조절제 등의 첨가물을 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 형태는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 이용할 수 있는 여러 가지 형태를 들 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약으로서, 예컨대, 고체의 제제용 첨가물을 이용하여 정제, 산제, 과립제, 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 또는 트로키제 등을 조제할 수 있고, 액상의 제제용 첨가물을 이용하여 시럽제, 유제, 연질 젤라틴 캡슐제 등을 조제할 수 있다. 또한, 비경구 투여에 적합한 의약으로서, 주사제, 점적제, 흡입제, 좌제, 경피흡수제, 경점막 흡수제 등을 조제할 수 있다. 또, 상기한 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 하는 뇌 보호제(점적제)가 이미 임상에서 사용되고 있기 때문에(일반명 「에다라본」, 상품명 「라디캇트」 미쓰비시 웰파마 가부시키가이샤 제조·판매), 본 발명의 의약에 있어서 상기 시판 제제를 그대로 이용할 수 있다.
본 발명의 의약은 염증성 장질환에 유효하다. 즉, 본 발명의 의약은 염증성 장질환을 방지하는 예방제로서의 작용 및/또는 염증성 장질환을 정상적인 상태로 회복시키는 치료제로서의 작용을 갖고 있다. 또한, 본 발명의 의약은 인간 궤양성대장염 모델인 덱스트란 황산나트륨 유발 대장에 있어서 대장염에 의한 점막 장해 면적을 두드러지게 감소시켰기 때문에, 장점막 보호제로서 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 의약은 대장 점막내 염증의 지표인 미에로퍼옥시다제 활성을 억제할 수 있기 때문에, 미에로퍼옥시다제 활성 억제제로서 사용할 수 있다. 또한, 미에로퍼옥시다제는 호중구 활성화의 마커로서 알려져 있기 때문에(Med Sci Sports Exerc. 2003 Feb; 35(2): 348-55), 미에로퍼옥시다제의 활성화를 억제하는 본 발명의 의약은 호중구의 활성화 억제제로서 사용할 수도 있다.
본 명세서에 있어서, 염증성 장질환이란, 대장이나 소장 등의 소화관 점막의 표층 세포에 염증이 생겨 점막이 결손된 결과, 궤양이나 진무름을 일으키는 원인 불명의 질환을 말하고, 구체적으로는, 궤양성대장염, 크론병 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에서의 궤양성대장염으로서는 특히 난치성 궤양성대장염, 극증성 궤양성대장염을 들 수 있다.
또한 본 명세서에 있어서, 호중구의 활성화 억제에는 호중구의 침윤 억제를 포함하고 있다.
본 발명의 의약 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 예컨대, 상기 각 질환의 치료에 앞서 예방적으로 본 발명의 의약을 경구 투여해 둘 수 있고, 주사 혹은 점적 등의 비경구적 투여에 의해 수술 중에 또는 그 전후에 예방적으로 투여할 수도 있다. 또한, 상기 각 질환의 환자에 대해서는, 증상 악화의 방지 내지는 증상 경감 등을 목적으로서, 정맥 내, 동맥 내에 주사에 의해 투여할 수도 있다.
본 발명의 과제는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약, 장점막 보호제, 호중구의 활성화 억제제 및 미에로퍼옥시다제 활성 억제제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 여러 가지 검토를 수행한 결과, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 수화물 혹은 용매화물이, 덱스트란 황산나트륨 대장염 모델에 있어서 대장염에 의한 점막 장해 면적, 혹은 부종의 정도를 나타내는 대장습윤중량을 현저히 감소시켜, 강력한 항대장염 작용를 갖는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 발견을 기초로 하여 완성되었다.
즉, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이 제공된다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은 R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 수화물 혹은 용매화물인 상기 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 장점막 보호제, 호중구의 활성화 억제제 및 미에로퍼옥시다제 활성 억제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 수화물 혹은 용매화물의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료 방법, 장점막 보호 방법, 호중구의 활성화 억제 방법 및 미에로퍼옥시다제 활성의 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약, 장점막 보호제, 호중구의 활성화 억제제, 또는 미에로퍼옥시다제 활성 억제제의 제조를 위한 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 한정되지 않는다.
합성예: 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(이하, 에다라본이라 칭함)의 합성
에탄올 50 ㎖ 속에 아세토아세트산에틸 13.0 g 및 페닐히드라진 10.8 g을 가하여 3시간 환류 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올로 재결정하여 표제의 화합물 11.3 g을 무색 결정으로서 얻었다.
수율 67%
융점 127.5∼128.5℃
실시예 1
(1) 실험 방법
① 재료
상기한 바와 같이 합성한 에다라본은 소량의 1N 수산화나트륨 용액에 용해한 후, pH를 중성 부근으로 조정하였다.
② 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유발 대장염 제작법
6주령 Sprague-Dawley계 웅성 래트(니혼쿠레아 가부시키가이샤)를 이용하여 이미 공지된 방법(Araki, Y., et al., Scand J Gastroentero, 35, 1060-1067, 2000)에 따라, 다음과 같이 대장염을 야기시켰다. 즉, 분말형 사료 MF(오리엔탈 코우보 가부시키가이샤에서 제조)에 4%(w/w)의 덱스트란 황산나트륨(Dextran sulfate sodium, DSS: 분자량 5000, 와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤, 오오사까)을 가하여 30 g/1일/마리의 양으로 8일간 섭취시켰다. DSS 투여 개시 직후부터 에다라본 투여군은 각각 1 ㎎/㎏/1일, 5 ㎎/㎏/1일, 20 ㎎/㎏/1일의 에다라본을 아침저녁으로 나누어 등 부분에 피하 주사하였다. 대조군은 생리식염수를 동일하게 등 부분에 피하 주사하였다.
③ 육안적 대장염 평가법
8일 후 해부하였다. 심강(心腔) 채혈 후, 대장(결장 및 직장)을 적출하여 습윤 중량을 측정하였다. 육안적 대장 점막 장해의 정도를 이미 공지된 방법으써 평가하였다(Araki, Y., et al., Scand J Gastroentero, 35, 1060-1067, 2000). 즉, 점막의 색조 변화(발적), 혈괴 부착, 점막추벽 붕괴, 부종, 진무름을 보이는 부분의 면적을 측정하였다.
④ 조직학적 대장염 평가법
항문측으로부터 5 ㎜ 부위의 점막을 Carnoy 용액으로 3시간 고정한 후, 파라핀 포매(paraffin embedding)를 수행하였다. 그 후, 5 ㎛ 두께의 조직 세그먼트를 제작하여 헤마톡실린-에오신 염색을 행하였다. 대장염의 스코어화는 이미 공지된 방법에 따랐다(Araki, Y., et al., Scand J Gastroentero, 35, 1060-1067, 2000). 즉, (i) 점막 상피의 결손, (ii) 크립토 변형, (iii) 염증 세포 침윤 정도의 3항목에 대해서 각각 그 정도 및 확대에 따라 무: 0, 경도 또한 국한: 1, 중등도 또한 국한: 2, 중등도 또한 광범위: 3, 강도 또한 광범위: 4로 점수화하였다. 이 3항목의 점수를 합하여 그 래트의 조직학적 대장염 스코어(데미지 스코어)로 하였다.
⑤ 대장 점막 미에로퍼옥시다제 활성
대장 점막 내의 염증의 지표로서, 미에로퍼옥시다제 활성을 이미 공지된 방법으로써 측정하였다(Araki, Y., et al., Clin Exp Immunol, 119, 264-269, 2000). 즉, 항문측으로부터 10 ㎜ 부위의 점막을 균질화하여, 그 활성을 H2O2와 o-디아니시딘의 반응에 의한 460 ㎜에 있어서의 흡광도의 변화로서 관찰하였다.
⑥ 대장 점막 말론디알데히드(MDA), 4-히드록시-2(E)-노네날(4-HNE) 농도
지질 과산화는 조직 장해의 중요한 기서의 하나이다. MDA 및 4-HNE는 조직내의 다가 불포화 지방산의 과산화에 의해 생성된다. 따라서, 대장 점막내의 MDA 및 4-HNE 농도를 측정하고, 조직내 반응성 산소 종(ROS) 상태의 지표로 하였다(Matsumura, N., et al., Pancreas, 22, 53-7, 2001). 즉, 대장 점막을 9배량의 0.5%의 트리톤 X-100을 함유하는 50 mmol/ℓ의 트리스 버퍼(pH 8.0)로 균질화하여, 분석 키트 지질 과산화 분석 키트(Calbiochem, La Jolla, CA, U.S.A.)를 이용하여 측정하였다. 또한, 미에로퍼옥시다제 활성 및 MDA 및 4-HNE 농도 측정용 균질화한 것 중의 단백량은 바이오라드 단백질 분석기(Bio-Rad laboratories, CA)를 이용하여 측정하였다.
⑦ 혈장 속 인터루킨-6(IL-6) 농도 측정 방법
전신적인 염증 반응의 지표로서 혈장 속의 인터루킨-6 농도를 측정하였다. 즉, 혈액을 10000 rpm으로 원심 분리한 후, 그 혈장 속의 인터루킨-6 농도를 ELISA법으로써 측정하였다(Rat IL-6 ELISA KIT, BioSource Europe, S. A., Belgium).
⑧ 통계 처리
결과는 평균 ±SEM으로 나타내었다. 군간 비교는 Fisher의 PLSD 테스트로 수행하였다. 미모수적 데이터의 비교는 Kruskal-Wallis 테스트와 Dunn의 방법(다중비교법)으로 수행하였다. p값이 0.05 미만을 유의차 있음으로 하였다.
(2) 실험 결과
① 육안적 대장염 평가
8일간의 DSS 투여에 의해 에다라본 투여군, 대조군 모두 대장염이 야기되었다. 그러나, 에다라본 투여군(1 ㎎/㎏ 투여군, 5 ㎎/㎏ 투여군, 20 ㎎/㎏ 투여군)은 모두 대조군에 비하여 대장 습윤 중량이 두드러지게 낮은 값을 나타내었다[도 1(a)]. 마찬가지로, 에다라본 투여군에서는 모두 대조군에 비하여 장해 점막 면적이 두드러지게 낮은 값을 나타내었다{도 1(b)}.
② 조직학적 대장염 평가
도 2에 대장 조직의 상을 도시한다. (A) 대조군(×40), (B) 에다라본 1 ㎎/㎏ 투여군(×40), (C) 에다라본 5 ㎎/㎏ 투여군(×40), (D) 에다라본 20 ㎎/㎏ 투여군(×40)이다. 대조군에 있어서, 점막 하층의 현저한 부종과 염증 세포 침윤을 확인하였다. 그러나, 에다라본 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏ 투여군에 있어서는 이들 변화는 억제되었다.
장해의 정도를 스코어화하면, 에다라본 투여군의 데미지 스코어는 모두 대조군의 데미지 스코어에 비하여 낮은 값을 나타내었다. 특히, 20 ㎎/㎏ 투여군의 데미지 스코어는 대조군에 비하여 두드러지게 낮은 값을 나타내었다{도 3(a)}.
③ 대장 점막 미에로퍼옥시다제 활성
에다라본 투여군의 대장 점막내의 미에로퍼옥시다제 활성은 모두 대조군의 미에로퍼옥시다제 활성에 비하여 낮은 값을 나타내었다. 특히, 20 ㎎/㎏ 투여군의 미에로퍼옥시다제 활성은 대조군에 비하여 두드러지게 낮은 값을 나타내었다{도 3(b)}.
④ 대장 점막 MDA, 4-HNE 농도
에다라본 투여군의 대장 점막내 MDA, 4-HNE 농도는 모두 대조군의 MDA, 4-HNE 농도에 비하여 낮은 값을 나타내었다. 그러나, 투여군 사이에 두드러진 차는 인지되지 않았다[도 4(a)].
⑤ 혈장 속 IL-6 농도
에다라본 투여군의 혈장 속 IL-6 농도는 모두 대조군의 IL-6 활성에 비하여 낮은 값을 나타내었다. 특히, 20 ㎎/㎏ 투여군의 IL-6 농도는 대조군에 비하여 현저하게 낮은 값을 나타내었다[도 4(b)].
본 발명 의약은 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특히, 본 발명 의약은 인간 궤양성대장염 모델인 덱스트란 황산나트륨 유발 대장에 있어서 대장염에 의한 점막 장해 면적을 두드러지게 감소시켰기 때문에, 궤양성대장염 환자 일반, 나아가서는 기존의 약제에 반응이 없는 난치성이나 극증의 궤양성대장염 환자에 대한 새로운 치료약으로서 유용하다.
본 출원의 우선권 주장의 기초 출원인 일본 특허 출원 제2002-262324호의 명세서에 기재한 내용은 전부, 본 명세서의 개시의 일부로서 본 명세서중에 인용된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은 R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성대장염 또는 크론병인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  4. 제3항에 있어서, 궤양성대장염이 난치성 궤양성대장염 또는 극증성 궤양성대장염인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  5. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 장점막 보호제:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은 R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 장점막 보호제.
  7. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 호중구의 활성화 억제제:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은 R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 호중구의 활성화 억제제.
  9. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 미에로퍼옥시다제 활성 억제제:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은 R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 미에로퍼옥시다제 활성 억제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 미에로퍼옥시다제가 대장 점막의 미에로퍼옥시다제인 미에로퍼옥시다제 활성 억제제.
  12. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성대장염 또는 크론병인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 궤양성대장염이 난치성 궤양성대장염 또는 극증성 궤양성대장염인 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  16. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 장점막 보호 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 장점막 보호 방법.
  18. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 호중구의 활성화 억제 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 호중구의 활성화 억제 방법.
  20. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 미에로퍼옥시다제 활성의 억제 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 미에로퍼옥시다제 활성의 억제 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 미에로퍼옥시다제가 대장 점막의 미에로퍼옥시다제인 미에로퍼옥시다제 활성의 억제 방법.
  23. 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성대장염 또는 크론병인 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  26. 제25항에 있어서, 궤양성대장염이 난치성 궤양성대장염 또는 극증성 궤양성대장염인 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  27. 장점막 보호제의 제조를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  29. 호중구의 활성화 억제제의 제조를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  31. 미에로퍼옥시다제 활성 억제제의 제조를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 혹은 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 아릴기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 총 탄소수 3∼6의 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴옥시기, 아릴머캅토기, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기를 나타내며; 혹은, R1 및 R2는 함께 탄소수 3∼5의 알킬렌기를 나타내고; R3은 수소 원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 5∼7의 시클로알킬기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 벤질기, 나프틸기, 페닐기, 또는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬기, 총 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼3의 알킬머캅토기, 탄소수 1∼4의 알킬아미노기, 총 탄소수 2∼8의 디알킬아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 시아노기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 아세트아미드기로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 혹은 다른 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
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