KR20080015123A - 피라졸론 유도체를 포함하는 의약 - Google Patents

피라졸론 유도체를 포함하는 의약 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용하여 투여할 때에 증악되는 신장 장해를 경감시킬 수 있는 투여 형식으로 사용되는 의약을 제공하는 것에 있다. 본 발명에 따르면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 등의 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하며, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 항생 물질이 투여되는 환자를 위한 뇌 보호제가 제공된다.
피라졸론 유도체, 항생 물질, 뇌 보호제, 뇌 혈관 장해

Description

피라졸론 유도체를 포함하는 의약 {PHARMACEUTICAL COMPRISING PYRAZOLONE DERIVATIVE}
본 발명은 피라졸론 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물(이하, 이들을 총칭하여 단순하게 피라졸론 유도체라 함)을 유효 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
한편, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체에 대해서는, 의약 용도로서 뇌 기능 정상화 작용(일본 특허 공고 (평)5-31523호 공보 참조), 과산화지질 생성 억제 작용(일본 특허 공고 (평)5-35128호 공보 참조), 항궤양 작용(일본 특허 공개 (평)3-215425호 공보 참조), 혈당 상승 억제 작용(일본 특허 공개 (평)3-215426호 공보 참조) 등이 알려져 있다.
Figure 112007092399104-PCT00001
식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내 지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한, 상기 화학식 I의 화합물 중, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로 하는 제제는 2001년 6월 이래 뇌 보호제(일반명 「에다라본」, 상품명 「라디카트」: 미츠비시 웰 파마 가부시끼가이샤 제조·판매)로서 시판되고 있다. 이 「에다라본」은 활성 산소에 대하여 높은 반응성을 갖는 것으로 보고되어 있다(문헌[Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997] 및 [Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000]). 이와 같이, 에다라본은 활성 산소를 비롯한 각종 자유 라디칼을 소거함으로써 세포 장해 등을 막는 기능을 하는 유리 라디칼 스캐빈저이다.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
상기 에다라본을 뇌 보호제로서 뇌경색 환자에게 투여하는 경우, 항생 물질과 병용하여 투여되는 경우가 있지만, 에다라본과 항생 물질과의 투여 형식에 대해서는 지금까지 충분한 검토가 행해지지 않았다. 본 발명의 과제는, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용하여 투여할 때에 증악(增惡)되는 신장 장해 및/또는 신장 기능 장해를 경감시킬 수 있는 투여 형식으로 사용되는 의약을 제공하는 것에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 해결하는 것을 목적으로 하여, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 항생 물질(세팔로틴)을 각종 투여 형식에 의해서 래트에 투여하여 신장(기능) 장해의 정도에 대하여 검토하였다. 그 결과, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 신장 배설형 항생 물질(세팔로틴)과의 병용에 의해 확인되는 신장(기능) 장해 증악은, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체를 먼저 투여한 경우보다도, 동시에 및 이후에 투여한 경우 쪽이 강하게 나타나는 것을 발견하였다. 즉, 피라졸론 유도체를 투여한 후에 항생 물질(세팔로틴)을 투여함으로써, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 장해 및/또는 신장 기능 장해를 경감시킬 수 있다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하며, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 항생 물질이 투여되는 환자를 위한 뇌 보호제가 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007092399104-PCT00002
식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 장해의 경감제가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악의 경감제가 제공된다.
본 발명의 뇌 보호제는 바람직하게는 뇌 혈관 장해의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용된다.
바람직하게는 뇌 혈관 장해는 뇌경색이다.
바람직하게는 뇌 혈관 장해의 치료는 뇌경색 급성기에 따른 신경 증후, 일상 생활 동작 장해 또는 기능 장해의 개선이다.
바람직하게는 항생 물질은 신장 배설형 항생 물질이다.
바람직하게는 항생 물질은 세펨 골격을 갖는 항생 물질이다.
바람직하게는 항생 물질은 세팔로틴나트륨이다.
바람직하게는 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악의 경감제가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 장해의 경감 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악을 경감하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악을 경감하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는 항생 물질이 투여되는 환자를 위한 뇌 보호제의 제조를 위한 용도가 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 의해 제공되는 뇌 보호제, 및 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 장해 및/또는 신장 기능 장해의 경감제(이하, 이들을 총칭하여 본 발명의 의약이라 함)는, 본 명세서에서 정의하는 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물은 호변 이성에 의해 이하 화학식(I') 또는 (I")로 표시되는 구조일 수 있다. 본 명세서의 화학식 I에는 편의상 호변 이성체 중 하나를 나타내었지만, 당업자에게 하기 호변 이성체의 존재는 자명하다. 본 발명의 의약의 유효 성분으로서는, 하기의 화학식(I') 또는 (I")로 표시되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 이용할 수도 있다.
Figure 112007092399104-PCT00003
(I') (I")
화학식(I)에 있어서 R1의 정의에 있어서의 아릴기는 단환성 또는 다환성 아릴기 중 어느 것일 수도 있다. 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등 이외에, 메틸기, 부틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 부톡시기 등의 알콕시기, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 또는 수산기 등의 치환기로 치환된 페닐기 등을 들 수 있다. 아릴 부분을 갖는 다른 치환기(아릴옥시기 등)에 있어서의 아릴 부분에 대해서도 동일하다.
R1, R2 및 R3의 정의에 있어서의 탄소수 1 내지 5의 알킬기는 직쇄상, 분지쇄상 중 어느 것일 수도 있다. 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등을 들 수 있다. 알킬 부분을 갖는 다른 치환기(알콕시카르보닐알킬기)에 있어서의 알킬 부분에 대해서도 동일하다.
R1의 정의에 있어서의 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬기로서는, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기 등을 들 수 있다.
R1 및 R2의 정의에 있어서의 탄소수 3 내지 5의 알킬렌기로서는, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸트리메틸렌기, 에틸트리메틸렌기, 디메틸트리메틸렌기, 메틸테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
R2의 정의에 있어서의 아릴옥시기로서는 p-메틸페녹시기, p-메톡시페녹시기, p-클로로페녹시기, p-히드록시페녹시기 등을 들 수 있고, 아릴머캅토기로서는 페닐머캅토기, p-메틸페닐머캅토기, p-메톡시페닐머캅토기, p-클로로페닐머캅토기, p-히드록시페닐머캅토기 등을 들 수 있다.
R2 및 R3의 정의에 있어서의 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬기로서는, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 등을 들 수 있다. R3의 정의에 있어서의 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬기로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
R3의 정의에 있어서, 페닐기의 치환기에서의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 등을 들 수 있고, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토기로서는 메틸머캅토기, 에틸머캅토기, 프로필머캅토기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기 등을 들 수 있고, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노기로서는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서 바람직하게 사용되는 화합물(I)로서, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(2-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(3-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(3,4-디메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-프로필페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4- 프로폭시페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-브로모페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-메틸머캅토페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메틸머캅토페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
4-(3-메틸-5-옥소-2-피라졸린-1-일)벤조산;
1-(4-에톡시카르보닐페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-니트로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
3-에틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-페닐-3-프로필-2-피라졸린-5-온;
1,3-디페닐-2-피라졸린-5-온;
3-페닐-1-(p-톨릴)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
3,4-디메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
4-이소부틸-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-4-페녹시-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-4-페닐머캅토-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3,3',4,5,6,7-헥사히드로-2-페닐-2H-인다졸-3-온;
3-(에톡시카르보닐메틸)-1-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1,3-디메틸-2-피라졸린-5-온;
1-에틸-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-부틸-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-시클로헥실-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-벤질-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(α-나프틸)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-메틸-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
3-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부톡시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-디히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(2-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(3,4-히드록시페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시페닐)-3-페닐-2-피라졸린-5-온;
1-(4-히드록시메틸페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-메틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-에틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-부틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(4-디메틸아미노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온;
1-(아세트아미도페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온; 및
1-(4-시아노페닐)-3-메틸-2-피라졸린-5-온.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서는 화학식 I로 표시되는 유리 형태의 화합물 이외에, 생리학적으로 허용되는 염을 이용할 수도 있다. 생리학적으로 허용되는 염으로서는 염산, 황산, 브롬화수소염, 인산 등의 무기산과의 염; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 푸마르산 등의 유기산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모니아, 에탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 등의 아민과의 염을 들 수 있다. 이 외에, 생리적으로 허용되는 것이면 염의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 모두 공지된 화합물이고, 일본 특허 공고 (평)5-31523호 공보 등에 기재된 방법에 의해 당업자가 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물의 중량으로서 일반적으로 경구 투여의 경우에는 1 일당 0.1 내지 100 mg/kg 체중이고, 비경구 투여의 경우에는 1 일당 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 상기 투여량은 1일 1회 또는 2 내지 3회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 연령, 병태, 증상에 의해 적절하게 증감시킬 수도 있다.
본 발명의 의약으로서는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 그대로 투여할 수도 있지만, 일반적으로는 유효 성분인 상기 물질과 약리학적 및 제제학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다.
약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 예를 들면 부형제, 붕괴제 또는 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 또는 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 의약 조성물에는 첨가물로서, 예를 들면 포도당, 젖당, D-만니톨, 전분 또는 결정 셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 전분 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제 또는 붕괴 보조제; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아르산마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 경지방(hard fat) 등의 기제를 사용할 수 있다.
주사 또는 점적용에 적합한 의약 조성물에는, 주사용 증류수, 생리 식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 또는 용시(用時) 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해 보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기 등의 pH 조절제 등의 첨가물을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 형태는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 이용 가능한 각종 형태를 취할 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약으로서, 예를 들면 고체 제제용 첨가물을 이용하여 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제 등을 제조할 수 있고, 액상 제제용 첨가물을 이용하여 시럽제 등을 제조할 수 있다. 또한, 비경구 투여에 적합한 의약으로서 주사제, 점적제, 좌제, 경피 흡수제 등을 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 하는 뇌 보호제(점적제)가 이미 임상에서 사용되고 있기 때문에(일반명 「에다라본」, 상품명 「라디카트」: 미츠비시 웰 파마 가부시끼가이샤 제조·판매), 본 발명의 의약에 있어서 상기 시판 제제를 그대로 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여의 투여 경로도 특별히 한정되지 않고, 정맥내, 동맥내에 주사 투여할 수 있다.
본 발명의 의약은 항생 물질의 투여에 앞서 투여된다. 즉, 본 제제(즉, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체)와 항생 물질을 병용하는 경우에는 가능한 한 동시 투여를 피하고, 본 제제의 투여를 먼저 행하는 것이 바람직하며, 본 제제를 먼저 투여하는 것을 고려하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약은, 항생 물질의 투여에 앞서 투여되는 한, 그의 투여 간격은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 항생 물질 투여 1 시간 이상 전에, 보다 바람직하게는 2 시간 이상 전에 투여할 수 있다. 본 발명의 의약은, 예를 들면 항생 물질의 투여 1 시간 내지 6 시간 정도 전에, 더욱 바람직하게는 2 시간 내지 6 시간 정도 전에 투여할 수 있고, 특히 바람직하게는 2 시간 내지 4 시간 전에 투여할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체와 병용되는 항생 물질의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 신장 배설형 항생 물질을 들 수 있고, 세펨 골격을 갖는 항생 물질 등을 들 수 있다. 항생 물질의 구체적인 예로서는 세파졸린나트륨, 염산세포티암, 피페라실린나트륨 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의약의 투여 대상자는 활성 산소를 비롯한 각종 자유 라디칼을 소거함으로써 예방 및/또는 치료 효과를 기대할 수 있는 환자이면 특별히 한정되지 않는다. 일본 특허 공고 (평)5-31523호 공보에도 기재된 바와 같이, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체는 뇌파 정상화 작용 및 뇌허혈 보호 작용을 함께 가지고, 또한 경구 투여도 가능하며, 경부 외상, 뇌내 출혈, 뇌동맥 경화, 뇌경색, 뇌색전 등의 치료, 상기 질환에서 기인하는 뇌 부종 등의 허혈성 뇌 혈관 장해의 급성기에서의 치료, 상기 급성기를 경과하고, 연명 후의 뇌 혈관 장해의 아급성기 및 만성기로 확인되는 여러 종류 질환, 예를 들면 혈관성 치매 등으로 대표되는 뇌 기능 저하의 치료 및 재발 방지, 노령화에 따른 뇌 혈관 조직 병변 진전에 의해서 병발되는 여러 종류 뇌증의 치료, 뇌 혈관 장해의 급성기 및 만성기에 출현하는 의식 혼탁의 청명화 및 마취 각성 등에 널리 적용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 신장 장해 또는 신장 기능 장해이란, 예를 들면 뇨량 감소(핍뇨), 혈중 요소 질소(BUN) 상승, 혈청 크레아티닌 상승 또는 신부전 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않는다.
합성예 : 3- 메틸 -1- 페닐 -2- 피라졸린 -5-온(이하, 에다라본이라 함)의 합성
에탄올 50 ml 중에 아세토아세트산에틸 13.0 g 및 페닐히드라진 10.8 g을 첨가하여 3 시간 환류 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 석출된 결정을 여과 분리하고, 에탄올에 의해 재결정하여 표제 화합물 11.3 g을 무색 결정으로서 얻었다.
수율 67 ％
융점 127.5 내지 128.5 ℃
시험예 1
피검 동물로서는 Crj:CD(SD) 수컷 래트(10 내지 11 주령)를 사용하였다. 실험은 이하의 4군으로 나누어 행하고, 각 군에 대하여 10 마리의 래트를 사용하였다.
A군: 에다라본을 투여하지 않고, 세팔로틴과 글리세롤만을 투여하는 군
B군: 에다라본과 세팔로틴과 글리세롤을 동시에 투여하는 군
C군: 에다라본 투여 2 시간 후에 세팔로틴과 글리세롤을 투여하는 군
D군: 에다라본 투여 4 시간 후에 세팔로틴과 글리세롤을 투여하는 군
모든 래트에 투여 전일부터 투여 다음날까지 48 시간 동안 물을 제공하지 않았다. 투여 당일에, 에다라본을 투여하는 군에 대해서는 에다라본(투여량은 200 mg/kg, bid)을 7.5 시간의 간격을 두고 2회로 나누어 투여하였다. 또한, 세팔로틴(2000 mg/kg)과 글리세롤(1 g/kg)을, B군에 대해서는 에다라본의 최초 투여와 동시에 투여하고, C군에 대해서는 에다라본의 최초 투여 2 시간 후에 투여하고, D군에 대해서는 에다라본의 최초 투여 4 시간 후에 투여하였다. 또한, A군에 대해서는 세팔로틴(2000 mg/kg)과 글리세롤(1 g/kg)만을 동시에 투여하고, 에다라본은 투여하지 않았다. 상기 투여 다음날에 각 군의 래트를 해부하여 신장 조직(HE 염색 표본을 제조함)의 병리 조직학적 검사와 형태 계측적 해석을 행하였다.
병리 조직학적 검사에서는 현미경 관찰을 행하고, 확인된 소견에 대하여 4 단계(-: 변화 없음, +: 경도(輕度), ++: 중등도(中等度), +++: 중도(重度))로 평가하였다. 형태 계측적 해석에서는 신장 피질의 전체 영역에 대하여 근위 뇨세관 상 피의 변성/괴사를 현미경하에 배율 200배의 시야마다 호프턴(Houghton)의 기준(문헌[Houghton DC, et al., Am. J. Pathol. 1978, 94: 137-152])에 따라서 하기 4 단계로 등급 평가하고, 각 동물의 스코어의 평균값을 구하였다.
Figure 112007092399104-PCT00004
시험예 2
피검 동물로서는 Crj:CD(SD) 수컷 래트(10 내지 11 주령)를 사용하였다. 실험은 이하의 5군으로 나누어 행하고, 각 군에 대하여 10 마리의 래트를 사용하였다.
E군: 에다라본을 투여하지 않고, 세팔로틴과 글리세롤만을 투여하는 군
F군: 에다라본과 세팔로틴과 글리세롤을 동시에 투여하는 군
G군: 에다라본 투여 1 시간 후에 세팔로틴과 글리세롤을 투여하는 군
H군: 에다라본 투여 1 시간 전에 세팔로틴과 글리세롤을 투여하는 군
I군: 에다라본 투여 2 시간 전에 세팔로틴과 글리세롤을 투여하는 군
모든 래트에 투여 전일부터 투여 다음날까지 48 시간 동안 물을 제공하지 않았다. 투여 당일에, 에다라본을 투여하는 군에 대해서는 에다라본(투여량은 200 mg/kg, bid)을 7.5 시간의 간격을 두고 2회로 나누어 투여하였다. 또한, 세팔로틴(2000 mg/kg)과 글리세롤(1 g/kg)을, F군에 대해서는 에다라본의 최초 투여와 동시에 투여하고, G군에 대해서는 에다라본의 최초 투여 1 시간 후에 투여하고, H군에 대해서는 에다라본의 최초 투여 1 시간 전에 투여하고, I군에 대해서는 에다라본의 최초 투여 2 시간 전에 투여하였다. 또한, E군에 대해서는 세팔로틴(2000 mg/kg)과 글리세롤(1 g/kg)만을 동시에 투여하고, 에다라본은 투여하지 않았다. 상기 투여 다음날에 각 군의 래트의 해부를 행하고, (신 조직의 HE 염색 표본을 제조하고,) 병리 조직학적 검사와 형태 계측적 해석을 시험예 1과 동일하게 행하였다.
시험예 1 및 시험예 2의 결과를 이하의 표 2 및 표 3에 나타낸다.
Figure 112007092399104-PCT00005
Figure 112007092399104-PCT00006
표 2 및 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 에다라본의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 C군, D군 및 G군에 있어서는, 신장(피질)의 근위 뇨세관 상피의 변성/괴사가, 이들을 동시에 투여하는 B군, F군과 비교하여 감소하였고, 신장 피질 장해 스코어도 낮았다. 즉, 에다라본의 투여 후에 항생 물질을 투여함으로써 동시 병용 투여에 의한 신장 장해 증악 작용 및/또는 신장 기능 장해 증악 작용을 경감시킬 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명에 의한 의약에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 와 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 장해 및/또는 신장 기능 장해를 효과적으로 경감시킬 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2005-152274를 기초로 하였고, 그의 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하며, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 항생 물질이 투여되는 환자를 위한 뇌 보호제.
    <화학식 I>
    Figure 112007092399104-PCT00007
    식 중,
    R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보 닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 뇌 혈관 장해의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하는 뇌 보호제.
  3. 제2항에 있어서, 뇌 혈관 장해가 뇌경색인 뇌 보호제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 뇌 혈관 장해의 치료가 뇌경색 급성기에 따른 신경 증후, 일상 생활 동작 장해 또는 기능 장해의 개선인 뇌 보호제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 신장 배설형 항생 물질인 뇌 보호제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세펨 골격을 갖는 항생 물질인 뇌 보호제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세팔로틴나트륨인 뇌 보호제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 뇌 보호제.
  9. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질을 병용함으로써 증악(增惡)되는 신장 장해의 경감제.
    <화학식 I>
    Figure 112007092399104-PCT00008
    식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  10. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악의 경감제.
    <화학식 I>
    Figure 112007092399104-PCT00009
    식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  11. 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 신장 배설형 항생 물질인 경감제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세펨 골격을 갖는 항생 물질인 경감제.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세팔로틴나트륨인 경감제.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 경감제.
  15. 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 유효 성분으로서 포함하고, 항생 물질이 투여되는 환자에게 투여되며, 또한 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악의 경감제.
  16. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질을 병용함으로써 증악되는 신장 기능 장해 증악의 경감 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007092399104-PCT00010
    식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  17. 하기 화학식 I로 표시되는 표시되는 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 항생 물질을 투여하 는 것을 포함하는, 상기 피라졸론 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악을 경감시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007092399104-PCT00011
    식 중, R1은 수소 원자, 아릴, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 총 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 공통적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, 총 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬머캅토, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 수산기, 니트로, 아미노 및 아세트아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 항생 물질이 신장 배설형 항생 물질인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세펨 골격을 갖는 항생 물질인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항생 물질이 세팔로틴나트륨인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 방법.
  22. 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온의 투여 후에 항생 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온과 항생 물질의 동시 투여에 의해 확인되는 신장 기능 장해 증악을 경감시키는 방법.
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