ES2286304T3 - Utilizacion de irbesartan para la prevencion o el tratamiento de la hipertension pulmonar. - Google Patents

Utilizacion de irbesartan para la prevencion o el tratamiento de la hipertension pulmonar. Download PDF

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Abstract

Utilización de irbesartan para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o tratar la hipertensión arterial pulmonar, correspondiendo dicha tensión arterial pulmonar a una presión en la red arterial pulmonar por encima de 35 mm de Hg.

Description

Utilización de irbesartan para la prevención o el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
La presente invención se refiere a una nueva utilización del irbesartan para la preparación de medicamentos útiles para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o tratar la hipertensión arterial pulmonar.
El irbesartan es un antagonista de los receptores AT_{1} de la angiotensina II.
Este compuesto y su modo de preparación se describen en las solicitudes EP 454 511 y US 5 270 317.
El irbesartan, solo o en asociación con un diurético, está indicado en el tratamiento de diversas afecciones cardiovasculares, especialmente la hipertensión y la neuropatía diabética.
La hipertensión arterial pulmonar corresponde a un aumento de la presión en la red arterial pulmonar por encima de 35 mm de Hg; el pronóstico vital de esta enfermedad es dramático. En el transcurso de esta enfermedad, el calibre de los vasos y de las arteriolas pulmonares se estrecha y la elevación de la presión que de ello resulta repercute sobre el ventrículo derecho; poco a poco se manifiesta la insuficiencia ventricular derecha y se agrava.
El efecto del losartan, antagonista de los receptores AT_{1} de la angiotensina II, se ha ensayado en esta enfermedad utilizando un modelo animal en el cual se ha inducido la hipertensión pulmonar por monocrotalina. La monocrotalina (MCT) es una toxina alcaloide que induce alteraciones vasculares pulmonares que conducen al desarrollo de la hipertensión pulmonar en el origen de una hipertrofia ventricular derecha. Esta patología evolutiva se traduce en una mortalidad casi total de los animales en algunas semanas. En estado terminal se advierte la presencia de edemas pulmonares.
En este modelo, dos grupos de autores diferentes han encontrado que el losartan carece de efecto:
- L. Cassis et al.: J. Pharmacol. Exp. Therap, 1992, 262(3), 1168-1172 y Biochem. Pharmacol., 1997, 54 (1),
27-31,
- R. Kreutz et al.: Clin. Exp. Hypertens., 1996, 18(1), 101-111.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que el irbesartan es activo sobre este modelo de hipertensión arterial.
Así, la presente invención tiene por objeto la utilización del irbesartan para la preparación de medicamentos útiles en la prevención o el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Según la presente invención, se puede utilizar igualmente irbesartan en asociación con otro principio activo para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar la hipertensión arterial pulmonar, elegido entre un diurético tal como la hidroclorotiazida, un aquarético tal como un antagonista de los receptores V_{2} de la vasopresina, un vasodilatador, un anticoagulante, un inhibidor de las fosfodiesterasas, la prostaciclina, o un antagonista de los receptores de endotelina tal como el bosentan.
Para su utilización como medicamento, el irbesartan, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, solo o en asociación con otro principio activo, debe ser formulado como composición farmacéutica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalativa, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, se puede administrar en forma de administración unitaria, en mezcla con los soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, las píldoras, los polvos, los gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración transdermal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo o los principios activos se formulan generalmente en unidades de dosificación. La unidad de dosificación contiene 50 a 500 mg, ventajosamente 75 a 300 mg de principio activo por unidad de dosificación, para las administraciones cotidianas, una o varias veces al día.
Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, según la presente invención, se puede elegir igualmente un tratamiento por inhalación; en este caso las dosis inhaladas son inferiores.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones promediadas, se pueden dar casos particulares en los que las dosificaciones más elevadas o más débiles sean las adecuadas, y tales dosificaciones pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o de cápsulas, se añade a los principios activos, micronizados o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta por diluyentes tales como, por ejemplo lactosa, manitol, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, aglomerantes tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, agentes desintegrantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, croscarmellosa de sodio, agentes de deslizamiento tales como sílice, talco, lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol, estearilfumarato de sodio.
A la formulación se pueden añadir agentes humectantes o tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, poloxamer 188.
Los comprimidos se pueden preparar por diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente.
Los comprimidos pueden ser desnudos, estar recubiertos como grageas (por ejemplo por sacarosa) o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación rápida, retardada o prolongada efectuando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel de la formación de película.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, estar peliculadas o no, con el fin de tener una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica). Pueden contener no sólo una formulación sólida formulada como anteriormente para los comprimidos, sino también líquidos o semi-sólidos.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo o los principios activos conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente donante de sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo o los principios activos mezclados con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como polivinilpirrolidona o polividona, asimismo con edulcorantes o correctores de sabor.
Para un administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o butilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo tal como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una solución oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colírios, espais.
Para la administración transdermal se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con una reserva en la cual el principio activo esté en solución alcohólica.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustituyentes de freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; se puede utilizar igualmente un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo o los principios activos se pueden presentar igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo o los principios activos se pueden formular igualmente en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
De manera preferente, el irbesartan se administra por vía oral, en una toma única por día o por inhalación utilizando un aerosol, una o varias veces al día.
Protocolo experimental
Ratas macho, Sprague-Dawley, que pesan aproximadamente 300 g recibieron una inyección subcutánea de monocrotalina (MCT) en dosis de 80 mg/kg.
El tratamiento con irbesartan se inició o bien 21 días o bien 14 días después de la inyección de monocrotalina. El irbesartan se incorporó al alimento en polvo. Los animales testigo recibieron sólo alimento.
Durante todo el estudio los animales fueron examinados a diario.
En un primer estudio, el irbesartan se administró solo en dosis de 50 mg/kg. En un segundo estudio, el irbesartan se administró solo en dosis de 30 mg/kg y en asociación con hidroclorotiazida (HCTZ): irbesartan : 30 mg/kg y
HCTZ : 10 mg/kg.
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Estudio 1
Resultados
1 
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El irbesartan, administrado en dosis de 50 mg/kg/día ya sea a partir del día 21, ya sea a partir de o el día 14 post-MCT, ha aumentado significativamente el tiempo de supervivencia de las ratas tratadas con MCT.
Cuando el tratamiento se inició el día 21, se observa cuando se detiene el estudio que 17% de los animales testigo estaban todavía con vida, y casi 61% de los animales tratados con irbesartan (p=0,0153, test de Fisher). Además, en el grupo tratado, aparece un aumento significativo de la duración de supervivencia a partir del día 35 con relación al grupo testigo (p=0,0160, test de log-rank).
Cuando el tratamiento se inició el día 14, mientras que todos los animales testigo estaban muertos al detener el estudio,, 50% de los animales tratados con irbesartan estaban todavía con vida (p=0,014, test de Fisher). Además, en el grupo tratado aparece un aumento significativo de la duración de supervivencia global estimada (>93 días) con relación al grupo testigo (46 días) (p=0,0001, test de log-rank).
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Estudio 2
Resultados 
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3 
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Este estudio, realizado con una dosis más baja de irbesartan que el primer estudio, pone de manifiesto un aumento de la duración de supervivencia al final del estudio de los animales tratados con la asociación irbesartan + HCTZ, comparada con la de irbesartan solo (p = 0,0015, test de Fisher). La duración de supervivencia media estimada es de 70 días para los animales tratados con la asociación, frente a 46 días para los animales tratados con irbesartan solo
(p = 0,0033, test de log-rank).
El conjunto de estos resultados demuestra un efecto beneficioso del irbesartan sobre la mortalidad de la rata, consecutiva a una hipertensión pulmonar inducida por inyección de monocrotalinato. Este efecto beneficioso se potencializa cuando el irbesartan se administra conjuntamente con un diurético tal como hidroclorotiazida.
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Ejemplos de comprimidos 
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Para un dispositivo de inhalación de polvo compuesto por 7 discos con 8 dosis con un peso de 20 mg cada uno.
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8
Para un dispositivo de inhalación de polvo que contiene un cartucho con 12 alveolos que contiene cada uno 4 mg de formulación.
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9
Para una cápsula de tamaño 3 acabada con 20 mg. Cajas de 30 cápsulas. Dispositivo para inhalación de polvo.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.
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Para un frasco presurizado con válvula dosificadora, que contiene 150 dosis.

Claims (3)

1. Utilización de irbesartan para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o tratar la hipertensión arterial pulmonar, correspondiendo dicha tensión arterial pulmonar a una presión en la red arterial pulmonar por encima de 35 mm de Hg.
2. Utilización según la reivindicación 1 en la cual el irbesartan está asociado a otro principio activo seleccionado entre un diurético tal como la hidroclorotiazida, un aquarético tal como un antagonista de los receptores V_{2} de la vasopresina, un vasodilatador, un anticoagulante, un inhibidor de las fosfodiesterasas, prostaciclina o un antagonista de los receptores de endotelina tal como el bosetan.
3. Utilización según la reivindicación 2 en la cual el irbesartan está asociado a la hidroclorotiazida.
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