NO332313B1

NO332313B1 - Anvendelse av irbesartan for fremstilling av medisinske produkter som er anvendbare for a forebygge eller behandle pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon

Info

Publication number: NO332313B1
Application number: NO20041732A
Authority: NO
Inventors: Dino Nisato; Sylvie Cosnier-Pucheu; Alain Roccon
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2012-08-27
Also published as: DE60219940D1; IL161116A; AU2002350832B2; US20040242567A1; CA2461625C; JP2005506369A; IS7200A; FR2831446A1; IL161116A0; CN1610548A; ZA200402696B; ATE361071T1; BR0213479A; IS2849B; DE60219940T2; ES2286304T3; PL209263B1; US8088827B2; CY1106746T1; FR2831446B1

Abstract

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av irbesartan for fremstilling av medikamenter som anvendes for å forebygge eller behandle pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av irbesartan for fremstillingen av medisinske produkter som er anvendbare for å forebygge eller behandle pulmonal hypertensjon eller pulmonal arteriell hypertensjon.

Irbesartan er en antagonist av angiotensin II ATireseptorene.

Denne forbindelse og dens fremstillingsmåte er beskrevet i patenter EP 454 511 og US 5 270 317.

Irbesartan, alene eller i kombinasjon med et diuretisk middel, er indikert i behandlingen av forskjellige kardiovaskulære lidelser, særlig hypertensjon og diabetisk nefropati.

Pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon svarer til en trykkøkning i det pulmonale arterienettverk til over 35 mm Hg, og den vitale prognosen for denne sykdom er dramatisk. Under denne sykdom vil formatet til de pulmonale arterier og kar krympe og den resulterende trykkøkning har virkning på den høyre ventrikkel, idet høyre ventrikkel-insuffisiens gradvis manifesteres og forverres.

Effekten av losartan, en antagonist av angiotensin II AT<1>!reseptorene, ble testet i denne sykdom ved å anvende en dyremodell hvor den pulmonale hypertensjon er indusert med monocrotalin. Monocrotalin (MCT) er et alkaloid-toksin som induserer pulmonale vaskulære svekkelser som fører til utvikling av pulmonal hypertensjon, som er årsaken til en høyre-ventrikkel hypertrofi. Denne evolutive patologi er reflektert ved en snarlig død hos dyrene innen noen få uker.

På det terminale stadium ser man tilstedeværelse av pulmonalt ødem.

I denne modell ble det av to forskjellige grupper av forfattere funnet at losartan er uten effekt: - L. Cassis et al.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 1992, 262(3), 1168-1172 and Biochem. Pharmacol., 1997, 54(1), 27-31, - R. Kreutz et al.: Clin. Exp. Hypertens., 1996, 18(1), 101-111.

Det er nå overraskende funnet at irbesartan i seg selv er aktiv på denne modell av arteriell hypertensjon.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er således anvendelse av irbesartan eller et salt eller solvat derav for fremstillingen av medisinske produkter som er anvendbare for å forebygge eller behandle pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon, hvor nevnte pulmonale arterielle hypertensjon eller pulmonale hypertensjon svarer til en trykkøkning i det pulmonale arterienettverk til over 35 mm Hg.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan irbesartan også anvendes i kombinasjon med annet aktivt prinsipp for fremstilling av medisinske produkter som er anvendbare for å forebygge eller behandle pulmonal hypertensjon, for eksempel et diuretisk middel som hydroklortiazid, et akvaretisk middel slik som vasopressin V2reseptorantagonist, en vasodilator, et antikoagulasjonsmiddel, en fosfodiesteraseinhibitor, prostacyklin eller en endotelinreseptorantagonist som bosentan.

For dets anvendelse som et medisinsk produkt bør irbesartan, et farmasøytisk aksepterbart salt derav eller et solvat derav, alene eller i kombinasjon med annet aktivt prinsipp, være formulert som et farmasøytisk preparat.

I de farmasøytiske preparater for oral, sublingual, inhalert, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp, alene eller i kombinasjon med annet aktivt prinsipp, administreres i enhetsadministreringsform, som en blanding med standard farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker. De passende enhetsadministreringsformer omfatter orale former som tabletter, gelkapsler, piller, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublinguale og buccale administreringsformer, aerosoler, topiske administreringsformer, implantater, transdermale, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administreringsformer og rektale administreringsformer.

I de farmasøytiske preparater er det eller de aktive prinsipper generelt formulert i doseringsenheter. Doseringsenheten inneholder 50 til 500 mg fordelaktig fra 75 til 300 mg aktivt prinsipp per doseringsenhet, for daglige administrering, en eller flere ganger per døgn.

For behandling av pulmonal hypertensjon, kan en behandling ved inhalasjon også velges i forbindelse med oppfinnelsen og i dette tilfellet er de inhalerte doser mindre.

Skjønt disse doser er eksempler på gjennomsnittssituasjoner, kan det være spesielle tilfeller hvor høyere eller lavere doser er passende, og slike doser utgjør også en del av oppfinnelsen. I henhold til vanlig praksis, vil doseringen som er passende for hver pasient bestemmes av legen i henhold til administreringsmåte, alder, vekt og respons hos pasienten.

Når et fast preparat i form av tabletter eller gelkapsler fremstilles, tilsettes en blanding av farmasøytiske eksipienser til de aktive prinsipper, som eventuelt kan være mikroniserte, idet denne blanding eventuelt er sammensatt av fortynningsmidler, for eksempel laktose, mannitol, mikrokrys-tallinsk cellulose, stivelse eller dikalsiumfosfat, bindemidler, for eksempel polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropyl-metylcellulose, desintegrerende midler slik som tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet karboksymetylcellulose eller natrium-krysskarmellose, glidemidler, for eksempel silika eller talkum, og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, glyceryltribehenat eller natriumstearylfumarat.

Fuktemidler eller surfaktanter som natriumlaurylsulfat, polysorbat 80 eller poloxamer 188 kan være tilsatt til formuleringen.

Tablettene kan fremstilles via forskjellige teknikker: direkte kompresjon, tørr granulering, våt granulering eller varm-smelting. Tablettene kan være uten belegg eller sukkerbelagte (for eksempel med sukrose) eller belagt med forskjellige polymerer eller andre passende materialer. Tablettene kan ha en øyeblikkelig, utsatt eller vedvarende frigivelse ved dannelse av polymermatrikser eller ved å anvende spesifikke polymerer i filmbelegget.

Gelkapslene kan være myke eller harde og ubelagte eller film-belagte slik at det oppnås øyeblikkelig, vedvarende eller utsatt aktivitet (for eksempel via en gastroresistent form). De kan ikke bare inneholde en fast formulering utformet som ovenfor for tablettene, men også væsker eller halv-faste substanser.

Et preparat i sirup- eller eliksirform kan inneholde det eller de aktive prinsipper sammen med søtningsstoffer, foretrukket et kalorifritt søtningsstoff, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler og også et smaksforbedrende middel og et passende fargestoff.

De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde det eller de aktive prinsipper som en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, for eksempel polyvinylpyrrolidon eller polyvidon, og også med søtningsstoffer eller smaksforbedrende midler.

For rektal administrering anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral, intranasal eller intraokulær administrering, anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile injiserbare oppløsninger inneholdende farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubiliseringsmidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Således, for å fremstille en vandig oppløsning for intravenøs injeksjon, er det mulig å anvende et koløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som etanol eller en glykol som poly-etylenglykol eller propylenglykol, og en hydrofil surfaktant som polysorbat 80 eller poloxamer 188. For å fremstille en oljeaktig oppløsning for intramuskulær injeksjon, kan det aktive prinsipp være oppløst med et triglycerid eller en glycerolester.

Kremer, salver, geler, øyedråper eller sprayer kan anvendes for lokal administrering.

Plastere i multilaminær eller reservoarform hvor det aktive prinsipp er en alkoholisk oppløsning kan anvendes for transdermal administrering.

En aerosol inneholdende for eksempel sorbitantrioleat eller oleinsyre og også triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan, freonsubstitutter eller en hvilken som helst annen biologisk kompatibel drivgass anvendes for administrering ved inhalasjon, idet et system inneholdende det aktive prinsipp alene eller kombinert med en eksipiens, i pulverform, også kan anvendes.

Det eller de aktive prinsipper kan også være i form av et kompleks med et cyklodekstrin, for eksempel a-, (3- eller y-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-(3-cyklodekstrin eller metyl-p-cyklodekstrin.

Det eller de aktive prinsipper kan også være formulert i form av mikrokapsler eller mikrokuler, eventuelt med en eller flere bærere eller hjelpestoffer.

Blant formene med vedvarende frigivelse som er anvendbare i tilfellet av kroniske behandlinger, kan det anvendes implantater. Disse kan fremstilles i form av en oljeaktig suspensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium.

Irbesartan administreres foretrukket oralt, som et enkelt doseringsinntak per døgn eller ved inhalasjon ved å anvende en aerosol, en eller flere ganger per døgn.

Forsøksprotokoll

Sprague-Dawley hanrotter som veide omtrent 300 g mottok en subkutan injeksjon av monocrotalin (MCT) i en dose på 80 mg/kg.

Behandlingen med irbesartan ble startet enten 21 dager eller 14 dager etter injeksjon av monocrotalin. Irbesartan var innlemmet i foret i pulverform. Kontrolldyrene mottok kun for.

Gjennom studiet ble dyrene undersøkt daglig.

I et første studium ble irbesartan administrert alene i en dose på 50 mg/kg. I et andre studium ble irbesartan administrert alene i en dose på 30 mg/kg og i kombinasjon med hydroklortiazid (HCTZ): irbesartan: 30 mg/kg og HCTZ: 10 mg/kg.

Studium 1:

RESULTATER

Irbesartan, administrert i en dose på 50 mg/kg/døgn, enten fra dag 21 eller fra dag 14 etter MCT økte signifikant overlevelsestiden for de MCT-behandlede rotter.

Når behandlingen ble startet på dag 21, ble det på slutten av studiet observert at 17% av kontrolldyrene fremdeles var i live, versus 61% av de irbesartan-behandlede dyr (p = 0,0153, Fisher-test). Videre, i den behandlede gruppen, sees en signifikant økning i overlevelsestiden fra dag 35 i forhold til kontrollgruppen (p = 0,0160, log-rank test).

Når behandlingen ble startet på dag 14, var 50% av de irbesartan-behandlede dyr fremdeles i live på slutten av studiet (p = 0,014, Fisher-test), mens alle kontrolldyrene var døde. Videre sees en signifikant økning i den totale overlevelsestid estimert i behandlingsgruppen (>93 dager) sammenlignet med kontrollgruppen (46 dager) (p = 0,0001, log-rank test).

Studium 2

RESULTATER

Dette studium, utført ved en lavere dose av irbesartan enn det første studium, viser en økning i overlevelsestiden på slutten av studiet for dyrene behandlet med irbesartan + HCTZ kombinasjonen sammenlignet med irbesartan alene (p = 0,0015, Fisher-test). Den midlere estimerte overlevelsestid er 70 dager for dyrene behandlet med kombinasjonen, versus 4 6 dager for dyrene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0033, log-rank test).

Denne gruppe av resultater viser en fordelaktig effekt av irbesartan på dødelighet etter pulmonal hypertensjon indusert ved injeksjon av monocrotalin i rotter. Denne fordelaktige effekt er potensiert når irbesartanet koadministreres med et diuretisk middel som hydroklortiazid.

EKSEMPLER PÅ TABLETTER

EKSEMPEL 6

For en pulverinhalasjonsinnretning, sammensatt av 7 plater av 8 doser som hver veide 20 mg.

EKSEMPEL 7

For en pulverinhalasjonsinnretning, inneholdende en patron med 12 alveoler, hver inneholdende 4 mg formulering.

EKSEMPEL 8

For en gelkapsel med slutt-størrelse 3 som veide 20 mg. Boks på 30 gelkapsler. Pulverinhalasjonsinnretning.

EKSEMPEL 9

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

EKSEMPEL 10

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

EKSEMPEL 11

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

EKSEMPEL 12

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

EKSEMPEL 13

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

EKSEMPEL 14

For en trykksatt kolbe med en doseringsventil, inneholdende 150 doser.

Claims

1. Anvendelse av irbesartan eller et salt eller solvat derav for fremstilling av medisinske produkter som er anvendbare for å forebygge eller behandle pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon, hvor nevnte pulmonale arterielle hypertensjon eller pulmonale hypertensjon svarer til en trykkøkning i det pulmonale arterienettverk til over 35 mm Hg.

2. Anvendelse som angitt i krav 1 hvor irbesartanet eller saltet eller solvatet derav er kombinert med et annet aktivt prinsipp valgt fra et diuretisk middel som hydroklortiazid, et akvaretisk middel som vasopressin V2reseptorantagonist, en vasodilator, et antikoagulasjonsmiddel, en fosfodiesteraseinhibitor, prostacyklin, eller en endotelinreseptorantagonist som bosentan.

3. Anvendelse som angitt i krav 2 hvor irbesartanet eller saltet eller solvatet derav er kombinert med hydroklortiazid.