NO179125B - Preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr - Google Patents
Preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr Download PDFInfo
- Publication number
- NO179125B NO179125B NO914306A NO914306A NO179125B NO 179125 B NO179125 B NO 179125B NO 914306 A NO914306 A NO 914306A NO 914306 A NO914306 A NO 914306A NO 179125 B NO179125 B NO 179125B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- paf
- sri
- antagonist
- antagonists
- embryo
- Prior art date
Links
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 title claims abstract description 25
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 title claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 42
- OLDMQSKCCHULOB-SZAHLOSFSA-N [(2r,5s)-5-(octadecylcarbamoyloxymethyl)oxolan-2-yl]methyl 2-quinolin-1-ium-1-ylethyl phosphate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CC[C@@H]1COP([O-])(=O)OCC[N+]1=CC=CC2=CC=CC=C12 OLDMQSKCCHULOB-SZAHLOSFSA-N 0.000 claims description 21
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 19
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 claims description 10
- -1 WEB 2086 Chemical compound 0.000 claims description 7
- FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N bepafant Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CC1C(=O)N1CCOCC1 FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- OVBAGMZLGLXSBN-UOVKNHIHSA-N (3r,5as,6s,10ar)-6-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-3,10a-bis(methylsulfanyl)-6,10-dihydro-5ah-pyrazino[1,2-a]indole-1,4-dione Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SC)C(=O)N(C)[C@](CO)(SC)C2=O OVBAGMZLGLXSBN-UOVKNHIHSA-N 0.000 claims description 2
- UAPDNDKYPBHNQT-WVPMBWLTSA-N (3s)-1-methyl-3-[(1s)-1-[(2s,3e,5r)-5-(methylsulfanylmethyl)-6-oxo-3-(2-oxocyclopent-3-en-1-ylidene)piperazin-2-yl]ethyl]-3h-indol-2-one Chemical compound N([C@H](C(N[C@H]1[C@@H](C)[C@H]2C3=CC=CC=C3N(C)C2=O)=O)CSC)\C1=C1/CC=CC1=O UAPDNDKYPBHNQT-WVPMBWLTSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSOBEEYBBJHECE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-1,3-thiazol-3-ium-3-yl)ethyl [2-(octadecylcarbamoyloxymethyl)oxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound C=1SC=C(O)[N+]=1CCOP([O-])(=O)OCC1(COC(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCO1 JSOBEEYBBJHECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJMJISPSGHVBBU-UHFFFAOYSA-N Burseran Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C(COC2)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 VJMJISPSGHVBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N Etizolam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N1C(C)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JANHWNKOVXOFLY-QPPIDDCLSA-N [(2r,5s)-2,5-dimethyl-5-(octadecylcarbamoyloxymethyl)oxolan-2-yl]methyl 2-quinolin-1-ium-1-ylethyl phosphate Chemical compound O1[C@@](COC(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC[C@]1(C)COP([O-])(=O)OCC[N+]1=CC=CC2=CC=CC=C12 JANHWNKOVXOFLY-QPPIDDCLSA-N 0.000 claims description 2
- JSUKSCLUNPPPEB-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-3-[4-(1,3-thiazol-3-ium-3-yl)butoxy]propyl] n-octadecylcarbamate;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC(=O)OCC(OC)COCCCC[N+]=1C=CSC=1 JSUKSCLUNPPPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 claims description 2
- VJMJISPSGHVBBU-IAGOWNOFSA-N burseran Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2[C@@H](COC2)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 VJMJISPSGHVBBU-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004404 etizolam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000002575 PGE2 group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 110
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 107
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O Lyso-PAF C-16-d4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O 0.000 description 7
- 108700020675 O-deacetyl platelet activating factor Proteins 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 101710126783 Acetyl-hydrolase Proteins 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOGQCSIVCQXBT-LATRNWQMSA-N (+)-Fargesin Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](CO[C@@H]2C=3C=C4OCOC4=CC=3)[C@@H]2CO1 AWOGQCSIVCQXBT-LATRNWQMSA-N 0.000 description 1
- XCWBENSTFQIQNV-PKERQCHISA-N (2r,3s,4r,5r)-2,4-dimethyl-3,5-bis(2,4,5-trimethoxyphenyl)oxolane Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1[C@H]1[C@H](C)[C@@H](C=2C(=CC(OC)=C(OC)C=2)OC)[C@@H](C)O1 XCWBENSTFQIQNV-PKERQCHISA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QMWHFMOIMBFWSK-UHFFFAOYSA-M 3-[7-(2-ethoxy-3-hexadecoxypropoxy)heptyl]-1,3-thiazol-3-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCC)COCCCCCCC[N+]=1C=CSC=1 QMWHFMOIMBFWSK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARFOASMERCHFBY-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound S1CC2=C(C(=O)N)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 ARFOASMERCHFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001598274 Bursera microphylla Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- AWOGQCSIVCQXBT-LYDRAKHJSA-N Fargesin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](CO[C@H]2C=3C=C4OCOC4=CC=3)[C@H]2CO1 AWOGQCSIVCQXBT-LYDRAKHJSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000007358 Magnolia biondii Species 0.000 description 1
- 241000218296 Magnolia salicifolia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 240000000377 Tussilago farfara Species 0.000 description 1
- 235000004869 Tussilago farfara Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002158 anti-implantation Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008003 autocrine effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XCWBENSTFQIQNV-IRJBIBJCSA-N magnosalicin Natural products COc1cc(OC)c(cc1OC)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]1C)c1cc(OC)c(OC)cc1OC XCWBENSTFQIQNV-IRJBIBJCSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AWOGQCSIVCQXBT-UHFFFAOYSA-N methyl piperitol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(COC2C=3C=C4OCOC4=CC=3)C2CO1 AWOGQCSIVCQXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MJGVBIXLFIUPQU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C2=C3CSC(N3C=C2)C=2C=NC=CC=2)=C1 MJGVBIXLFIUPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003572 thiolanes Chemical class 0.000 description 1
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Retarders (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår et preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr, etter utvikling in vivo eller in vltro forut for implantasj onen.
En mener nå at en hovedårsak til infertilitet og lav fertilitet hos mennesker skyldes mislykket implantasjon av det befruktede embryo i uterus. Mislykket implantasjon bidrar også til de vanskeligheter som opptrer i in vitro-béfruktnings-programmer og i dyreavl.
Selv om hormonell manipulering er effektivt i visse utvalgte tilfeller, finnes for tiden ingen jevnt over vel-lykket behandlingsmåte for å løse dette problem.
Australsk patentsøknad nr. 77189/87 gjelder oppdag-elsen at fruktbarhet hos pattedyr kan kontrolleres ved å for-årsake kunstige forandringer i nivået (eller aktiviteten) av eterfosfolipid-blodplateaktiverende faktor (PAF), som fremstilles og utskilles av pattedyrembryoer. Nærmere bestemt be-skriver ovenfor nevnte søknad at slike forandringer kan resul-tere i en befruktningshindrende virkning eller økt fruktbarhet. Beskrivelsen hevder at "to increase the chance of implan-tation it was necessary to increase the in vivo concentration of PAF, usually by the artificial addition of exogenous PAF or PAF analogue or by reducing the rate of destruction of PAF by acetylhvdrolase" under pre- og periimplantasjonstiden.
En økt PAF-konsentrasjon kan lett oppnås in vitro ved ganske enkelt å tilsette syntetisk PAF. In vivo er dette vanskeligere. Tilførsel av PAF til biologiske væsker resulterer i en svært rask deaktivering av stoffet via serumacetylhydrolase og andre systemer. Denne katabolisme i væskefase synes ikke å være av stor betydning for embryoavledet PAF da bevismaterialet til nå viser at den er bundet, sannsynligvis til en proteinbærer, på en slik måte at den ikke uten videre er følsom for virkningen av serumacetylhydrolase. Den vik-tigste vei for katabolisme av embryoavledet PAF er følgelig via cellulær katabolisme.
Denne vei antas å omfatte binding av PAF til dens plasmamembranreseptor, hvorpå etter celleaktivering PAF inter-naliseres og overføres til lyso-PAF av acetylhydrolase i cyto-sol, kort tid etter fulgt av innvirkning av acyltransferase som fører til dannelse av et langkjedet acylalkylglyserofosfocholin som ikke er biologisk aktivt.
Det er mulig å motvirke labiliteten av eksogent tilsatt PAF ved bruk av PAF-analoger som har biologisk aktivitet, men som ikke kan hydrolyseres. Flere slike analoger er beskrevet, men den best beskrevne til nå er et karbamylderivat. Denne forbindelse er fullstendig resistent mot- virkningen av acetylhydrolase. Et annet alternativ er å benytte embryoavledet PAF som er blitt dannet in vltro, og som er i en bundet form og følgelig ikke hydrolyserbar. Dette er en reell mulighet, men produksjonskostnadene vil sannsynligvis være uoverkommelige. Begge disse tilnærminger har den ulempe at tilførsel av eksogen PAF kan være farlig. PAF er en kraftig formidler av anafylaksi og allergiske reaksjoner. Systemisk tilførsel av PAF må følgelig utføres ekstremt forsiktig. Lokal tilførsel av PAF inn i uterus synes ikke å utsette moren for disse farer (i det minste hos mus og sau). Lokal tilførsel av PAF har bare begrenset terapeutisk anvendbarhet, systemisk tilførsel er i høy grad det mest ønskelige.
Foreliggende oppfinnelse tar utgangspunkt i den fullstendig uventede observasjon at en rekke farmakologiske inhibitorer av PAF-aktivitet har en bifasisk virkning på eta-bleringen av graviditet. I lav dose (den dose hvor de begynner effektivt å inhibere virkningen av PAF) inhiberer de implantasjonen både i mus og rotte. Denne virkning når et maksimum, og videre økning (med så lite som 4-10 gangers konsentrasjon) resulterer i et tap av denne fruktbarhetshindrende virkning og økt implantasjon. Dette er fullstendig uventet fordi virkningene av de farmakologiske inhibitorer av PAF er aktive, selv i massive doser, for alle andre PAF-medierte patofysiologiske tilfeller hittil undersøkt. Ingen tilfeller beskrevet i litteraturen vitner om en slik tilsynelatende delvis konflikt. Nyere data har vist at PAF-reseptorantagonister virker ved å inhibere den cellulære katabolisme av PAF. Dette er vist å forekomme for iallfall blodplater, nøytrofile celler og endotel.
Til nå er imidlertid denne virkning bare vist å forekomme for PAF-reseptorantagonister, og det er foreslått at virkningen er å forhindre binding av PAF til sin reseptor og således begrense mengden av PAF som blir internalisert. Foreliggende oppfinnelse viser at dette fenomen ikke er begrenset til reseptorantagonister, og at en rekke klasser av farmakologiske inhibitorer av PAF faktisk også inhiberer PAF-katabolisme. Denne inhibitoriske virkning av alle undersøkte klasser av forbindelser forekom ved noe høyere konsentrasjoner enn de som inhiberte de celleaktiverende virkninger av PAF. Den farmakologiske virkning synes således å være at stoffene ved lav dose inhiberer PAF-aktivering av celler mens de ved en høyere dose også begrenser katabolismen av PAF. Resultatet ville således bli en tendens til opphopning av PAF. I de fleste patofysiologiske tilfeller ville PAF være sårbar for katabolisme i væskefase, det er således liten nettovirkning på den antagonistiske virkning av disse stoffer. Når det gjelder embryoavledet PAF, er imidlertid PAF i en form som ikke lett blir katabolisert i væskefase, og en lokal opphopning i konsentrasjonen av PAF ville følgelig oppstå. Oppfinneren har nå vist at det primære virkningssete for PAF på embryoer er på selve embryoet på en positiv, autokrin måte, denne lokale opphopning resulterer i at PAF utkonkurrerer de inhibitoriske virkninger på embryoet og forårsaker økt fruktbarhet.
I tillegg til den reduserte katabolisme av PAF og den påfølgende økning i dens lokale konsentrasjon er det en med-følgende fordel. Den høye antagonistkonsentrasjon i kroppen medfører at de systemiske virkninger av PAF undertrykkes. PAF kan følgelig tilføres eksogent uten de vanlige uheldige side-virkninger. Denne systemiske tilførsel bidrar til å heve den lokale konsentrasjon av PAF i forplantningssystemet, og følge-lig fruktbarheten.
I AU 77189/87 vises det at tilførsel av en PAF-antagonist forårsaker en kunstig reduksjon i PAF-konsentrasjon rundt det befruktede embryo eller kunstig inhibering av PAF-medierte reaksjonsveier som deltar i embryoets celledeling og/eller implantasjon. Foreliggende oppfinnelse bygger på den overraskende oppdagelse at PAF-antagonister ved høye doser synes å begrense katabolismen av PAF og gi opphav til en for-
bedret implantasjon.
Oppfinnelsen skaffer således til veie et preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr, kjennetegnet ved at det inneholder en PAF-antagonist sammen med PAF og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipiens og/eller adjuvans.
Antagonisten tilføres systemisk og PAF tilføres systemisk eller lokalt. Behandlingen bør helst utføres under svangerskapets pre- og periimplantasjonstid.
Ved anvendelse av preparatet ifølge oppfinnelsen kan fruktbarhet forbedres hos alle pattedyr. Preparatet er spesielt anvendelig for forbedring av fertiliteten hos mennesker, storfe, sauer, hester, svin, geiter, hunder og katter. Preparatet gir videre forbedret embryoimplantasjon i uterus etter in vivo- eller in vitro-utvikling av embryoet før implantasj on.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan inne-holde de følgende grupper av PAF-antagonister: a) Naturlig forekommende PAF-antagonister, f.eks.
kadsurenon, dihydrokadsurenon, den strukturelle analog L
652 731 eller tetrahydrotiofenanalogen L 653 150, fargesin som er et lignan isolert fra Magnolia fargesii, eller ginkgolidene A, B, C, M og T (utvunnet fra Girikgo biloba), som BN 52021, BN 52020 eller BN 52022. Også inkludert er faktorer oppnådd ved
fermentering av visse sopper og mikroorganismer, f.eks. FR 900452 (S. phacofaciens), FR-49175 (P. testikowski) eller FR 106969 (P. citrinum), burseran (et 3,4-disubstituert tetra-hydrofuran isolert fra Bursera microphylla R) eller det 2,3,4-trisubstituerte tetrahydrofuranmagnosalicin (BN 52004) isolert fra Magnolia salicifolia, eller L-652469 isolert fra Tussilago farfara L.
b) Prostaglandiner og prostaglandinanaloger, f.eks. PGE2, OP-1206 (en PGE^analog) eller iloprost (en analog av
PGI2).
c) Ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer, f.eks.
fenylbutazon, sulfinpyrazon, indomethacin eller 1-(4'-R-fenyl-metylen)indener, spesielt E-(trans)-derivatene. d) PAF-relaterte strukturer, som inaktive PAF-analoger som effektivt blokkerer PAF-bindingsseter på blodplatens
cellemembran. Innbefattet er ladete PAF-antagonister som inneholder en positiv ladning i form av et zwitterion eller en kvaternær alkyl- eller heterosyklisk gruppe. Disse antagonister kan klassifiseres som åpenkjedete PAF-analoger eller sykliske PAF-analoger.
Eksempler på åpenkjedete PAF-analoger innbefatter CV-3988, CV-6209 eller ONO-6240, RO-18-7953, RO-19-1400, R0-18-8736 eller RO-19-3704 (Hoffman-La Roche), RU 45703 (Hoeschst-Roussel), SRI 64-557 eller SRI 63-119 (Sandoz), GS 1065-180 eller GS 1160-180 (Ciba Geigy).
Eksempler på sykliske analoger av PAF er: SRI 63-072, SRI 63-441, SRI 62-412, SRI 62-586, SRI 63-675 eller SRI 63-073 (Sandoz), BN 55009 eller BN 52111.
e) Syntetiske PAF-antagonister, f.eks. triazolo-benzodiazepinderivater som alprazolam, triazolam eller de
strukturelt beslektede WEB 3086 eller WEB 2170 (Boehringer Ingelheim) eller STY 2108. Også anvendbare er s-triazolo-[3,4-c]-tieno[2,3-e][1,4]diazepinene, som brotizolam eller etizolam, 48740 RP eller 52770 RP (Rhone-Poulenc) eller kalsiumantagonistene diltiazem eller verapamil.
Andre stoffer som viser PAF-antagonistaktivitet, kan finnes i W.J. Houlihan, Platelet-Activating Factor Antagonists, Inflammatory Disease & Therapy, Marcel Dekker Inc. and D. Hosford et al., PAF-receptor antagonists, kapittel 4, Frontiers in Pharmacology and Therapeutics, Blackwell Scien-tific; beskrivelsene av disse inkorporeres heri ved referanse.
Mens medlemmer av alle de ovenfor beskrevne grupper av PAF-antagonister kan være effektive i preparatet ifølge oppfinnelsen, vil foretrukne antagonister være de som er mest spesifikke i sin virkning ved den laveste dose. Således er de mer foretrukne antagonister WEB 2170 og WEB 2086.
Embryoavledet PAF er blitt vist å dele tilsynelatende homologi med l-0-alkyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosfocholin (PAF-aceter).
Ytterligere PAF-reseptoragonister er beskrevet i J. Godfroid et al., PAF Receptor Agonists, Structure-Activity Relationships, Platelet-Activating Factor in Endotoxin and Immune Diseases, Sandoz Research Institute; beskrivelsen av disse inkorporeres heri ved referanse.
Behandlingstiden vil åpenbart variere med hvilken art det gjelder, hos mennesket vil behandling fortrinnsvis gis på svangerskapets dager 1-7 og hos geit på dager 1-16.
De effektive mengder antagonister som kreves, vil variere med deres virkningsmekanisme og farmakokinetikk og med hvilken art som skal behandles, men i praksis vil konsentrasjoner som er høyere enn de som gir en befruktningshindrende virkning være nødvendig. Generelt vil konsentrasjonsøkninger på opptil tilnærmet 10 ganger høyere enn de som gir en befruktningshindrende virkning være effektive i preparater ifølge oppfinnelsen, med foretrukne konsentrasjonsøkninger på 4-5 ganger.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan tilføres ad normale veier i doser tilstrekkelig høye til å opprettholde passende konsentrasjoner av de aktive bestanddeler på virk-ningsstedet. For å oppnå konsistente nivåer av de aktive bestanddeler foretrekkes systemisk tilførsel med én eller to daglige doser.
Tilførselsveier, doser av aktive bestanddeler og til-førselshyppighet er alle faktorer som kan optimaliseres ved benyttelse av vanlig fagkunnskap.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 viser et kromatogram med elueringstiden for en rekke vanlige fosfolipider og elueringsprofilen for <3>H-PAF og <3>H-lyso-PAF. Fig. 2 viser tidsforløpet av PAF-katabolisme av vaskede blodplater, o o representerer lyso-PAF, • • representerer PAF, og •- - - -• representerer et langkjedet acyl. Fig. 3 viser effekten av antagonistkonsentrasjon (nM) på blodplateaggregeringsindeksen. o o representerer iloprost, • • representerer WEB 2086, og - - representerer SRI 63-441. Fig. 4 viser virkningen av antagonistkonsentrasjon (nM) på overføringen av <3>H-PAF til alkylacyl-GPC. o o representerer iloprost, • • representerer WEB 2086, og
representerer SRI 63-441.
Fig. 5a og 5b viser virkningen av PAF-antagonistene WEB 2086, henholdsvis BN 52021, på implantasjonsfrekvensen av museembryoer og i en in vitro plateaggregeringsanalyse. Fig. 6a, 6b og 6c viser virkningen av PAF-antagonistene ZK 36-374, SRI 63-441 henholdsvis SRI 64-412 på implan-tasjonsf rekvensen av museembryoer og i en in vitro plateaggregeringsanalyse .
Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
Foreliggende oppfinnelse gjelder spesielt et preparat til forbedring av fruktbarhet ved reduksjon av den celle-assosierte katabolisme av PAF. Dette kan oppnås på enhver farmakologisk måte som forebygger PAF-indusert celleaktivering. Resultatene forutsier at for ethvert stoff som har anti-PAF-aktivitet i et doseområde nær dets anti-PAF-katabolisme-aktivitet, vil tilførsel av et slikt stoff tillate (a) en viss befruktningsforbedrende effekt ved tilførsel alene i en tilstrekkelig høy dose, og (b) uskadelig samtidig tilførsel av eksogen PAF som også vil ha en befruktningsforbedrende virkning.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse innehold-ende PAF-antagonister administreres som intraperitoneale injeksjoner, tilsvarende resultater er imidlertid funnet etter intravenøs og subkutan tilførsel av antagonister. Av dette utledes følgelig at tilførselsveien ikke er viktig så lenge en passende konsentrasjon av antagonister bibeholdes. Tilsvarende er tidsforløpet for tilførsel vist å ha tilsynelatende liten betydning. En dose på 80 ug/dag av WEB 2086 ser f.eks. ut til å ha samme virkning som 2 x 40 ug/dag. Den passende kur vil således finnes empirisk for hver forbindelse avhengig av dens metabolske halveringstid i hver art av interesse, det eneste krav er tilsynelatende at dosen må holdes på et høyt nivå. Hvis dosen tillates å falle til et lavere nivå over et vesentlig tidsrom, kan det ventes at konsentrasjonen av antagonist vil falle inn i det antagonistiske område. Resultater av å gi antagonister bare på forskjellige enkelte dager (dvs. Dl eller D2 eller D3 eller D4 hos mus) har vist at stoffene har liten virkning hvis de kun gis på de første dager av svangerskapet. Hvis gitt bare på dag 3 eller spesielt på dag 4 (den dag implantasjonen initieres hos mus) er behandlingen delvis effektiv, mens den mest effektive behandling er tilførsel gjennom hele denne tidsperiode. Når det gjelder mus har effektive doser av antagonister vist seg å være tilnærmet i området 50-100 ug/dag av WEB 2086, 40-80 ug/dag av SRI 63 441 eller 20-40 ug/dag av iloprost.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved uniform blanding av en effektiv mengde av de aktive bestanddeler med et farmasøytisk aksepterbart bærerstoff eller hjelpestoff. Bærerstoffet kan foreligge i mange former i sam-svar med en ønsket medikamentform for administrering. Disse medikamentpreparater foreligger fortrinnsvis i en enhetsdose-form anvendbar for oral tilførsel eller injeksjon. For fremstilling av et preparat i oral doseform kan enhver anvendbar, farmasøytisk akseptabel bærer benyttes. Et oralt, flytende preparat som f.eks. et suspendert medikament eller et sirup-medikament kan f.eks. fremstilles ved bruk av vann; sukkere som sukrose, sorbitol og fruktose; glykoler som polyetylen-glykol og propylenglykol; oljer som sesamolje, olivenolje og soyabønneolje; og smaksstoffer som jordbærsmak og peppe-rmyntesmak. Pulvere, piller, kapsler og tabletter kan fremstilles ved å benytte en eksipiens som laktose, glukose, sukrose og mannitol; en disintegrator som stivelse og natriumal-ginat; et smøremiddel som magnesiumstearat og talkum; et bin-demiddel som polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose og gelatin; et overflateaktivt stoff som fettsyreestere; og et plastifiseringsmiddel som glyserol. Tabletter og kapsler er de mest anvendelige orale enhetsdoseformer grunnet den lette til-førsel. For å fremstille tabletter og kapsler benyttes faste medikamentbærerstoffer. Løsninger for injeksjon kan fremstilles ved å bruke en bærersubstans som består av destillert vann, en saltløsning, en glukoseløsning eller en blanding av saltløsningen og glukoseløsningen.
Preparatene kan også foreligge i form av preparater for vedvarende frigjørelse som kan tilføres oralt eller ved injeksjon som en dispersjon i en farmasøytisk og farmakologisk aksepterbar flytende oppløsning.
Stikkpiller for rektal, vaginal eller uterin til-førsel av de aktive bestanddeler kan fremstilles ved å blande medikamentet med en passende ikke-irriterende eksipiens som kakaosmør og polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved den rektale eller vaginale temperatur, og som således vil smelte på stedet og frigi medikamentet .
Oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Det følgende eksempel viser evnen av PAF-reseptorantagonistene SRI 63-441, iloprost og acetylsalisylsyre for inhibering av katabolisme av PAF.
Fremstilling av blodplater
Blod (0,8 vol) fra en New Zealand hvit kaninhann ble oppsamlet i 3,2 % (vekt/vol) trinatriumsitrat (4 °C, 0,2 vol). Blodplatene ble sentrifugert ved 100 x g i 15 minutter for fremstilling av platerikt plasma. De ble så vasket tre ganger i Tyrodes-buffer med ACD (9:1) (pH 6,4). Etter siste vask ble platene oppslemmet (250 x 10<3>/mm) i Tyrodes-buffer (13,7 mM NaCl, 2,6 mM KC1, 11,9 mM C03, 1,0 mM MgCl2/ 0,41 mM NaH2P04, 0,5 mM dekstrose og 5,0 mM Hepes) med 0,25 % bovint serumalbu-min (CSL, Melbourne, Australia) (pH 7,4) (Tyrodes-BSA).
jH- PAF og inhibitorer
<3>H-PAF ble erholdt fra New England Nuclear (NEN). <3>H-PAF i kloroform ble plassert i silikoniserte reagensrør av glass. Løsemidlet ble avdampet under N2 og PAF resuspendert i Tyrodes-BSA. Inhibitorene SRI 63-441 og acetylsalisylsyre ble fremstilt som lagerløsninger i Tyrodes-BSA, og iloprost lager-løsning var som levert av Schering AG, 0,1 mg iloprost/ml saltvann. For fremstilling av de nødvendige konsentrasjoner av inhibitorer ble seriefortynning utført med Tyrodes-BSA.
Katabolismeanalyse
Den vaskede blodplatesuspensjon (250 pl) ble plassert i et 37 "C teflonkammer og rørt med en liten magnetisk rører. 5 ul <3>H-PAF i Tyrodes-BSA ble tilsatt for å gi en sluttkonsen-trasjon på 1,3 nM, umiddelbart etter dette ble 10 pl Tyrodes-BSA med passende konsentrasjoner av inhibitorer tilsatt. For fastsettelse av nulltidsverdien ble 125 pl av platesuspen-sjonen umiddelbart tilsatt til 19 volumer metanol for å stoppe katabolismen. Påfølgende prøver ble dyrket i forskjellig tid etter dette og reaksjonen stoppet.
Lipidekstraksjon
Blodplatesuspensjonen (1 vol) ble deproteinisert ved tilsetning av 19 volumer metanol. Bunnfallet ble fjernet ved sentrifugering, og metanolen (1 vol) ble tilsatt H20:kloroform 0,8:0,95 (vol/vol) for å oppnå faseseparasjon. Kloroformfasen ble redusert til en rest i en rotatorisk evaporator og så resuspendert i 100 pl metanol. Lipidfraksjonen ble så kromato-grafert ved HPLC.
Kromatografi
Ionebytterkromatografi ble utført for å skille PAF fra dens metabolitter. Et LKB-system ble benyttet med en 250 x 4,6 mm Partisil SCX (med kovalent bundne benzensulfonatrester) 10 pm kiselgel (Whatman). Den mobile fase var CH3CN:CH3OH:H20 (300:150:35 (vol/vol)) med en strømningshastighet på 1,5 ml/ minutt. Fraksjoner på 1,5 ml ble oppsamlet i 40 minutter og radioaktiviteten i hver fraksjon målt ved scintillasjonstel-ling. Figur 1 viser et typisk kromatogram med elueringstidene for en rekke vanlige fosfolipider og elueringsprofilen for <3>H-PAF og <3>H-lyso-PAF. Acylderivatet av PAF ble eluert etter tilnærmet 11-12 minutter, PAF etter 18-21 minutter og lyso-PAF etter 28-31 minutter. I alle forsøk utført forekom over 85 % av alle gjenvunne tellinger i disse tre regioner. Tellinger eluert med løsemiddelfronten var generelt mindre enn 10 %.
Det første forsøk ble utført i fravær av en PAF-antagonist. Figur 2 viser tidsresponsen for PAF-katabolisme av vaskede blodplater. En signifikant grad av biokonversjon av PAF hadde foregått etter 15 minutter, ved hvilken tid mesteparten av det omdannede PAF ble funnet i lyso-PAF-fraksjonen. Katabolismen fortsatte på en nesten lineær måte til 80 minutter var gått. Fra 15 minutter og utover ble mesteparten av PAF overført til det langkjedete acylfosfocholinderivatet av PAF, og ved 80 minutter var det ikke signifikante nivåer av lyso-PAF til stede, noe som bekrefter at lyso-PAF ikke akkumuleres som en vesentlig metabolitt i blodplater. I senere forsøk ble 80 minutter benyttet som sluttpunkt, og prosent overføring av <3>H-PAF til acylalkylglyserofosfocholin ble benyttet som mål på katabolsk aktivitet.
Tabell 1 viser at PAF-reseptorantagonisten SRI 63-441 gav signifikant redusert katabolisme av <3>H-PAF.- Ved en dose på 13 nM var det en svak, men ikke signifikant reduksjon i katabolismen, denne var meget sterk ved 130 nM og nådde et maksimum ved 1300 nM. Dette var en vedvarende observasjon i en rekke forskjellige gjentagelser av forsøket.
Tilsvarende resultater ble oppnådd for iloprost. Ved 2,5 nM var det en beskjeden, men ikke signifikant inhibering av katabolisme, ved denne dose var det betydelig variabilitet mellom parallelle forsøk slik at det i noen paralleller var en markert inhibering. Ved 26 nM forekom den maksimale inhibering av katabolismen, og videre økning av konsentrasjonen av PAF hadde ingen ytterligere inhibitorisk virkning.
Acetylsalisylsyre hadde ingen virkning på PAF-katabolismen i nM-området. Ved 2,77 nM (nær den maksimale dose acetylsalisylsyre som kan oppnås i løsning) gav acetylsalisylsyre en beskjeden reduksjon i katabolismen. Alle O-tids % P.C. mindre enn 5 %
P.C. ved O-tid var alltid mindre enn 4 % % omdannelse til lyso-PAF etter 80 minutter
Eksempel 2
Forsøket ble gjentatt ved bruk av PAF-reseptorantagonistene SRI 63-441 og WEB 2086 for inhibering av PAF-katabolisme av vaskede blodplater fra kanin. Da andre blodplate-aktivatorer også kan fremme PAF-katabolisme av blodplater, ble evnen til den stabile PGI2-analog iloprost (ZK 36374) (som inhiberer blodplateaktivering av alle undersøkte agonister) til også å inhibere katabolismen av PAF undersøkt.
Fremstilling av blodplater
Den benyttede fremgangsmåte var i det vesentlige den samme som beskrevet i eksempel 1.
jH- PAF og inhibitorer
<3>H-PAF ble skaffet til veie og behandlet som i eksempel 1. SRI 63-441 (Sandoz Research Institute, N.J.; [cis-( +/)-1-[2-hydroksy[[tetrahydro-5-[(oktadecylaminokarbonyl)-oksy]metyl]-furan-2-yl]metoksy-fosfinyloksy]etyl]kinolinhydr-oksid, indre salt) og WEB 2086 (Boehringer Ingelheim; 3-[4-(2-
klorfenyl)-9-metyl-6H-tienol[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[l,4]diazepin-2-yl]-l-(4-morfolinyl)-l-propanon) ble tillaget som 1 mg/ml lagerløsninger i fosfatbufret saltvann, og iloprost (Schering AG, Berlin, Tyskland; 5-(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-hydroksy-6-(E )-(3S,4RS)-S-hydroksy^-metyl-okt-l-en-S-yn-yl-bicyklo-S, 3,0-oktano-3-yliden-pentansyre) som 0,1 mg iloprost /ml saltvann. For fremstilling av de nødvendige konsentrasjoner av inhibitor ble seriefortynning utført med saltvann. Styrken av de tre inhibitorer ble analysert ved en plateaggregeringsanalyse som beskrevet tidligere.
Katabolismeanalyse
Denne ble utført som i eksempel 1, bortsett fra at 45 ul Tyrodes-BSA med passende konsentrasjoner av inhibitorer ble tilsatt.
Lipidekstraksjon og ionebytterkromatografi ble utført i henhold til eksempel 1.
Resultater
Figur 3 viser den relative evne til inhibering av PAF-indusert plateaggregering av de tre antagonister benyttet i denne undersøkelse. Det kan ses at både iloprost og WEB 2086 er markert mer aktive enn SRI 63-441, og at iloprost var signifikant mer aktiv enn WEB 2086 (iloprost IC50 13,9 nM og WEB 2086 IC50 55 nM). Figur 4 viser at PAF-reseptorantagonistene SRI 63-441 og WEB 2086 forårsaket en nesten fullstendig inhibering av om-danningen av <3>H-PAF til alkylacyl-GPC. Det var liten forskjell mellom effektiviteten av eller helningsvinkelen på responsen
på de to antagonister, bortsett fra at WEB 2086 var betydelig mer aktiv ved lave doser. For å komme fra ingen respons til maksimal respons var en 1000 gangers økning i antagonistdose påkrevd. Iloprost forårsaket signifikant inhibering av katabolismen ved lavere doser enn SRI 63-441 og WEB 2086. I motsetning til to-reseptorantagonistene forårsaket iloprost maksimalt bare tilnærmet 50 % inhibering sammenlignet med antagonistfrie kontroller. WEB 2086 og SRI 63-441 forårsaket 90 % inhibering av katabolismen sammenlignet med kontroller. Som for reseptorantagonistene viste iloprost sin maksimale
inhibitoriske virkning ved en 1000 ganger høyere dose enn den ikke-effektive konsentrasjon.
Eksempel 3
Det følgende eksempel viser resultatene av en serie forsøk hvor relativt høye doser av PAF-reseptorantagonister ble tilført mus på dager 1-4 i svangerskapet. I alle tilfeller ble kontrollmus gitt injeksjoner av saltvann ved samme tid. Implantasjonsfrekvensen i kontrollene var svært lav grunnet stress. Stress ble oppnådd ved sammenstuing av dyr.
I eksemplet ble antagonistene gitt kl 1600 på Dl og kl 1000 på dagene 2-4. Mikroskopier ble utført på dag 8 for å bestemme implantasjonens utfall. Antagonistene ble tilført som 200 pl/30 g kroppsvekt. Fortynningsmidlet var fosfatbufret saltvann (PBS), pH 7,3. Antagonistene ble tilberedt på føl-gende måte: WEB 2086 (3-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tienol[3,2f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-1-(4-morfolinyl)-1-propanon, fra Boehringer Ingelheim KG, Tyskland) ble innveid som tørrstoff og løst direkte i PBS.
BN 52021 ginkgolid B; ekstrakt fra Ginkgo biloba (fra IHB-IPSEN, Le Plessis Robinson, Frankrike) ble løst i metanol og så fortynnet til en brukskonsentrasjon med PBS.
SRI 63 675 [cis-(+/-)-l-[2-[hydroksy]tetrahydrofuran-2,5-dimetyl-5-[(9-oktadecylaminokarbonyl)-oksy]metyl]furan-2-yl]metoksyfosfinyloksyletylkinolinhydroksid, indre salt (fra Sandoz Research Institute, NJ, USA) ble løst direkte i PBS.
SRI 64 557 (fra Sandoz, NJ) ble også løst direkte i
PBS.
Resultatene er vist i følgende tabell.
Eksempel 4
Denne undersøkelse studerer den befruktningshindrende effekt og antiblodplateeffekten av antagonistene SRI 63-441, SRI 66-412, K 36-374, WEB 2086 og BN 52021.
I den befruktningshindrende undersøkelsen ble antagonistene gitt som intraperitoneale injeksjoner på dager 1-4 i svangerskapet og autopsier utført på dag 8. Implantasjonsfrekvensen var
Antiblodplateeffektene ble utført i en blodplate-aggregeringsanalyse med sitratbehandlet kaninblod hvor antagonistene var inhibitoriske ved alle undersøkte doser. Intet bevis for delvis agonisme ble funnet selv ved svært høye doser.
De doseavhengige virkninger av antagonistene WEB 2086 og BN 52021 på implantasjon av museembryoer og i en in vitro plateaggregeringsanalyse er vist i figurene 5a henholdsvis 5b.
Figurene 6a, 6b og 6c viser virkningene av PAF-antagonistene ZK 36-374, SRI 63-441 og SRI 64-412 i en in vitro plateaggregeringsanalyse og på implantasjonsfrekvensen av museembryoer. PAF-antagonistene har alle ubeslektede strukturer, SRI 63-441 er beslektet med PAF-strukturen mens de andre ikke er det. Deres antiplateaktivitet viste betydelige doseavhengige forskjeller med aktivitetsrangeringen.
ZK 36-374 > WEB 2086 > SRI 64-412 > BN 52021 > SRI 63- 441.
Denne rekkefølge var imidlertid forskjellig fra deres befruktningshindrende virkning.
ZK 36-374 > WEB 2086 > BN 52021 > SRI 63-441 > SRI 64- 412.
Det fremgår at for et antall av antagonistene var antiimplantasjonsvirkningene begrenset til et relativt smalt doseområde, etter hvilket antagonismen gikk tapt. Dette virk-ningsmønster på implantasjon var imidlertid fullstendig forskjellig fra det som ble observert for plateaggregering. Det uventede resultat for implantasjon antyder videre at embryoets reaksjon på PAF-antagonister er forskjellig fra blodplatene.
Eksempel 5
Følgende tabell viser resultatene av tilførsel av 100 ug av PAF-reseptorantagonisten WEB 2086 sammen med 2 pg syntetisk PAF på dager 1-4 i svangerskapet hos mus indusert til å ha en dårlig implantasjonsfrekvens.
Eksempel 6
De følgende resultater gjelder implantasjonssvanger-skapsfrekvensen hos mus etter tilføring på dag 3 av embryoer dyrket i kultur i 3 dager. Mottakerne ble behandlet med enten saltvann eller PAF-antagonister pluss syntetisk PAF som beskrevet over. Tallene i parentes refererer til antall dyr undersøkt.
Implantasjonsfrekvens %
Eksempel 7
Det følgende eksempel gir bevis for en direkte autokrin virkning av PAF på embryoet.
Bevis for at embryoavledet PAF kan utføre sine virkninger på embryonivå, ble oppnådd ved metabolske undersøkel-ser. Produksjonen av C02 fra laktat merket i C-l-posisjon, som gjenspeiler hastigheten av substratinngang i TCA-syklus, ble benyttet. To-celleembryoer dyrket i medier tilsatt 1,0 pg PAF/ml produserte 18 % mer C02 fra laktat enn kontroller gjorde. Ved høyere doser resulterte det i en mer variabel respons med en reduksjon i produksjonen av C02. Dyrking av embryoer i medier tilsatt PAF gav ingen signifikant økning i andelen embryoer som utviklet seg til det ekspanderte blasto-cyststadium. Ekspanderte blastocyster dyrket i 72 timer i medier tilsatt 1,0 pg PAF/ml produserte imidlertid 30 % mer C02 fra laktat enn kontrollene gjorde.
Denne virkning skyldtes nærvær av PAF under dyrkingen og ikke virkningen av rester av PAF under C02-produksjons-analysen, da en ytterligere økning i C02-produksjon ble observert hvis PAF var til stede i analysemediene. Denne økning i embryometabolisme foregikk parallelt med en økning i embryoenes celletall. Resultatet antyder at embryoer, i motsetning til de fleste andre hittil undersøkte celler, ikke gjennomgår nedregulering av PAF-medierte virkninger.
Eksempel 8
Denne økning i embryoenes metabolske aktivitet ble oversatt til en økning i embryoenes svangerskapspotensial. To-cellers embryoer ble dyrket i 72 timer i nærvær eller fravær av PAF. De ble så overført til uteri i pseudogravide foster-mødre. Tilsetning av 0,1 pg/ml PAF til mediene resulterte i en 54 % økning (p < 0,001) i implantasjonsfrekvensen i forhold til kontrollene. Beregning av variasjon mellom dyr ble mulig-gjort ved overføring av kontrollembryoer til det ene uterus-horn og behandlede embryoer til det andre. Etter korreksjon for signifikant variasjon mellom dyr forble den signifikante virkning av PAF-tilsetning til mediene åpenbar, noe som viser at økt implantasjonsfrekvens kun skyldtes embryoenes økte levedyktighet. PAF synes således å ha en direkte autokrin virkning på embryoer i preimplantasjonsstadiet, noe som øker deres evne til implantasjon.
Eksempel 9
Beskrivelse av forsøket
8-10 uker gamle mus av Quackenbush-stammen ble indusert til å gjennomgå superovulering med 3 internasjonale enheter gonadotrofin fra serum fra besvangrede hopper, og 48 timer senere med 3 internasjonale enheter gonadotrofin fra fosterhinner fra menneske. De ble så plassert sammen med be-vist fertile hannmus over natten, og nærvær av kopulasjons-
plugger ble bekreftet den følgende morgen (dag 1 i svangerskapet ).
Mus ble plassert i en av tre grupper, (1) injeksjoner med fosfatbufret saltvann tilsatt 3 mg bovint serumalbumin/ml (PBS-BSA), (2) injeksjoner med 25 ug WEB 2086 i PBS-BSA, og (3) injeksjoner med 25 pg WEB 2086 + 5 pg PAF i PBS-BSA. Alle injeksjoner var intraperitoneale i et volum på 200 pl. Injek-sjonene ble gitt kl 1600 på' dagene 1-4 i svangerskapet.
På dag 17 i svangerskapet ble mikroskopier utført. Den fosterplacentale enhet ble dissekert fra uterus, og morfo-logien og antall levedyktige fostre ble bestemt, så vel som antall resorbsjonsseter og vekten av foster og morkake.
Resultatene som vist i de følgende tabeller antyder at slik behandling med en høy dose antagonist, enten i nærvær eller fravær av eksogent PAF, resulterte i: signifikant økt implantasjonsfrekvens signifikant økt andel implanterte embryoer som
fortsatte utvikling til levedyktige fostre
en signifikant økning i vekten av fostre og således formodentlig deres veksthastigheter
ingen økning i forekomsten av abnormaliteter hos
fostre
tilførsel av eksogen PAF så ut til å gi en svak forsterkning av virkningene av inhibitoren alene.
<*> p < 0,05 sammenlignet med kontrollene ved variansanalyse ;<*> p < 0,05 sammenlignet med kontrollene ved X<2>
Claims (10)
1. Preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr,
karakterisert ved at det inneholder en PAF-antagonist sammen med PAF og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, eksipiens og/eller adjuvans.
2. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at PAF-antagonisten er valgt fra minst én av gruppene: (a) naturlig forekommende PAF-antagonister, (b) prostaglandiner og prostaglandinanaloger, (c) ikke-steroide, antiinflammatoriske midler, (d) PAF-beslektede strukturer og (e) syntetiske PAF-antagonister.
3. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at den naturlig forekommende PAF-antagonist er valgt blant: kadsurenon, L 652 731, L 653 150, BN 52021, FR 900452, FR 49175, burseran og BN 52004.
4. Preparat ifølge krav 3,
karakterisert ved at PAF-antagonisten er BN 52021.
5. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at prostaglandinet eller prostaglandinanalogen er valgt blant PGE2, OP-1206 og iloprost.
6. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at det ikke-steroide antiinflammatoriske middel er valgt blant: fenylbutazon, sulfinpyrazon, indomethacin og l-(4'-R-fenylmetylen)-indener.
7. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at den PAF-beslektede struktur er valgt blant: CV-3988, CV-6209, 0N0-6240, R0-18-7953, RO-19-1400, R0-18-8736, RU 45703, RO-19-3704, SRI 63-073, SRI 63-441, SRI 62-412, SRI-63-675, SRI 64-557, SRI 63-119 og SRI 63-072.
8. Preparat ifølge krav 7,
karakterisert ved at den PAF-beslektede struktur er SRI 63-441.
9. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at den syntetiske antagonist er valgt blant: alprazolam, triazolam, brotizolam, etizolam, WEB 2086, STY 2108, WEB 2170, diltiazem og verapamil.
10. Preparat ifølge krav 9,
karakterisert ved at PAF-antagonisten er WEB 2170 eller WEB 2086.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPJ405489 | 1989-05-05 | ||
| PCT/AU1990/000183 WO1990013299A1 (en) | 1989-05-05 | 1990-05-07 | Fertility enhancement |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914306D0 NO914306D0 (no) | 1991-11-01 |
| NO914306L NO914306L (no) | 1992-01-03 |
| NO179125B true NO179125B (no) | 1996-05-06 |
| NO179125C NO179125C (no) | 1996-08-14 |
Family
ID=3773897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914306A NO179125C (no) | 1989-05-05 | 1991-11-01 | Preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5240922A (no) |
| EP (1) | EP0473612B1 (no) |
| KR (1) | KR920700648A (no) |
| AT (1) | ATE140868T1 (no) |
| CA (1) | CA2054197A1 (no) |
| DE (1) | DE69027992D1 (no) |
| HU (1) | HUT60631A (no) |
| NO (1) | NO179125C (no) |
| WO (1) | WO1990013299A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540767B9 (en) * | 1991-11-04 | 2004-12-22 | Korth, Ruth-Maria, Dr. med | Treatment and prevention of mental diseases mediated by elevated lyso paf levels with paf antagonists |
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| DE540766T1 (de) * | 1991-11-04 | 2002-11-28 | Ruth-Maria Korth | Behandlung von Eosinophil-mediierten Erkrankungen mit PAF-Antagonisten, und Verfahren zur Bestimmung deren Effektivität. |
| GB9227123D0 (en) * | 1992-12-30 | 1993-02-24 | Applied Research Systems | Method |
| US5599918A (en) * | 1994-10-04 | 1997-02-04 | La Jolla Cancer Research Foundation | Nucleic acids encoding trophinin and trophinin-assisting proteins |
| US5654145A (en) * | 1994-10-04 | 1997-08-05 | La Jolla Cancer Research Foundation | Trophinin and trophinin-assisting nucleic acids and methods of detection thereof |
| US6022563A (en) * | 1998-02-04 | 2000-02-08 | Superior Equine Pharmaceuticals, Inc. | Phenylbutazone carrier formulation |
| WO2002085180A2 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Family Health International | Vasectomy procedure and related kit |
| US6737042B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| US7498019B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-03-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US6737043B2 (en) * | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecula Delivery Corporation | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| DE602004030546D1 (de) * | 2003-03-04 | 2011-01-27 | Aspenbio Pharma Inc | LH zur Verwendung der Erhaltung einer oder mehreren Schwangerschaften durch Induktion der Bildung des sekundären Gelbkörpers. |
| EP1625333A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-02-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| CA2536112A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Northern Sydney And Central Coast Area Health Service | Methods for enhancing embryo viability |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US20070087055A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | David Jan | Directly compressible extended release alprazolam formulation |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| WO2010010201A1 (es) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Equipo Ivi Investigacion Sl | Perfil de expresion genetica como marcador de la receptividad endometrial |
| US20110021591A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Gordon Douglas J | Phenylbutazone carrier formulation showing increased bioactivity in animals |
| WO2012008467A1 (ja) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | 株式会社エリナ | axial-equatorial aryl配向のfurofuran型リグナンを含有する骨形成促進用医薬組成物、その組成物を含有する医薬製剤、その組成物を含む機能性食品及び健康食品 |
| ES2910306T3 (es) | 2014-06-17 | 2022-05-12 | Asherman Therapy S L | Tratamiento de células madre en patologías endometriales |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4973603A (en) * | 1988-06-16 | 1990-11-27 | Sumner Burstein | Platelet activating factor antagonist and methods of use therefor |
-
1990
- 1990-05-07 KR KR1019910701529A patent/KR920700648A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-05-07 DE DE69027992T patent/DE69027992D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-07 EP EP90906746A patent/EP0473612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-07 US US07/778,879 patent/US5240922A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 AT AT90906746T patent/ATE140868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 WO PCT/AU1990/000183 patent/WO1990013299A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-07 CA CA002054197A patent/CA2054197A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-07 HU HU904445A patent/HUT60631A/hu unknown
-
1991
- 1991-11-01 NO NO914306A patent/NO179125C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0473612B1 (en) | 1996-07-31 |
| WO1990013299A1 (en) | 1990-11-15 |
| EP0473612A4 (en) | 1992-11-19 |
| KR920700648A (ko) | 1992-08-10 |
| NO914306L (no) | 1992-01-03 |
| HUT60631A (en) | 1992-10-28 |
| CA2054197A1 (en) | 1990-11-06 |
| NO179125C (no) | 1996-08-14 |
| EP0473612A1 (en) | 1992-03-11 |
| ATE140868T1 (de) | 1996-08-15 |
| US5240922A (en) | 1993-08-31 |
| HU9004445D0 (en) | 1992-02-28 |
| NO914306D0 (no) | 1991-11-01 |
| DE69027992D1 (de) | 1996-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179125B (no) | Preparat for forbedring av implantasjon av et embryo i uterus hos et hunnpattedyr | |
| US5922757A (en) | Treatment and prevention of hepatic disorders | |
| KR20090010161A (ko) | 시클로리그난의 제2형 당뇨병의 치료를 위한, 그리고 피임약으로서의 용도 | |
| JPH10511682A (ja) | ジドブジン、１５９２ｕ８９および３ｔｃまたはｆｔｃの相乗的組み合わせ | |
| KR20010093276A (ko) | 불임증 치료 | |
| KR20010093280A (ko) | 불임증 치료 | |
| CA2605923C (en) | Use of antagonists of oxytocin and/or vasopressin | |
| RU2727142C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| JP5781077B2 (ja) | ダウン症を治療するための方法および薬学的組成物 | |
| JP2006239169A (ja) | 胚性幹細胞から分化誘導した腸管様細胞塊における壁内神経系の形成方法 | |
| NO332313B1 (no) | Anvendelse av irbesartan for fremstilling av medisinske produkter som er anvendbare for a forebygge eller behandle pulmonal arteriell hypertensjon eller pulmonal hypertensjon | |
| US5684007A (en) | Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis | |
| EP2369926B1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treating age-related macular degeneration with melatonin analogues | |
| AU638455B2 (en) | Fertility enhancement | |
| US20120087980A1 (en) | Stimulation of neuroregeneration by flavonoid glycosides | |
| CN114929225B (zh) | 用于治疗类风湿性关节炎的喹啉衍生物 | |
| JPH05501541A (ja) | 繁殖力増強 | |
| CN115590849A (zh) | 促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 | |
| JPH0977666A (ja) | 平滑筋弛緩剤 | |
| US20240082263A1 (en) | Pharmaceutical composition for combination therapy comprising melatonin and prostaglandin e2 for treating intestinal epithelial injury as an active ingredient | |
| JP2009500447A (ja) | セラシアマルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｃｅ）Ｂ−１２３１ＫＣＴＣ０３８６ＢＰで分離したプロディジオシン（ｐｒｏｄｉｇｉｏｓｉｎ）を有効成分として含む急性移植片対宿主病（ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用組成物 | |
| EP4346821A1 (en) | 1,2-dihydroquinoline-2-ones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy | |
| AU608530B2 (en) | Fertility control | |
| CN118236375A (zh) | 长春西汀在制备促进血管新生药物中的应用 | |
| KR20220134453A (ko) | 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |