KR20050086820A - Ｌｔｂ４ 길항제와 ｃｏｘ－２ 억제제 또는 배합 ｃｏｘ１／２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｌｔｂ４ 길항제와 ｃｏｘ－２ 억제제 또는 배합 ｃｏｘ１／２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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cyclooxygenase
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프란츠 비르케
한스 미카엘 예네바인
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(1)과 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(2) 및 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 하나 이상의 기타 치료 성분을 임의로 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R과 A는 청구항에서 정의된 바와 같다.

Description

ＬＴＢ４ 길항제와 ＣＯＸ－２ 억제제 또는 배합 ＣＯＸ １／２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising a LTB4 antagonist and a COX-2 inhibitor or a combined COX 1/2 inhibitor}
본 발명은 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4 길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 기능적인 유도체(1) 및 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체(2), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 기타 임의 치료 성분을 함유하는 특정 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제6,172,096호는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 류코트리엔 B4(LTB4) 수용체 길항제를 투여하여, 이식받은 세포 또는 조직의, 수용체의 급성 또는 만성 거부 반응을 감소시키는 방법 및 자가면역 질환, 급성 또는 지연된 타입의 과민 반응, 알레르기성 질환, 육아종, 수막염 및 패혈성 쇼크의 치료에 대해 기술하고 있다.
하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제는 약리학적으로 다양한 특성을 가진 화합물이다. 이러한 LTB4길항제는 예로, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 건선, 궤양성 대장염, 알츠하이머 질환, 쇼크, 재관류 손상/국소 빈혈, 낭성 섬유증, 죽상동맥경화 및 다발성 경화증의 치료에 있어, 대단한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
이러한 화합물은 예로, 국제특허공보 제WO 96/02497호, 제WO 97/21670호, 제WO 98/11062호, 제WO 98/11119호, 제WO 01/25186호 및 제PCT/EP01/00262호로 공지되었다.
그러나, 이러한 선행기술 문헌 중, 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제의 병용으로 특히, 류마티스 관절염의 치료에 상승 효과가 있을 것이라는 것을 기술한 문헌은 없다.
국소적으로 아라키돈산을 적용시 피부 염증을 유발한다는 것이 증명되었다[참조: Carter et al, 5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton. J Pharmacol Exp Ther 256, 929-937(1990)]. 이 염증은 호중구가 풍부하고 결과로 호중구 표지 효소인 미엘로페록시다제(MPO)가 세포 침윤에 대한 양적 지표로 사용될 수 있다. 마우스 귀는 특정 염증 매개물, 즉 프로스타글란딘과 LTB4로 대사되는 것으로 공지된 아라키돈산과 같은 다양한 제제로 유도된 피부 염증의 모델로 특히 적합하다. LTB4길항제나 NSAID 중 하나의 단독 투여로 이러한 종류의 염증에 완전히 효과적이진 않다고 생각된다. 그러므로 이 모델은 NSAID-LTB4 길항제 병용의 효율성을 테스트하는 데 유용하다.
본 발명에 이르러, 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하이드록시, 바람직하게 페놀성 하이드록시 그룹과 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제를 포함하는 약제학적 제형이 특히 류마티스 관절염의 치료에 상승 효과를 보인다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
발명의 요약
본 발명은 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제, 바람직하게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1), 및 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(2), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 기타 임의 치료 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 H 또는 화학식 -CO2-R'그룹을 나타내고, 여기서 R'는 C1-6알킬, 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 여기서 임의 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 니트로; C1-6할로알킬과 C1-6할로알콕시 그룹에서 선택되고,
A는 화학식 A1 및 A2로부터 선택된 그룹이다:
R은 H 또는 -CO2-C2H5를 나타낸다.
본 발명의 다른 측면은 류마티스 관절염을 포함하는 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 천식, 건초열, 아토피성 피부염, 비염, 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증, 건선, 피부경화증, 베크테로병(morbus bechterew), 유육종증, 암 전이, 크론씨병, 궤양성 대장염, IBD, 다발성 경화증, 동맥 경화증, 동맥염, 심근경색, 스트로크, 관상동맥 질환으로 이루어진 그룹에서 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로 이러한 방법은 상기 질환 또는 장애를 가진 환자에게, 하이드록시 및 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제인 바람직하게 화학식 I의 화합물(1)과 사이클로옥시게나제-2 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제(2)의 유효량을 병용된 형태 또는 분리된 형태 또는 후속 투여가 근시간내에 또는 원시간내에 분리 및 연속인 형태로 투여되는 것이다.
더욱이, 본 발명은 병용된 형태 또는 분리된 형태 또는 후속 투여가 근시간내에 또는 원시간내에 분리 및 연속된 형태로 투여하는, 류마티스 관절염을 포함한 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 천식, 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증으로 이루어진 그룹에서 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료의 의약품 제조를 위한 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제인 바람직하게 화학식 I의 화합물과 사이클로옥시게나제-2 억제제(2)의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 2 이상의 개별 단위 용량 형태의 (A)와 (B)를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이다:
(A) 이 중 하나는 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제, 바람직하게 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염(1) 및 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물로 이루어진다;
(B) 이 중 하나는 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/2 억제제(2) 및 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로 이루어진다.
용어 "하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제"는 류코트리엔 B4 수용체의 선택적 억제제와 이의 관련 전구체를 나타낸다. 이들은 바람직하게 5이하의 막대 모양의 구조를 가지고, 바람직하게 3 또는 4개의 페닐렌 잔기를 가지며, 페닐렌 잔기는 단일 결합, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬렌디일, -O-C1-4-알킬렌디일, C1-4-알킬렌디일-O- 및 -O-C1-4-알킬렌디일-0-로부터 선택된 연결 그룹으로 각각 연결되어 있다. 상기 페닐렌 잔기, 바람직하게 말단기 중 하나는 아미딘 그룹(-C(=NH)-NH2)을 가지고 있고, 여기서 이미노 수소 원자는 또한 화합물의 생체이용율을 향상시키는 캐핑 그룹으로 대체될 수 있고 생리적 조건하에서 분리된다. 바람직하게 기타 페닐렌 잔기, 가장 바람직하게 기타 말단기 중 하나는 페놀성 하이드록시 그룹을 가지고 있다.
용어 "캐핑 그룹"은 바람직하게 화학식 -CO2R' 그룹을 나타내며, 여기서 R'는 상기 제시된 바와 같은 의미이다.
용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 그룹을 나타낸다.
바람직하게, 약제학적 조성물은 활성 원소가 필수적으로 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA 화합물
및 하나의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제로 이루어진다.
용어 "사이클로옥시게나제-2 억제제"는 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하거나 사이클로옥시게나제-1과 결합하는 사이클로옥시게나제-2 억제제 화합물을 나타낸다.
바람직하게 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제는 셀레콕시브, 뒤퐁 뒵 697(Dupont Dup 697), 에토돌락, 에토리콕시브, 플로설리드, 멜록시캄, 니메설리드, 파레콕시브, 로페콕시브, 타이소 NS-398 및 발데콕시브, 특히 화학식
의 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
사이클로옥시게나제-2 억제제와 류코트리엔 B4 수용체 길항제 사용시, 용어 "병용 치료"(combination therapy 또는 co-therapy)는 병용 약의 유리한 효과를 제공할 처방에서, 연속적 방법으로 각 약제를 투여하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 각 활성 성분의 고정된 비율을 가진 단일 캅셀제, 또는 각 약제가 별개 캅셀로 투여되는 다중 캅셀제와 같이 연속적으로 동시에 이 약제를 병용 투여하는 것을 의미한다.
용어 "치료적으로 유효한"은 각 약제 자체의 투여로 질환 발병의 중증도와 발현도를 향상시키는 반면, 전형적인 대체 치료법과 관련된 부작용을 피한, 병용 사용을 위한 각 약제의 양을 한정하기 위해서 사용되었다.
화학식 I의 활성 물질은 본 발명에 따른 제형에서 생리적으로 허용되는 산 첨가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른, 생리적으로 허용되는 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마릭산, 석신산, 젖산, 구연산, 주석산 및 말레익산의 염으로부터 선택된, 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 상기 산의 혼합물이 또한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염으로부터 선택된다. 특히, 염산염, 브롬산염 및 푸마르산염 중에서 선택된 염이 바람직하다. 활성 물질은 임의로 수화물의 형태일 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태와 무수 형태로 정제에 첨가된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 일반적으로, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 또는 국소적 투여, 특히 경구 투여가 적합하다.
본 발명은 바람직하게 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 부형제 및 임의 성분인 하나 이상의 습윤제를 함유하는, 화학식 I의 화합물과 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제를 포함하는 정제에 관한 것이다.
상기 및 하기에서 사용된 용어 "습윤제"는 물 또는 기타 액체의 표면 장력을 낮추어 본 발명에 따른 정제의 표면에 물 또는 기타의 액체가 침투할 수 있고, 이를 통해 적셔지고 공기와 대체하여 이로 인해 습윤시키는 부형제를 의미한다. 습윤제로 사용된 물질은 일반적으로 경계-계면활성제이다. 이러한 계면활성제는 하나 이상의 소수성 및 하나 이상의 친수성 부분의 분자를 가진 양친매성(2기능성) 화합물이다. 소수성 그룹은 일반적으로 탄화수소 쇄로, 가능하다면 8개 내지 22개의 탄소 원자를 가진 직쇄이다. 특히 계면활성제는 또한, 분자의 소수성 부분으로 (디메틸)-실록산 쇄 또는 불소화 탄화수소 쇄를 가진다. 친수성 그룹은 음성 또는 양성 전하를 띠거나(수화될 수 있는) 중성 극성 머리 그룹이다. 계면활성제 중에서 음이온성 계면활성제, 특히 장쇄 알킬황산염, 특히 나트륨 라우릴황산염 및 알킬벤젠설폰산염이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 락토스 또는 만노스, 특히, 만니톨, 소비톨 또는 크실리톨, 특히, 만니톨과 같은, 특히 정교하게 분할된 락토스 또는 설탕 알코올과 같은 탄수화물은 부형제로서 특히 중요하다. 이러한 부형제는 본 발명에 따른 제형에 특별한 이점을 제공한다. 바람직한 양상으로, 본 발명은 활성 성분과 습윤제외에 부형제로 락토스, 특히 정교히 분할된 락토스, 더 바람직하게는 락토스 일수화물 또는 만니톨과 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 정제는 또한, 결합제로 작용할 수 있는 화합물을 함유할 수 있다.
상기 및 하기에 사용된 용어 "결합제"는 기타 성분을 서로 결합시키기에 적합한 부형제를 말한다. 본 발명에 따른 바람직한 결합제는 다음에서 선택된다: 분말 세룰로오스, 미결정질 세룰로오스, 소비톨, 전분, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기탕 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 세룰로오스 유도체, 특히 메틸하이드록시프로필세룰로오스, 예로 메토셀 A 15.LV 및 이 화합물의 혼합물. 바람직하게 결합제는 분말 세룰로오스, 특히 미결정질 세룰로오스 및/또는 코포비돈이다. 가장 바람직하게는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트를 약 3:2(m/m)의 비율로 하여, 미결정질 세룰로오스와 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 즉 코포비돈 VA 64의 혼합물이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 정제는 미결정질 세룰로오스 대 코포비돈 VA 64의 질량비가 20:1 내지 1:1, 바람직하게 15:1 내지 2:1, 특히 약 10:1 내지 3:1이다. 특히 바람직한 이러한 미결정질 세룰로오스와 코포비돈을 병용한 결합제로 인해, 화학식 I의 화합물의 높은 생체이용율을 가진 정제가 수득된다.
본 발명에 따른 정제는 또한, 상기 성분외에 붕괴제를 포함할 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 이러한 붕괴제는 임의로 파괴제로 알려져 있다. 본 발명에 따른 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 크로스카멜로스 나트륨염(가교결합된 세룰로오스 카복시메틸 에테르의 나트륨염), 나트륨-카복시메틸세룰로오스, 건조된 옥수수 전분 및 이의 혼합물에서 바람직하게 선택된다. 본 발명의 범위안에서, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈을 사용하는 것이 바람직하며, 크로스포비돈 또는 크로스카멜로오스의 나트륨염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 정제는 또한 추가적인 성분으로 유동제 또는 유동 조절제 및 또한 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 예로 실리콘 디산화물, 탈크, 스테아릭산, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 트리베헤네이트가 포함된다. 본 발명에 따라서, 바람직하게 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.
추가로, 본 발명에 따른 정제는 하나 이상의 합성의 또는 천연의 약제학적으로 허용되는 염료 또는 착색제, 바람직하게 인디고 카민을 포함할 수 있다. 상기 착색제는 본 발명에 따른 정제의 총 질량 당 중량으로 0.01 내지 0.5wt.%가 사용된다.
활성 성분 (1)과 (2)는 일반적으로 생성 결합물이 상승 효과를 보이는 비율로 적용된다. 여기서 사용된 용어 "상승 효과"는 각 단일 활성 성분을 합한 효과로 기대되는 것 보다 더 높은 정도의 효과를 말한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 바람직한 중량비 (1) 대 (2)가, 즉 50:1 내지 1:300, 바람직하게 8:1 내지 1:80, 특히 1:1 내지 1:40, 가장 바람직하게 1:5 내지 1:30의 비로, 일반적으로 (1)과 (2)의 유효량으로 상승효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 바람직하게 병용된 활성 성분 (1)과 (2)의 1 내지 10,000mg, 바람직하게 5 내지 1000mg을 함유하는 단일 적용 용량으로 투여된다. 약 10mg의 멜록시캄과 300mg 이하의 화학식 IA의 화합물을 포함하는 제형이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 몇몇 제형을 다음 실시예에서 예시하였다. 실시예는 그 내용으로 발명을 제한하지 않고, 단지 가능한 공정을 실시예를 통해 설명하기 위함이다.
실시예 1
성분 mg/정제
(01) 화합물 (IA), 사출형(jet ground) 1,000
(02) 멜록시캄 10,000
(03) 미결정질 세룰로오스 15,000
(04) 만니톨 52,250
(05) 크로스카멜로오스 나트륨 1,500
(06) 나트륨 라우릴황산염 0,050
(07) 인디고 카민(11-14%) 0,075
(08) 마그네슘 스테아레이트 1,125
81,000
직접 압축은 미리 혼합된 성분 (01), (02), (06), (07)와 약간의 (04)를 인텐시브 혼합기로 제조하는 것으로 이루어진다. 미리 혼합된 것이 체질되고 성분(03), (05) 및 (04)의 잔분과 중력 혼합기에서 혼합하였다. 혼합 후에 다시 체질하고, 성분 (08)을 첨가하였다.
실시예 2
2.1 동물
인터파우나에서 얻어진 체중 20-25g의 암컷 알비노 마우스(Han: NMRI)가 사용되었다. 동물에 표준화된 펠렛 식이요법(알트로민 8013)을 하였고, 수돗물은 무제한 공급하였다. 동물을 12시간의 낮/밤의 환경으로 개조된 방에 그룹으로 수용시켰다.
2.2 화학 물질
화학식 IA의 화합물:
카밤산, [[4-[[3-[[4-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시]메틸]페닐]메톡시]페닐]이미노메틸]-, 에틸 에스테르가 미국 특허 제6,417,382호에 기술된 대로 제조되었다.
멜록시캄은 베링거 잉겔하임 파르마 카게에서 제공하였다.
아라키돈산은 시그마(A9798)에서 구입하여 아세톤에 1:10으로 용해시켰다.
2.3 연구 계획
화학식 IA의 화합물과 멜록시캄을 아라키돈산 접종 30분 전, 경구(0.2 ml/ 10g bw)로 투여하였다. 멜록시캄은 2회 투여하였다: 1회는 접종 16시간 전, 2회 용량은 접종 30분 전에 투여하였다. 매일 공존하는 대조군이 있었다. 각 그룹마다 동물의 수는 7마리였다. 연구 화합물을 1% 메틸세룰로오스[참조: Tylose MH 300, Fluka, CH-9470 Buchs]에 현탁화하였다. 5개의 그룹에서 실험하였다. 상세한 내용은 표 1에 나타나 있다. 각 그룹은 하나의 대조군, 2회 용량의 멜록시캄, 2회 용량의 화학식 IA의 화합물, 및 두 화합물의 1회 병용을 포함한다.
2.4 실험 과정
마우스를 에테르로 약하게 마취시키고 1mg의 아라키돈산(10㎕)를 각 왼쪽 귀에 적용하였다. 오른쪽 귀는 미처리되고 아세톤만으로는 어떤 후기 반응도 일으키지 않았다. 동물은 6시간 후 에테르로 살생하고, 생검(직경 8mm)은 오른쪽 귀와 비교하여 왼쪽 귀에서 호중구의 증가를 측정하기 위해 각 귀에 구멍을 뚫었다. 조직 샘플은 1ml의 0.5% HTAB(헥사데실-트리메틸-암모늄-브로마이드; 시그마 H-5882; 0.05 M의 인산염 완충액에 녹인, pH 6.0)로, 30000 RPM 에서 15초동안 조직 균질화기[참조: IKA-Ultraturrax T5; Janke & Kunkel, Staufen/Breisgau]를 사용하여 균질화시켰다. 원심분리(16000G, 5분) 후, 상청액을 미엘로페록시다제(MPO)로 과정 전까지 냉동하였다. 상청액의 호중구 표지 효소인 MPO 측정이 호중구 축적에 대한 양적 지표로 사용되었다.
MPO는 브래들레이(1982)법의 마이크로플레이트 버젼과 동력학 측정에 적합한 마이크로플레이트 리더(Vmax: 분자 장치, 팔로 알토)를 사용하여, 450nm에서 광학분광계로 측정되었고 분 당 평균 광학 밀도로 나타내었다.
2.5 통계적 평가
각 마우스당 분 당 광학 밀도(oD/min)의 반응 미엘로페록시다제 활성(MPO)이 측정되었다.
이 결과에 근거한 통계적 분석은 다음과 같다:
ㆍ 대조군과의 비교
ㆍ 대조군 대 치료군의 각 그룹 당 비교
ㆍ 고용량 대 저용량 치료의 각 그룹 당 비교
ㆍ 병용 투여 대 고용량의 각 그룹 당 비교
ㆍ 병용 투여 대 그룹 5에서 비병용 치료의 비교
크루스칼-왈리스-원-웨이-아노바(Kruskal-Wallis-One-Way-ANOVA)와 윌콕손(Wilcoxon)-투-샘플-테스트(2 면의)의 비모수의 통계적 방법의 비교가 사용되었다. 첫번째와 마지막 비교를 위해서 또한 본페로니-홈(Bonferroni-Holm)의 조정된 p-값이 계산되었다.
계산과 통계적 분석은 SAS 소프트웨어 프로그램[참조: SAS Institute Inc., Cary, North Carolina] 버젼 8.2.의 과정으로 NPAR1WAY로 실시되었고, 화학식 IA의 화합물과 멜록시캄 모두 마우스 귀의 아라키돈산으로 유도된 염증을 억제하였다. 통계적 상세한 분석은 표 2 내지 4에 나타내었다.
아라키돈산으로 유도된 마우스 귀 염증 테스트는 호중구가 관여하는(도입부 참조) 병리학적 과정을 나타낸다. 아라키돈산의 화학유인물질이 단계적으로 호중구 활성을 일으킨다는 데 특히 관심이 집중되었다. 결과는 화학식 IA의 화합물과 멜록시캄이 경구적으로 유효하고 결과로 이 염증의 중요한 목표가 될 수 있다는 것을 보여준다.
이 두 화합물의 병용에 관하여, 초-상승 효과(상승작용)을 입증하기 위해 필요한 2개의 기준이 있다.
i) 병용으로 최대 획득가능한 효과가 단일 화합물의 최대 획득가능한 효과보다 더 커야만 한다.
ⅱ) 병용 효과는 단일 화합물의 용량 반응 곡선으로부터 기대될 수 있는 효과보다 더 커야 한다.
i)의 기준은 단일 화합물의 상기 최대 용량을 사용해 실험적으로 테스트되었고, 이것과 병용의 획득가능한 최대 효과와 비교되었다. 조사 화합물이 이 자체로 100% 억제를 일으킨다면 비교가 어려울 수 있다. 따라서, NSAID와 LTB4길항제는 매우 얕은 용량 반응 곡선을 나타내어 100% 억제가 거의 불가능하기 때문에 아라키돈산으로 유도된 마우스 귀 염증 모델에 선택되었다. 그룹 5의 본 실험에서 보여진 바와 같이 멜록시캄(16 및 32 mg/kg 경구)과 화학식 IA의 화합물(0.8 및 1.6 mg/kg 경구)의 상기-최대 용량으로 각각 37%와 66%의 최대 억제 효과가 획득된 반면, 병용(멜록시캄 16 mg/kg 경구, 화학식 IA의 화합물 0.8mg/kg 경구)으로는 96%의 최대 억제 효과가 획득되었다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하고 결과로 기준 i)에 따른 초-상승 효과가 입증되었다.
ⅱ)의 기준은 단일 화합물의 용량을 2배로 하여 테스트할 수 있고 단일 화합물의 고용량 효과와, 저용량의 단일 화합물의 병용시 효과와 비교하였다. 그룹 1에서 모든 용량은 너무 낮아서 어떤 효과도 얻을 수 없었고 결과로 이 실험의 결과는 상승효과의 가정을 수용하거나 거절하는 데 사용될 수 없다. 그룹 3의 실험에서도 동일하였다. 비록 병용으로 가장 높은 억제를 보이나, 단일 화합물 단독으로 이미 높은 억제율을 나타내므로, 단일 화합물의 가장 고용량으로 투여시와 억제율의 차가 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나, 그룹 2, 4 및 5에서 행해진 실험은 병용투여가 단일 화합물의 고용량의 투여보다 유의하게 더욱 효과적이라는 것을 명백히 보여주어 기준 ⅱ)에 따른 초-상승 효과를 증명해 주었다..
결론은, 비스테로이드성 항염증제 멜록시캄을 LTB4 길항제(LA)와 병용하여 경구 투여시 초-상승 방식으로 아라키돈산으로 유도된 마우스 귀 염증을 강하게 억제하였다.

Claims (13)

  1. 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1), 및 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(2), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 기타 임의의 치료 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 LTB4길항제가 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1)인 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 H 또는 화학식 -CO2-R'그룹을 나타내고, 여기서 R'는 C1-6알킬, 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 여기서 임의 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 니트로; C1-6할로알킬과 C1-6할로알콕시 그룹에서 선택되고,
    A는 화학식 A1 및 A2로부터 선택된 그룹이다:
    화학식 A1
    화학식 A2
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 필수적으로 화학식 IA 화합물(1)과, 셀레콕시브, 뒤퐁 뒵 697(Dupont Dup 697), 에토돌락, 에토리콕시브, 플로설리드, 멜록시캄, 니메설리드, 파레콕시브, 로페콕시브, 타이소 NS-398 및 발데콕시브에서 선택된 하나의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체(2), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물.
    화학식 IA
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물(1)과 다음 화학식의 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(2), 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 또는 국소적 적용에 적합한 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, (1)과 (2)의 중량 비가 50:1 내지 1:300, 바람직하게 8:1 내지 1:80인 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일 적용 용량이 1 내지 10,000mg, 바람직하게 10 내지 2,000mg으로, 병용된 활성 성분 (1)과 (2)를 함유하는 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 탄수화물인 약제학적 제형.
  9. 하기 질환을 가진 환자에게, 하이드록시 및 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4 길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1)와 사이클로옥시게나제-2 또는 배합 COX 1/COX 2 억제제(2)의 유효량을 병용된 형태 또는 분리된 형태 또는 후속 투여가 근시간내에 또는 원시간내에 분리 및 연속인 형태로 투여하는 것을 포함하여, 류마티스 관절염을 포함하는 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 천식, 건초열, 아토피성 피부염, 비염, 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증, 건선, 피부경화증, 베크테로병(morbus bechterew), 유육종증, 암 전이, 크론씨병, 궤양성 대장염, IBD, 다발성 경화증, 동맥 경화증, 동맥염, 심근경색, 스트로크, 관상동맥 질환 중에서 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  10. 제9항에 있어서, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 및 관상동맥 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  11. 병용된 형태 또는 분리된 형태 또는 후속 투여가 근시간내에 또는 원시간내에 분리 및 연속된 형태로 투여하는, 류마티스 관절염을 포함한 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 천식, 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증 중에서 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료의 의약품 제조를 위한, 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1)와 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/2 억제제(2)의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 및 관상동맥 질환의 예방 또는 치료의 의약품 제조를 위한 용도.
  13. 2개 이상의 개별 단위 용량 형태의 (A)와 (B)를 포함하는 약제학적 키트:
    (A) 이 중 하나는 하이드록시와 벤즈아미딘 그룹을 함유하는 LTB4길항제 또는 이의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체(1) 및 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 포함한다;
    (B) 이 중 하나는 하나 이상의 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 배합 COX 1/2 억제제(2) 및 임의 성분인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
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