ES2357288T3 - Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios. - Google Patents
Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéutica aceptable del mismo,donde A es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo, opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R1, OR1, NR1R2, S(O)pR1, SO2NR1R2, C(O)NR1R2, C(NR1)R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, halógeno, ciano, y nitro; B es (i) fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, C1-C5 haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi hasta perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o (ii) grupos de heteroarilo monocíclicos divididos en 5-6 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, C1-C5 haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; L es un grupo de conexión seleccionado del grupo que consiste en: (a) -(CH2)m-O-(CH2)l-, (b) -(CH2)m-(CH2)l-, (c) -(CH2)m-C(O)-(CH2)l-, (d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-, (e) -(CH2)m-NR3 C(O)-(CH2)l-, (f) -(CH2)m-S-(CH2)l-, (g) -(CH2)m-C(O)NR3-(CH2)l-, (h) -(CH2)m-CF2-(CH2)l-, (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)l-, (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)l-, (k) -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)l-; (l) -(CH2)m-C C-(CH2)l-; y (m) -(CH2)m-C=C-(CH2)l-; donde m y I son números enteros independientemente seleccionados de 0-4, M es (i) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4,SO2 NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4 C(O)R5, NR4 C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2 NR4 R5, C(O)NR4 R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4 C(O)R5, NR4 C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (iii) heterorarilo monocíclico dividido en 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; (iv) heteroarilo bicíclico dividido en 8 a 10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; (v) fracción carbocíclica monocíclica C3-C7 saturada y parcialmente saturada opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (vi) fracción carbocíclica bicíclica C5-C12 saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (vii) fracción monocíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 5 a 7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2 NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH); o (viii) fracción bicíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 7 a 12 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; y Cada R1, R2, R3, R4, R5 y Q es, independientemente, (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (c) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (d) heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S o heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (e) C1-C3 alquil-fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (f) C1-C3 heteroaril-alquilo que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde dicho grupo de heteroarilo es un heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o (g) hasta C1-C5 alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y cuando no es sustituido por perhalo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro.
Description
Derivados de
2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina
útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y
trastornos inflamatorios.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos,
composiciones farmacéuticas conteniendo tales compuestos y al uso
de aquellos compuestos o composiciones para tratar trastornos
hiperproliferativos y de angiogénesis, como un único agente o en
combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias
citotóxicas.
Activación de la vía de transducción de señales
ras indica una cascada de eventos que tienen un impacto profundo en
la proliferación, diferenciación, y transformación celular. Raf
quinasa, un efector descendente de ras, es reconocido como un
mediador clave de estas señales desde los receptores de la
superficie celular hasta el núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen,
B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res.
1989, 49, 4682). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de
ras activo por la inhibición de la vía de señalización de raf
quinasa por la administración de anticuerpos desactivadores de raf
quinasa o por coexpresión de raf quinasa dominante negativa o MEK
dominante negativa, el sustrato de raf quinasa, conduce a la
reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal
(véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19,
474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994,
269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349,
426-28) han indicado además que la inhibición de
expresión de raf por ARN antisentido bloquea la proliferación
celular en oncogenes asociados a la membrana. De forma similar, la
inhibición de raf quinasa (por oligodeoxinucleótidos antisentido)
ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la
inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores
humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2,
668-75). Algunos ejemplos de inhibidores de molécula
pequeños de actividad de Raf quinasa son importantes agentes para
el tratamiento contra el cáncer. (Naumann, U.;
Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results
Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger,
T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
Para soportar el crecimiento progresivo del
tumor más allá del tamaño de 1-2 mm^{3}, se ha
reconocido que las células tumorales requieren un estroma
funcional, una estructura de soporte que consiste en fibroblasto,
células musculares lisas, células endoteliales, proteínas de matriz
extracelulares, y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol,
2002. 29 (6 Suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la
formación de tejidos estromales a través de la secreción de
factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor beta de
crecimiento transformante (TGF-beta), que a su vez
estimulan la secreción de factores complementarios por células
huéspedes tales como factor de crecimiento de fibroblasto (FGF),
factor de crecimiento epidérmico (EGF), y factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGF). Estos factores estimuladores inducen la
formación de vasos sanguíneos nuevos, o angiogénesis, lo que aporta
oxígeno y nutrientes al tumor y permite su crecimiento y proporciona
una vía para metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a
la inhibición de la formación de estroma inhibirán el crecimiento
de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos.
(George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17),
27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res,
2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et
al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6).
No obstante, debido a la naturaleza compleja y los factores de
crecimiento múltiples implicados en el proceso de angiogénesis y
progresión tumoral, un agente dirigido a una única vía puede tener
eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra
varias vías de señalización clave utilizadas por tumores para
inducir la angiogénesis en el estroma huésped. Éstas incluyen PDGF,
un estimulador potente de formación de estroma (Ostman, A. y C.H.
Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un
quimio-atrayente y mitógeno para fibroblastos y
células endoteliales, y VEGF, un regulador potente de
vascularización.
PDGF es otro regulador clave de formación
estromal que se segrega por muchos tumores en una forma paracrina y
se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, músculo liso y
células endoteliales, promoviendo la formación de estromas y
angiogénesis. PDGF fue originalmente identificado como el producto
del oncogén v-sis del virus del sarcoma símico
(Heldin, C.H., et al., J Cell Suppl, 1985, 3,
65-76). El factor de crecimiento se compone de dos
cadenas peptídicas, referidas como cadenas A o B que comparten un
60% de la homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las
cadenas son entrecruzadas con disulfuro para formar la proteína
madura de 30 kDa compuesta por bien homo- o heterodímeros AA, BB o
AB. PDGF se encuentra a niveles altos en plaquetas, y se expresa
por células endoteliales y células de músculo liso vasculares.
Además, la producción de PDGF es sobrerregulada bajo condiciones de
oxígeno bajas tales como aquellas encontradas en tejido tumoral
poco vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int,
1997, 51(2), 438-43). PDGF se enlaza con
afinidad elevada al receptor PDGF, un receptor de tirosina quinasa
de transmembrana de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A.
Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1),
79-113). PDGFR se encuentra como cadenas de homo- o
heterodímero que tienen un 30% de homología global en su secuencia
de aminoácidos y un 64% de homología entre sus dominios de quinasa
(Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5),
1387-93). PDGFR es un elemento de una familia de
receptores de tirosina quinasa con dominios de quinasa de división
que incluye VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y
FLT3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblasto,
células de músculo liso, y pericitos y en una extensión inferior en
neuronas, células mesangiales renales, de Leydig, y de Schwann del
sistema nervioso central. Después de la unión al receptor, PDGF
induce la dimerización del receptor y sufre auto y
trans-fosforilación de residuos de tirosina que
aumentan la actividad de quinasa de los receptores y promueve el
reclutamiento de efectores descendentes a través de la activación de
dominios de unión a proteínas SH2. Varias moléculas de señalización
forman complejos con PDGFR activado incluyendo
PI-3-quinasa, fosfolipasa
C-gamma, src y GAP (proteína activante de GTPasa
para p21-ras) (Soskic, V., et al.
Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). A través
de la activación de PI-3-quinasa,
PDGF activa la vía de señalización Rho que induce la motilidad y
migración celular, y a través de la activación de GAP, induce
mitogénesis a través de la activación de p21-ras y
la vía de señalización MAPK.
En adultos, se cree que la función más
importante de PDGF es facilitar y aumentar el índice de
cicatrización de una herida y mantener la homeóstasis de los vasos
sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000.
8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, y H.R. Kim,
Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3),
697-700). PDGF se encuentra a concentraciones altas
en plaquetas y es un potente quimioatrayente para fibroblastos,
células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su
papel en la cicatrización de una herida PDGF se conoce por ayudar a
mantener la homeóstasis vascular. Durante el desarrollo de vasos
sanguíneos nuevos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso
que se necesitan para la integridad estructural de los vasos. Se
cree que PDGF juega un papel similar durante la neovascularización
tumoral. Como parte de su papel en angiogénesis PDGF controla la
presión de fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los
vasos a través de su regulación de la interacción entre células
tisulares conjuntivas y la matriz extracelular. La inhibición de la
actividad de PDGFR puede reducir la presión intersticial y facilitar
el flujo de citotóxicos en tumores mejorando la eficacia
antitumoral de estos agentes (Pietras, K., et al. Cancer Res,
2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et
al. Cancer Res, 2001. 61 (7), 2929-34).
PDGF puede promover el crecimiento tumoral a
través de la estimulación de paracrina o de autocrina de
receptores PDGFR en células estromales o células tumorales
directamente, o a través de la amplificación del receptor o
activación del receptor por recombinación. PDGF
sobre-expresado puede transformar células de
melanoma humanas y queratinocitos (Forsberg, K., et al. Proc
Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7;
Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998.
95(3), 1050-5), dos tipos de célula que no
expresan receptores PDGF, supuestamente por el efecto directo de
PDGF en la formación de estromas y la inducción de angiogénesis.
Esta estimulación de paracrina del estroma tumoral es también
observada en carcinomas de colon, pulmón, mama, y próstata
(Bhardwaj, B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4),
773-82; Nakanishi, K., et al. Mod Pathol,
1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et
al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92;
Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6),
682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res,
1994, 54(20), 5455-63) donde los tumores
expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación de autocrina
del crecimiento de células tumorales, donde una facción grande de
tumores analizados expresa tanto el ligando PDGF como el receptor,
ha sido proporcionada en glioblastomas (Fleming, T.P., et
al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3),
sarcomas de tejido blandos (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown,
Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4) y cánceres de
ovario (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993,
53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y.
Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5),
549-54), páncreas (Funa, K., et al. Cancer
Res, 1990, 50(3), 748-53) y pulmón
(Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992,
89(9), 3942-6). La activación independiente
del ligando del receptor se encuentra a una extensión inferior pero
ha sido proporcionada en leucemia crónica mielomonocítica (CMML)
donde el evento de translocación cromosómica forma una proteína de
fusión entre el factor TEL de transcripción tipo Ets y el receptor
PDGF. Además, mutaciones activantes en PDGFR han sido encontradas
en tumores gastrointestinales estromales en los que la activación
de c-Kit no está implicada (Heinrich, M.C., et
al., Science, 2003, 9, 9). Ciertos inhibidores de PDGFR
interferirán con el desarrollo tumoral estromal y se considera que
inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis.
Otro regulador más importante de angiogénesis y
vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas
enfermedades dependientes angiogénicas es el factor del crecimiento
vascular endotelial (VEGF; también llamado factor de permeabilidad
vascular, VPF). VEGF representa una familia de isoformas de
mitógenos existentes en formas homodiméricas debido al empalme de
ARN alternativo. Las isoformas de VEGF se proporcionan por ser
altamente específicas para células endoteliales vasculares (para
revisiones, véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18;
Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).
La expresión de VEGF se proporciona para ser
inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843),
al igual que por una variedad de citoquinas y factores de
crecimiento, tales como interleuquina-1,
interleuquina-6, factor de crecimiento epidérmico y
factor de crecimiento transformante. Hasta la fecha, VEGF y los
elementos de la familia de VEGF han sido proporcionados para
enlazar con una o más de tres tirosinas quinasas del receptor de
transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129,
895), receptor-1 de VEGF (también conocido como
flt-1 (tirosina quinasa-1 tipo fms),
VEGFR-2 (también conocido como receptor conteniendo
dominio de inserción de quinasa (KDR); el análogo de murina de KDR
es conocido como quinasa-1 de hígado fetal
(flk-1)), y VEGFR-3 (también
conocido como flt-4). Se ha demostrado que KDR y
flt-1 tienen propiedades de transducción de señales
diferentes (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269,
26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Así, KDR sufre
una fuerte fosforilación de tirosina dependiente del ligando en
células intactas, mientras que flt-1 muestra una
respuesta débil. Así, se cree que la unión a KDR es un requisito
crítico para la inducción del espectro completo de respuestas
biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF juega un papel central en
la vasculogénesis, e induce la angiogénesis y permeabilización de
vasos sanguíneos. La expresión de VEGF desregulada contribuye al
desarrollo de varias enfermedades que se caracterizan por procesos
de angiogénesis anormal y/o de hiperpermeabilidad. Se cree que la
regulación de la cascada de transducción de señales mediada por
VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo útil para
controlar los procesos anormales de angiogénesis y/o de
hiperpermeabilidad.
La angiogénesis se considera como un
prerrequisito importante para el crecimiento de tumores más allá de
aproximadamente 1-2 mm. Oxígeno y nutrientes se
pueden suministrar a células en un tumor más pequeño que este
límite a través de difusión. No obstante, se cree que cada tumor
depende de angiogénesis para un crecimiento continuo después de que
éste ha alcanzado un cierto tamaño. Células tumorigénicas dentro de
regiones hipóxicas de tumores responden por estimulación de
producción de VEGF, que desencadena la activación de células
endoteliales inertes para estimular la formación de nuevos vasos
sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995,
92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales donde
no hay angiogénesis puede proceder a través de la vía de
transducción de señales ras (Grugel et al. J. Biol. Chem.,
1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575).
Estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm de
VEGF es fuertemente desregulado en una amplia variedad de tumores
humanos, incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern et al. Br.
J. Cancer 1996, 73, 931), de tiroides (Viglietto et al.
Oncogene 1995, 11, 1569), y de mama (Brown et al. Human
Pathol. 1995, 26, 86), de tracto gastrointestinal (Brown et
al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res.
1996, 56, 3004), de riñón y vejiga (Brown et al. Ser. J.
Pathol. 1993, 143I, 1255), de ovario (Olson et al. Cancer
Res. 1994, 54, 1255), y cervical (Guidi et al. J. Nat'l
Cancer Inst. 1995, 87, 12137), al igual que angiosacroma (Hashimoto
et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y diferentes tumores
intracraneales (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips
et al. Inf. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J.
Clin. Invest., 1993, 91, 153). Anticuerpos monoclonales
neutralizantes para KDR han demostrado ser eficaces en el bloqueo de
la angiogénesis tumoral (Kim et al. Nature 1993, 362, 841;
Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
Sobre-expresión de VEGF, por
ejemplo bajo condiciones de hipoxia extrema, pueden llevar a
angiogénesis intraocular, dando como resultado hiperproliferación
de vasos sanguíneos, conduciendo finalmente a ceguera. Tal cascada
de eventos ha sido observada para varias retinopatías, incluyendo
retinopatía diabética, oclusión de vena retinal isquémica, y
retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med.
1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), y
degeneración macular relacionada con la edad (AMD; ver, Lopez et
al. invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En artritis reumatoide (RA), el crecimiento
interno del pannus vascular se puede mediar por la producción de
factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son
elevados en el líquido sinovial de pacientes de RA, mientras que
los niveles de VEGF fueron bajos en el líquido sinovial de pacientes
con otras formas de artritis con enfermedad degenerativa de
articualciones (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149). El
inhibidor de angiogénesis AGM-170 ha sido mostrado
para prevenir la neovascularización de la articulación en el modelo
de artritis de colágeno de rata (Peacock et al. J. Exper.
Med. 1992, 175, 1135).
La expresión de VEGF aumentada ha sido también
mostrada en piel psoriática, al igual que trastornos bulosos
asociados con la formación de ampolla subepidérmica, tal como
penfigoide ampolloso, eritema multiforme, y dermatitis
herpetiformis (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104,
744).
Los factores de crecimiento vasculares
endoteliales (VEGF, VEGF-C, VEGF-D)
y sus receptores (VEGFR2 VEGFR3) no son sólo reguladores clave de
angiogénesis tumoral, sino que también de la linfangiogénesis. VEGF,
VEGF-C y VEGF-D se expresan en más
tumores, principalmente durante períodos de crecimiento tumoral y,
frecuentemente a niveles sustancialmente aumentados. La expresión
de VEGF se estimula por hipoxia, citoquinas, oncogenes tal como
ras, o por inactivación de genes supresores de tumores (McMahon, G.
Oncologist 2000, 5 (Suppl. 1), 3-10; McDonald,
N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
Las actividades biológicas de los VEGFs se
median a través de la unión a sus receptores. VEGFR3 (también
llamado Flt-4) es predominantemente expresado en
endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de
VEGFR3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos,
pero no para el mantenimiento de linfáticos preexistentes. VEGFR3
es también desregulado en endotelio de vasos sanguíneos en tumores.
Recientemente VEGF-C y VEGF-D,
ligandos para VEGFR3, han sido identificados como reguladores de
linfangiogénesis en mamíferos. Linfangiogénesis inducida por
factores asociados a tumores linfangiogénicos podría promover el
crecimiento de vasos nuevos en el tumor, proporcionando acceso de
las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que
invaden los vasos linfáticos podrían encontrar su vía en el flujo
sanguíneo por medio del conducto torácico. Estudios de expresión
tumoral han permitido una comparación directa de la expresión de
VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con
factores clinicopatológicos que se refieren directamente a la
capacidad de tumores primarios para extenderse (p. ej., implicación
en ganglio linfático, invasión linfática, metástasis secundaria, y
supervivencia sin enfermedad). En muchos ejemplos, estos estudios
demuestran una correlación estadística entre la expresión de
factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario
a convertirse en metástasis (Skobe, M. et al. Nature Med.
2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et
al. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191;
Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2),
199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001,
20(4), 672-82; Karpanen, T. et al.
Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H.
et al. Blood 2000, 96(2), 546-53).
Inhibición de la proteína quinasa activada por
mitógeno (MAPK) p38 ha sido mostrada para inhibir tanto la
producción de citoquina (p. ej., TNF, IL-1,
IL-6; IL-8) como la producción de
enzima proteolítica (p. ej., MMP-1;
MMP-3) in vitro y/o in vivo. La
proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa p38 está implicada en
vías de señalización de IL-1 y TNF (Lee, J. C.;
Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T. F.; Kumar, S.;
Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter,
S. W.; Stricker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher,
S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature
1994, 372, 739).
Estudios clínicos han vinculado la producción
del factor de necrosis tumoral (TNF) y/o señalización a un número
de enfermedades incluyendo artritis reumatoide (Maini. J. Royal
Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Además, niveles excesivos
de TNF han sido implicados en una amplia variedad de enfermedades
inmunomoduladoras y/o inflamatorias, incluyendo fiebre reumática
aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea
(Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29),
osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone
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et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad después de
la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod
et al. Neurology 1996, 46, 1633). Niveles de TNF también han
sido relacionados con reacciones de
huésped-contra-injerto (Piguet et
al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) incluyendo herida de
reperfusión de isquemia (Colletti et al. J. Clin. Invest.
1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjerto incluyendo aquellas del
riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado
(Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón
(Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), y piel
(Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo
de aloinjerto de pulmón (Grossman et al. Immunol. Allergy
Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo de aloinjerto de
pulmón crónico (bronquitis obliterativa; LoCicero et al. J.
Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), al igual que
complicaciones debidas a la sustitución total de cadera (Cirino
et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNF también ha sido
vinculado a enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et
al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8,
219) incluyendo tuberculosis (Rook et al. Med. Malad.
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durante la enfermedad de úlcera péptica (Beales et al.
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infección por Tripanosoma cruzi (Chandrasekar et al.
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tipo Shiga que resultan de infección por E. coli (Harel
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enterotoxina A que resultan de infección por Staphylococcus
(Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección
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87, 1490), virus de encefalomielitis de Theiler (Sierra et
al. Immunology 1993, 78, 399), y virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782;
Viakaram et al. AIDS 1990, 4, 21; Badley et al. J.
Exp. Med. 1997, 185,
55).
55).
Se cree que varias enfermedades son mediadas por
la actividad de la metaloproteasa en la destrucción de matriz (MMP)
en exceso o indeseada o por un desequilibrio en la proporción de las
MMPs a los inhibidores de tejido de metaloproteinasas (TIMPs).
Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem.
1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al.
Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al.
Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis
Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al.
Artritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich et
al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc.
Nat'l. Acad. Sci., EEUU 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales
(Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81),
ulceración corneal (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci.
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aterosclerótica (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., EEUU
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Clin. Sci. 1991, 81, 233), método anticonceptivo (Woessnen et
al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólisis ampollosa
distrofóbica (Kronberger et al. J. invest. Dermatol. 1982,
79, 208), pérdida de cartílago degenerativa después de la lesión
traumática de articulación, osteopenias mediadas por actividad de
MMP, enfermedad de la articulación temporo mandibular, y
enfermedades de desmielinización del sistema nervioso (Chantry et
al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de la producción de TNF y producción de MMP, se cree
que la inhibición de la enzima quinasa p38 de proteína activada por
mitógeno (MAP) puede proporcionar un enfoque al tratamiento de las
enfermedades anteriormente enumeradas incluyendo osteoporosis y
trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y COPD
(Badger, A. M.; Bradbeen, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.; Adams, J.
L.; Griswold, D. E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996, 279, 1453).
La hipoxia parece ser un estímulo importante
para la producción de VEGF en células malignas. Activación de
quinasa p38 de MAP se requiere para la inducción de VEGF por células
tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. et al.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896;
Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38,
251-257). Además de su implicación en angiogénesis a
través de la regulación de la secreción de VEGF, la quinasa p38 de
MAP promueve la invasión de células malignas, y la migración de
diferentes tipos tumorales a través de la regulación de la
actividad de la colagenasa y de la expresión del activador
plasminógeno tipo uroquinasa (Laferriere, J. et al. J. Biol.
Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et
al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S.
et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272;
Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271,
344-355). Por lo tanto, la inhibición de la quinasa
p38 está también prevista para impactar en el crecimiento tumoral
interfiriendo con cataratas de señalización asociadas tanto con la
angiogénesis como con la invasión de células malignas.
Algunas diarilureas han sido descritas como
teniendo actividad tipo serina-treonina quinasa y/o
como inhibidores de la tirosina quinasa. La utilidad de estas
diarilureas como una sustancia activa en composiciones
farmacéuticas para el tratamiento contra el cáncer, trastornos de
angiogénesis, y trastornos inflamatorios ha sido demostrada. Véase
Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11,
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Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, EEUU, resumen 121; Madwed
JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification
and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, EEUU,
Marzo 2002; Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO
Meeting, Orlando, FL, EEUU, resumen 473; Tolcher et al.,
Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, EEUU, resumen
334; y Karp et al., Book of Abstracts, 38th AA CR Meeting,
San Francisco, CA, EEUU, resumen 2753.
A pesar de los avances en la técnica, sigue
habiendo una necesidad para tratamientos de cáncer mejorados y
tratamientos de trastornos inflamatorios. BAY
43-9006 y BIRB 796 son dos diarilureas de interés
particular. BAY 43-9006
(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea)
ha sido descrito en la técnica como un inhibidor de
c-raf quinasa, y muestra actividad en modelos de
xenotransplante de tumor murino (Carter et al., Book of
Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, EEUU, resumen 4954).
BIRB 796
(1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea)
es un potente inhibidor por vía oral disponible de quinasa p38 de
MAP que muestra actividad en un modelo de 5 semanas de artritis
establecida inducida por colágeno en ratones (Regan et al.,
J. Med. Chem. 2002, 45, 2994).
WO 01/57008 A describe derivados de úrea de
benzotiazolilo que inhiben las proteínas quinasas.
La presente invención pertenece a:
- (i)
- compuestos nuevos y sales derivadas, incluyendo formas diastereoisoméricas,
- (ii)
- composiciones farmacéuticas conteniendo tales compuestos, y
- (iii)
- uso de aquellos compuestos o composiciones para tratar enfermedades, por ejemplo, angiogénesis hiperproliferativa, y trastornos inflamatorios, como un único agente o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.
\newpage
Los compuestos de fórmula I, y sus sales,
incluyendo formas diastereoisoméricas, (tanto estereoisómeros
aislados como mezclas de estereoisómeros) son denominados
colectivamente en este caso como los "compuestos de la
invención". La Fórmula I es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es furilo, tienilo,
pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo o fenilo opcionalmente sustituido por
1-4 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2},
S(O)pR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
C(O)NR^{1}R^{2}, C(NR^{1}R^{2},
NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1},
C(O)OR^{1}, NR^{1}(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y
nitro.
A es preferiblemente:
- (i)
- fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
- (iii)
- un anterior heteroarilo monocíclico dividido en 5 y 6 miembros, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es:
- (i)
- fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3} alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o
- (ii)
- grupos de heteroarilo monocíclicos divididos en 5-6 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3} alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro.
B es de la forma más preferible fenilo, naftilo,
o piridilo, opcionalmente sustituido por 1-4
sustituyentes son, independientemente,
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, o
nitro.
L es un grupo puente que es:
- (a)
- -(CH_{2})m-O-(CH_{2})_{l}-,
- (b)
- -(CH_{2})m-(CH_{2})_{l}-,
- (c)
- -(CH_{2})m-C(O)-(CH_{2})_{l}-,
- (d)
- -(CH_{2})m-NR^{3}-(CH_{2})_{l}-,
- (e)
- -(CH_{2})m-NR^{3}C(O)-(CH_{2})_{l}-,
- (f)
- -(CH_{2})m-S-(CH_{2})_{l}-,
- (g)
- -(CH_{2})m-C(O)NR^{3}-(CH_{2})_{l}-,
- (h)
- -(CH_{2})m-CF_{2}-(CH_{2})_{l}-,
- (i)
- -(CH_{2})m-CCl_{2}-(CH_{2})_{l}-,
- (j)
- -(CH_{2})m-CHF-(CH_{2})_{l}-,
- (k)
- -(CH_{2})m-CH(OH)-(CH_{2})_{l}-;
- (l)
- -(CH_{2})m-C C-(CH_{2})_{l}-; o
- (m)
- -(CH_{2})m-C=C-(CH_{2})_{l}-;
m y l son números enteros independientemente
seleccionados de 0-4.
Cuando L es
-(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{l}-, y m y l son 0,
luego L es un único enlace.
M es:
- (i)
- fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
- (ii)
- naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4} R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
- (iii)
- heteroarilo monocíclico dividido en 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH);
- (iv)
- heteroarilo bicíclico dividido en 8 a 10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH);
- (v)
- fracción C_{3}-C_{7} monocíclica carbocíclica saturada y parcialmente saturada opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
- (vi)
- fracción C_{5}-C_{12} bicíclica carbocíclica saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
- (vii)
- fracción monocíclica heterocíclica dividida en 5 a 7 miembros saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH); o
- (viii)
- fracción bicíclica heterocíclica dividida en 7 a 12 miembros saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5}, NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH).
M es preferiblemente un grupo monocíclico o
bicíclico, conteniendo nitrógeno, saturado, parcialmente saturado o
aromático, tal como preferiblemente piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, y bencimidazol, opcionalmente
sustituido como anteriormente.
M es de la forma más preferible piridina,
opcionalmente sustituida como anteriormente.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste
en:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- C_{1}-C_{5} alquilo lineal, ramificado o cíclico,
- (c)
- C_{1}-C_{5} hidroxi alquilo lineal o ramificado,
- (d)
- C_{1}-C_{5} alcoxi lineal o ramificado sustituido - C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
- (e)
- fenilo,
- (f)
- heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S o heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S,
- (g)
- C_{1}-C_{3} alquil-fenilo,
- (h)
- C_{1}-C_{3} heteroaril-alquilo que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde dicho grupo de heteroarilo es un heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros, y
- (i)
- hasta C_{1}-C_{5} alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido por perhalo.
Cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y Q, cuando C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o
lineal no es sustituido por hidrógeno o perhalo, es opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal, hasta
perhalo sustituido C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{3} alcoxi,
hidroxi, carboxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
La variables p y q son números enteros
independientemente seleccionadas de 0, 1, o 2.
En un grupo de compuestos de interés,
A de fórmula I es fenilo, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta
perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4},
NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
Cada R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- C_{1}-C_{5} alquilo lineal, ramificado o cíclico,
- (c)
- C_{1}-C_{5} hidroxi alquilo lineal o ramificado,
- (d)
- C_{1}-C_{5} alcoxi ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
- (e)
- fenilo,
- (f)
- piridinilo
- (g)
- C_{1}-C_{3} alquil-fenilo,
- (h)
- C_{1}-C_{3} alquil-piridinilo o
- (i)
- hasta C_{1}-C_{5} alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, M es fenilo o piridina, y más
preferiblemente, M es piridina.
En otro grupo de compuestos de interés,
A de fórmula I es piridinilo, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta
perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes que
independientemente son R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4} SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, o nitro;
Cada R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- C_{1}-C_{5} alquilo lineal, ramificado o cíclico,
- (c)
- C_{1}-C_{5} hidroxi alquilo lineal o ramificado,
- (d)
- C_{1}-C_{5} alcoxi ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
- (e)
- fenilo,
- (f)
- piridinilo
- (g)
- C_{1}-C_{3} alquil-fenilo,
- (h)
- C_{1}-C_{3} alquil-piridinilo o
- (i)
- hasta C_{1}-C_{5} alquilo cíclico lineal o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, M es fenilo o piridina, y más
preferiblemente, M es piridina.
En otro grupo de compuestos de interés,
A de fórmula I es pirazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal
hasta perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi,
C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta perhaloalcoxi,
hidroxi, amino, C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes que
independientemente son R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, o nitro;
Cada R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- C_{1}-C_{5} alquilo lineal, ramificado o cíclico,
- (c)
- C_{1}-C_{5} hidroxi alquilo lineal o ramificado,
\global\parskip0.990000\baselineskip
- (d)
- C_{1}-C_{5} alcoxi ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
- (e)
- fenilo,
- (f)
- piridinilo
- (g)
- C_{1}-C_{3} alquil-fenilo,
- (h)
- C_{1}-C_{3} alquil-piridinilo o
- (i)
- hasta C_{1}-C_{5} alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, M es piridina o morfolina.
En otro grupo de compuestos de fórmula I de
interés,
A es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1} y halógeno;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta
perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-:
M es piridinilo, opcionalmente por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y
óxidos;
Cada R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- C_{1}-C_{5} alquilo, lineal, ramificado o cíclico,
- (c)
- C_{1}-C_{5} hidroxi alquilo ramificado o lineal,
- (d)
- C_{1}-C_{5} alcoxi ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
- (e)
- fenilo,
- (f)
- piridinilo
- (g)
- C_{1}-C_{3} alquil-fenilo,
- (h)
- C_{1}-C_{3} alquil-piridinilo o
- (i)
- hasta C_{1}-C_{5} alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando cualquier fracción es "sustituida",
ésta puede tener hasta el número máximo de sustituyentes indicados,
y cada sustituyente se puede localizar en cualquier posición
disponible en la fracción y se puede unir a través de cualquier
átomo disponible en el sustituyente. "Cualquier posición
disponible" significa cualquier posición en la fracción que es
químicamente accesible a través de medios conocidos en la técnica o
enseñados aquí y que no crea una molécula inestable indebida. Cuando
hay dos o más sustituyentes en cualquier fracción, cada
sustituyente se define independientemente de cualquier otro
sustituyente y puede, por consiguiente, ser el mismo o
diferente.
El término "opcionalmente sustituido"
significa que la fracción modificada así puede ser bien no
sustituida, o sustituida por el(los) sustituyente(s)
identificado(s).
Se entiende que cuando M es piridina, quinolina,
o isoquinolina, el término "óxido" incluye aquellas
estructuras referidas en la técnica como
1-oxo-piridina y
1-hidroxi-piridina. En cambio,
cuando M es una fracción carbocíclica saturada o parcialmente
saturada, el término "óxido" representa un grupo ceto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando la forma plural de los compuestos, sales,
y similares, se utiliza en este caso, ésta pretende significar
también un único compuesto, sal, o similar.
El término C_{1}-C_{5}
alquilo significa grupos alquilo de cadena ramificada o recta que
tienen de uno a cinco átomos de carbono, que pueden ser lineales o
ramificados con ramificación múltiple o única. Tales grupos
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, y similares.
El término halo C_{1}-C_{5}
alquilo significa un radical de hidrocarburo saturado que tiene
hasta cinco átomos de carbono, que se sustituye con al menos un
átomo de halógeno, hasta perhalo. El radical puede ser lineal o
ramificado con ramificación múltiple o única. El(los)
sustituyente(s) de halo incluyen flúor, cloro, bromo, o
yodo. Flúor, cloro y bromo son preferidos, y flúor y cloro son más
preferidos. El(los) sustituyente(s) de halógeno se
puede(n) localizar en cualquier carbono disponible. Cuando
más de un sustituyente de halógeno está presente en esta fracción,
estos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de tales
sustituyentes de alquilo halogenados incluyen pero de forma no
limitativa clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, y
1,1,2,2-tetrafluoroetilo, y similares.
El término C_{1}-C_{3}
alcoxi significa grupo alcoxi de cadena ramificada o recta que tiene
de uno a tres átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o
ramificados con ramificación múltiple o única, e incluye tales
grupos como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y
similares. También incluye grupos halogenados tales como
2,2-dicloroetoxi, trifluorometoxi, y similares.
Halo o halógeno significa flúor, cloro, bromo, o
yodo. Flúor, cloro y bromo son preferidos, y flúor y cloro son más
preferidos.
C_{1}-C_{3} alquilamino
significa metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino.
Ejemplos de grupo
C_{1}-C_{6} dialquilamino incluyen pero de
forma no limitativa dietilamino,
etil-isopropilamino, significa metilamino,
metil-isobutilamino, dihexilamino.
Heteroarilo monocíclico significa un anillo
aromático monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de anillo, al menos
uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, los
átomos restantes siendo carbono. Cuando más de un heteroátomo está
presente en la fracción, estos se seleccionan independientemente del
otro(s) de modo que pueden ser iguales o diferentes. Anillos
de heteroarilo monocíclicos incluyen, pero de forma no limitativa
pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol,
isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol,
piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, y triazina.
Heteroarilo bicíclico significa fracciones
bicíclicas fusionadas donde uno de los anillos se elige de los
anillos de heteroarilo monocíclicos anteriormente descritos y el
segundo anillo es bien benceno u otro anillo de heteroarilo
monocíclico anteriormente descrito. Cuando ambos anillos en la
fracción bicíclica son anillos de heteroarilo, pueden ser iguales o
diferentes, en la medida en que son químicamente accesibles por
medios conocidos en la técnica. Anillos de heteroarilo bicíclicos
incluyen estructuras bicíclicas aromáticas fusionadas
5-5, 5-6, o 6-6
sintéticamente accesibles incluyendo, por ejemplo pero no a modo de
limitación, benzoxazol (fenilo y oxazol fusionados), quinolina
(fenilo y piridina fusionados), imidazopirimidina (imidazol y
pirimidina fusionados), y similares.
El término "fracción carbocíclica monocíclica
y/o bicíclica saturada y parcialmente saturada" incluye, pero no
se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
decahidronaptaleno, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
ciclohexadienilo, tetrahidronaftaleno y similares.
El término "fracción heterocíclica monocíclica
y bicíclica saturada o parcialmente saturada" incluye, de modo
no limitativo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
1,3-dioxolano, 1,4-dioxanilo,
morfinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, piperidinilo,
piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno,
dihidropiranilo sulfuro de tetrametileno, dihidrofuranilo,
dihidrotienilo, dihidropiperidinilo, dihidropirimidonilo, y
similares.
El término "C_{1}-C_{3}
fenil-alquilo" incluye, de modo no limitativo,
3-fenilpropilo,
2-fenil-1-metil-etilo.
Ejemplos sustituidos incluyen
2-[2-clorofenil]etilo,
3,4-dimetilfenil-metilo, y
similares.
El término "C_{1}-C_{3}
heteroaril-alquilo" incluye, de modo no
limitativo,
3-imidazol-5-il-propilo,
2-(2-piridil)-1-metil-etilo.
Ejemplos sustituidos incluyen
2-[3-cloropiridina-5-il]etilo,
3,4-dimetiltiofen-2-il-metilo,
y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y naturaleza
de los varios sustituyentes deseados. Átomos de carbono asimétricos
pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o
configuración (R,S). En algunos ejemplos, la asimetría puede también
estar presente debido a la rotación restringida sobre un enlace
dado, por ejemplo, el enlace central adyacente a dos anillos
sustituidos aromáticos de los compuestos específicos. Sustituyentes
en un anillo pueden también estar presentes bien en forma cis o
trans. Se prevé que todas estas configuraciones (incluidos
enantiómeros y diastereómeros), estén incluidas dentro del campo de
la presente invención. Compuestos preferidos son aquellos con la
configuración absoluta del compuesto de fórmula I que produce la
actividad biológica más deseable. Isómeros separados, puros o
parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de
esta invención están también incluidos dentro del campo de la
presente invención. La purificación de dichos isómeros y la
separación de dichas mezclas isoméricas se puede realizar por
técnicas estándares conocidas en la técnica.
El uso de sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I están también dentro del campo de esta
invención. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se
refiere a una sal de adición relativamente no tóxica, inorgánica u
orgánica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo,
véase S. M. Berge, et al. "farmaceutical Salts", J.
Pharm Sci. 1977, 66, 1-19.
Sales representativas de los compuestos de esta
invención incluyen las sales convencionales no tóxicas y las sales
amónicas cuaternarias que son formadas, por ejemplo, a partir de
ácidos o bases orgánicos o inorgánicos por medios bien conocidos en
la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición ácidas incluyen
acetato, adipato, alginato, ascorbato aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato,
tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Sales básicas incluyen sales de metal alcalino
tales como sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo
tal como calcio y sales magnésicas, y sales amónicas con bases
orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Adicionalmente, grupos conteniendo nitrógeno básico se pueden
cuaternizar con tales agentes como haluros de alquilo inferior tal
como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y
butilo; dialquil sulfatos como dimetilo, dietilo, y dibutil sulfato;
y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tal como cloruros de
decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, bromuros y yoduros, haluros
de aralquilo como bromuros de bencilo y de fenetilo y otros.
Compuestos determinados de esta invención pueden
ser además modificados con grupos lábiles funcionales que son
divididos después de la administración in vivo para dar un
agente activo y grupo (funcional) derivatizante farmacológicamente
inactivo. Estos derivados pueden ser usados, por ejemplo, para
alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para
dirigir el agente activo a un tejido específico, para alterar las
propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas del agente activo,
y para reducir los efectos secundarios indeseables. Los ésteres de
compuestos apropiados de esta invención son ésteres bien tolerados,
aceptables farmacéuticamente tales como ésteres alquílicos
incluyendo ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo o pentilo. Ésteres adicionales tales como
fenil-C_{1}-C_{5} alquilo pueden
ser utilizados, aunque éster metílico es preferido.
Métodos para sintetizar profármacos están
descritos en las siguientes revisiones sobre el sujeto, que se
incorporan aquí por referencia para su descripción de estos
métodos:
- \sqbullet
- Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
- \sqbullet
- Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
- \sqbullet
- Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
- \sqbullet
- Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
- \sqbullet
- Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
- \sqbullet
- Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
- \sqbullet
- Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11.
- \sqbullet
- Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
- \sqbullet
- Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
- \sqbullet
- Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
El proceso particular para ser utilizado en la
preparación de los compuestos usados en esta forma de realización
de la invención depende del compuesto específico deseado. Tales
factores como la selección de los sustituyentes específicos juegan
un papel en la trayectoria que debe ser seguida en la preparación de
los compuestos específicos de esta invención. Aquellos factores son
fácilmente reconocidos por un experto en la materia.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados usando reacciones químicas y procedimientos conocidos.
Sin embargo, los siguientes métodos generales preparatorios se
presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la
presente invención, con ejemplos detallados más particulares que se
presentan más abajo en la sección experimental que describe los
ejemplos de funcionamiento.
Todos los grupos variables de estos métodos son
como se describe en la descripción genérica si no están definidos
específicamente más abajo. Cuando un grupo variable o sustituyente
con un símbolo dado se usa más de una vez en una estructura, debe
entenderse que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede ser
independientemente variado en la gama de definiciones para este
símbolo. Se ha reconocido que compuestos de la invención con cada
grupo funcional opcional reivindicado no se puede preparar con cada
uno de los métodos enumerados a continuación. Dentro del campo de
cada método se usan sustituyentes opcionales que son estables a las
condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden
participar en las reacciones están presentes en forma protegida
donde sea necesario, y la eliminación de tales grupos de protección
se completa a estadios apropiados por métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden ser hechos
según métodos convencionales químicos, y/o como se describe más
abajo, a partir de materias primas que están bien disponibles
comercialmente o son producibles según métodos químicos rutinarios
convencionales. Métodos generales para la preparación de los
compuestos se dan más abajo, y la preparación de compuestos
representativos está específicamente ilustrada en ejemplos.
Los compuestos (I) se pueden sintetizar según la
secuencia de reacción mostrada en el método general más arriba.
Así, los compuestos (IV) se pueden sintetizar al reaccionar
compuestos amino (III) con compuestos de isocianato (II).
Reaccionar los compuestos de úrea (IV) con la amina H_{2}NQ y
formaldehído provee los compuestos (I).
Los compuestos (II) están disponibles
comercialmente o se pueden sintetizar según métodos comúnmente
conocidos por los expertos en la técnica [p. ej. a partir del
tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno
tal como cloroformato de triclorometilo (difosgeno),
bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno), o
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); o, alternativamente
por un reordenamiento tipo Curtius de una amida, o un derivado de
ácido carboxílico, tal como un éster, un haluro ácido o un
anhídrido]. Los compuestos (III) están disponibles comercialmente o
pueden ser sintetizados según métodos comúnmente conocidos por los
expertos en la técnica.
Además, preparaciones específicas de úreas de
diarilo de fórmula (IV) están ya descritas en la bibliografía de
patente, y se pueden adaptar a los compuestos de la presente
invención. Por ejemplo, Miller S. et al, "Inhibition of
p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas"
Sol. Int. PCT WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of
raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl
Ureas" Sol. Int. PCT, WO 99 32436, Dumas, J. et al.,
"Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic
Ureas" Sol. Int. PCT, WO 99 32111, Dumas, J. et al.,
"Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase
using N-Heteroaryl-N'-(hetero)
arylureas" Sol. Int. PCT, WO 99 32106, Dumas, J. et al.,
"Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-
Substituted Heterocyclic Ureas" Sol. Int. PCT, WO 99 32110,
Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl-
and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Sol. Int. PCT,
WO 99 32455, Riedl, B., et al., "O-Carboxy
Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" Sol.
Int. PCT, WO 00 42012, Riedl, B., et al.,
"O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38
Kinase Inhibitors" Sol. Int. PCT, WO 00 41698, Dumas, J. et
al. EEUU "Heteroaryl ureas containing nitrogen
hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" Publ.
Sol. Pat., 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of
N-aryl-N'-[(acylphenoxy)
phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" Sol. Int. PCT, WO
02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using
quinolil, isoquinolil o piridilo ureas" Sol. Int. PCT, WO 02
85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl,
isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf
kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth"
Publ. Sol. de Pat. US 20020165394. Todas las solicitudes de patente
precedentes están incorporadas en la presente por referencia.
Una preparación específica de BIRB 796
(1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea)
está descrita en la bibliografía (Regan et al., J. Med.
Chem. 2002, 45, 2994; Zhang, L-H, et al.,
Sol. Int. PCT, WO 01 04115).
La reacción de los compuestos (II) con (III) se
realiza preferiblemente en un solvente. Solventes adecuados
comprenden los solventes habituales orgánicos que son inertes bajo
las condiciones de reacción. Ejemplos no limitativos incluyen
éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxi etano; hidrocarburos tales como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones de aceite
mineral; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres tales como
acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como
acetonitrilo; heteroaromáticos tales como piridina; solventes
polares tales como dimetilformamida y tris-amida de
ácido fosfórico de hexametilo; y mezclas de los solventes
mencionados arriba. Tolueno, benceno, y diclorometano son
preferidos.
Los compuestos (III) son generalmente empleados
en una cantidad de 1 a 3 mol por mol de compuestos (II); se
prefiere una cantidad equimolar o en ligero exceso de los compuestos
(III).
La reacción de los compuestos (II) con (III) es
generalmente realizada dentro de una gama de temperatura
relativamente amplia. En general, se realizan en una gama de -20 a
200ºC, preferiblemente de 0 a 100ºC, y más preferiblemente de 25 a
50ºC. Las fases de esta reacción son generalmente realizadas bajo
presión atmosférica. No obstante, es también posible realizarlas
bajo presión superatmosférica o bajo presión reducida (por ejemplo,
en una gama de 0.5 a 5 bar). El tiempo de reacción puede
generalmente ser variado dentro de una gama relativamente amplia.
En general, la reacción es terminada después de un periodo de de 2 a
24 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas.
Las aminas QNH_{2} están disponibles
comercialmente o pueden ser sintetizadas según métodos comúnmente
conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción de los compuestos (IV) con las
aminas QNH_{2} y formaldehído está descrita en Knapp, S.; Hale,
J. J.; Bastos, M.; Gibson, F. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31,
2109-2112; Knapp, S.; Hale, J. J.; Bastos, M.;
Molina, A.; Chen K. Y. J. Org. Chem. 1992, 57,
6239-6256. Kovalenko, A. L.; Serov, Yu. V.;
Tselinskii, I. V.; Nikonov, A. A Zhurnal Organicheskoi Khimii,
1991, 27, 2388-2391. Sin embargo, el siguiente
método general preparatorio se presenta para ayudar al lector a
sintetizar los compuestos de la presente invención.
La reacción de los compuestos (IV) con las
aminas QNH_{2} y formaldehído se realiza preferiblemente en un
solvente. Solventes adecuados comprenden agua y los solventes
habituales orgánicos que son inertes bajo las condiciones de
reacción. Ejemplos no limitativos incluyen éteres tales como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi
etano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro
de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes
tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol;
ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona;
nitrilos tales como acetonitrilo; heteroaromáticos tales como
piridina; solventes polares tales como dimetilformamida y
tris-amida de ácido fosfórico de hexametilo; y
mezclas de los solventes mencionados arriba. Agua, y una mezcla de
agua y tolueno son preferidos.
Las aminas QNH_{2} son generalmente empleadas
en una cantidad de 1 a 5 mol por mol de compuestos (IV); se
prefiere un exceso de 2 moles de compuestos (IV).
La reacción de los compuestos (IV) con las
aminas QNH_{2} y formaldehído es generalmente realizada dentro de
una gama de temperatura relativamente amplia. En general, se realiza
en una gama de -20 a 200ºC, preferiblemente de 0 a 120ºC, y más
preferiblemente de 50 a 120ºC. Las fases de esta reacción son
generalmente realizadas bajo presión atmosférica. No obstante, es
también posible realizarlas bajo presión superatmosférica o bajo
presión reducida (por ejemplo, en una gama de 0.5 a 5 bar). El
tiempo de reacción puede generalmente ser variado dentro de una
gama relativamente amplia. En general, la reacción es terminada
después de un periodo de 2 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 12
horas.
Transformaciones sintéticas que se pueden
emplear en la síntesis de compuestos de fórmula I y en la síntesis
de productos intermedios implicados en la síntesis de compuestos de
fórmula I son conocidos o accesibles para un experto en la técnica.
Colecciones de transformaciones sintéticas se pueden encontrar en
compilaciones, tales como:
- \sqbullet
- J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
- \sqbullet
- R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
- \sqbullet
- F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
- \sqbullet
- T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
- \sqbullet
- L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
- \sqbullet
- L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
- \sqbullet
- A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
- \sqbullet
- G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
- \sqbullet
- B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
- \sqbullet
- A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
- \sqbullet
- A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
- \sqbullet
- C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Además, revisiones recurrentes de metodología
sintética y tópicos relacionados incluyen reacciones orgánicas;
John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York;
Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total
Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic
Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports
in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der
Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart,
Alemania. Además, bases de datos de transformaciones sintéticas
incluyen Resúmenes Químicos, que pueden ser buscados usando bien CAS
OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen
Chemie(Beilstein), que pueden ser buscados usando SpotFire, y
REACCS.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas conteniendo uno o más compuestos de la
presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para
conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un
paciente en necesidad del mismo. Un paciente, para el fin de esta
invención, es un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad de
tratamiento para la condición o enfermedad particular. Por lo
tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que
están compuestas de un portador farmacéuticamente aceptable y una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o derivado de
sal, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente
aceptable es cualquier portador que es relativamente no tóxico e
inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con
actividad eficaz de la sustancia activa de modo que cualquier
efecto secundario atribuible al portador no vicia los efectos
provechosos de la sustancia activa. Una cantidad farmacéuticamente
eficaz de compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o
que ejerce una influencia en la condición particular que está
siendo tratada. Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar con portadores farmacéuticamente aceptables bien
conocidos en la técnica usando cualquier forma de unidad de
dosificación eficaz convencionales, incluyendo preparaciones de
liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral,
parenteralmente, tópicamente, nasalmente, oftálmicamente,
ópticamente, sublingualmente, rectalmente, vaginalmente, y
similares.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, tabletas, pastillas, fusiones,
polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden
preparar según métodos conocidos por la técnica para la producción
de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria
sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina
de cáscara blanda o dura común conteniendo, por ejemplo,
tensioactivos, lubricantes, y productos de relleno inertes tales
como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, y almidón de maíz.
En otra forma de realización, los compuestos de
esta invención pueden ser formados en pastillas con bases de
pastilla convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de
maíz en combinación con ligantes tales como acacia, almidón de maíz
o gelatina, agentes de desintegración destinados para ayudar a la
rotura y disolución de la pastilla después de la administración tal
como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma
guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes destinados a mejorar el
flujo de granulación de las pastillas y para prevenir la adhesión
de material de pastilla a las superficies de las boquillas y
punzones para pastillas, por ejemplo talco, ácido esteárico, o
magnesio, calcio o estearato de zinc, tintes, agentes colorantes, y
agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o
aromatizante de cereza, destinado a mejorar las calidades estéticas
de las pastillas y las pastillas más aceptables para el paciente.
Excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación de
líquido orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como
agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y
alcoholes de polietileno, bien con o sin la adición de un
tensioactivo aceptable farmacéuticamente, agente de suspensión o
agente emulsionante. Varios otros materiales pueden estar presentes
como revestimientos o de otra manera para modificar la forma física
de la unidad de dosificación. Por ejemplo pastillas, píldoras o
cápsulas se pueden revestir con laca, azúcar o ambos.
Polvos dispersibles y gránulos se adecuan para
la preparación de una suspensión acuosa. Ellos proporcionan la
sustancia activa en aditivo con un agente de dispersión o agente
humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes.
Agentes de dispersión o de humidificación adecuados y agentes de
suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba.
Excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes anteriormente descritos, pueden también
estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden también estar en forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina
líquida o una mezcla de aceites vegetales. Agentes adecuados
emulsionantes pueden ser (1) gomas de origen natural tal como goma
arábica y goma tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural tal
como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo, monooleato de
sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán
polioxietileno. Las emulsiones pueden también contener edulcorantes
y agentes aromatizantes.
Suspensiones oleaginosas se pueden formular
suspendiendo la sustancia activa en un aceite vegetal tal como, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante tal
como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol
cetílico. Las suspensiones pueden también contener uno o más
conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo
p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes; uno
o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales
como sacarosa o sacarina.
Jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol,
propilenoglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden
también contener un emoliente, y conservante, tal como metilo y
parabenos de propilo y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden también
ser administrados parenteralmente, es decir, subcutáneamente, por
vía intravenosa, intraocularmente, intrasinovialmente,
intramuscularmente, o interperitonealmente, como dosificaciones
inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable
con un portador farmacéutico que puede ser un líquido estéril o
mezcla de líquidos tal como agua, solución salina, dextrosa acuosa y
soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol,
isopropanol, o alcohol de hexadecilo, glicoles tal como
propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tal como
2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol,
éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un
ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido
graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición
de un tensioactivo aceptable farmacéuticamente tal como un jabón o
un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Ilustrativos de aceites que se pueden usar en
las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de
origen del petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y
aceite mineral. Ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico,
ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Ésteres de
ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato
de isopropilo. Jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido
graso, amonio, y sales de trietanolamina y detergentes adecuados
incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil
dialquil amonio, haluros de alquil piridina, y acetatos de
alquilamino; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y
sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter, y sulfatos de
monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por
ejemplo, óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácido graso, y
poli(oxietileno-oxipropileno)s u óxido
de etileno o copolímeros de óxido de propileno; y detergentes
anfotéricos, por ejemplo,
alquil-beta-aminopropionatos, y
sales amónicas cuaternarias de 2-alquilimidazolina,
al igual que sus mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
típicamente contendrán de aproximadamente 0.5% a aproximadamente
25% en peso de la sustancia activa en solución. Conservantes y
tampones pueden también ser usados ventajosamente. Para minimizar o
eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones
pueden contener un tensioactivo no iónico con un equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a
aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación
varia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El
tensioactivo puede ser un único componente que tiene el HLB
anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen
el HLB deseado.
Ilustrativos de tensioactivos usados en
formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácido graso
de sorbitán polietileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los
altos aductos de peso molecular de óxido de etileno con una base
hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con
propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de suspensiones acuosas estériles inyectables. Tales
suspensiones se pueden formular según métodos conocidos usando
agentes de dispersión o de humidificación adecuados y agentes de
suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de
dispersión o de humidificación que pueden ser un fosfátido de
origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un
óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de
polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con
una larga cadena de alcohol alifático, por ejemplo,
heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un
ácido graso y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de
polioxietileno, o un producto de condensación de un óxido de etileno
con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol
anhídrido, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietileno.
La preparación estéril inyectable puede también
ser una solución estéril inyectable o suspensión en un diluyente o
solvente aceptable no tóxico parenteralmente. Diluyentes y solventes
que pueden ser empleados son, por ejemplo, agua, solución de
Ringer, soluciones de cloruro sódico isotónicas y soluciones de
glucosa isotónicas. Además, aceites estériles fijos son de forma
convencional empleados como solventes o medios de suspensión. Para
este propósito, cualquier aceite blando fijo puede ser empleado
incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos
tales como ácido oleico se pueden usar en la preparación de
Inyectables.
Una composición de la invención puede también
ser administrada en forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante
la mezcla del fármaco con un excipiente no irritable adecuado que
es sólido a temperaturas comunes pero líquido a la temperatura
rectal y por lo tanto se derrite en el recto para liberar el
fármaco. Tal material es, por ejemplo, manteca de cacao y
polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los métodos de la
presente invención emplea dispositivos de entrega transdérmicos
("parches"). Tales parches transdérmicos se pueden utilizar
para proporcionar infusión discontinua o continua de los compuestos
de la presente invención en cantidades controladas. La construcción
y uso de parches transdérmicos para la entrega de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo,
patente estadounidense nº. 5,023,252, expedida en Junio 11, 1991,
incorporada aquí por referencia). Tales parches pueden ser
construidos para entrega continua, pulsátil, o a demanda de agentes
farmacéuticos.
Formulaciones de liberación controlada para
administración parenteral incluyen, microesfera liposómica
polimérica y formulaciones de gel poliméricas que se conocen en la
técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición farmacéutica al paciente por medio de un dispositivo de
entrega mecánica. La construcción y uso de dispositivos de entrega
mecánicos para la entrega de agentes farmacéuticos es bien conocido
en la técnica. Técnicas directas para, por ejemplo, administrar un
fármaco directamente al cerebro normalmente implica la colocación
de un catéter de entrega de fármaco en el sistema ventricular del
paciente para bordear la barrera hematoencefálica. Un tal sistema de
entrega implantable, usado para el transporte de agentes a regiones
específicas anatómicas del cuerpo, está descrito en la patente
estadounidense nº. 5,011,472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención pueden también
contener otros ingredientes de combinación convencionales
aceptables farmacéuticamente, generalmente referidos como portadores
o diluyentes, según se necesite o desee. Procedimientos
convencionales para preparar tales composiciones en formas de
dosificación apropiadas pueden ser utilizados. Tales ingredientes y
procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes
referencias, cada una de las cuales está incorporada aquí por
referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients
for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical
Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations
of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States
(1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6),
324-349; y Nema, S. et al, "Excipients and
Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical
Science & Technology 1997, 51(4),
166-171.
Ingredientes farmacéuticos usados comúnmente que
se pueden usar según lo apropiado para formular la composición para
su forma de administración prevista incluyen:
Agentes acidificantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa ácido acético, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
Agentes alcalinizantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa solución de amonio, carbonato amónico,
dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico,
carbonato de sodio, hidróxido sódico, trietanolamina,
trolamina);
Adsorbentes (ejemplos incluyen pero no de
forma limitativa celulosa en polvo y carbón activado);
Propulsantes de aerosol (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa dióxido de carbono,
CCl_{2}F_{2}, F_{2}CIC-CCIF_{2} y
CCIF_{3})
Agentes de desplazamiento de aire
(ejemplos incluyen pero no de forma limitativa nitrógeno y
argón);
Conservantes antifungicidas (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa ácido benzoico, butilparaben,
etilparaben, metilparaben, propilparaben, benzoato de sodio);
Conservantes antimicrobianos (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio, cloruro bencílico, cloruro de
cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol de feniletilo, nitrato
fenilmercurico y timerosal);
Antioxidantes (ejemplos incluyen pero no
de forma limitativa ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo,
guayacol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido de hipofósforo,
monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito
sódico, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de
sodio);
Materiales de unión (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa polímeros en bloque, caucho natural y
sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y
copolímeros de estireno-butadieno);
Agentes amortiguadores (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa metafosfato de potasio, fosfato de
dipotasio, acetato sódico, citrato sódico anhidro y dihidrato de
citrato sódico)
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Agentes portadores (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa jarabe de acacia, jarabe aromático,
elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de
naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de
cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro sódico
bacteriostática y agua bacteriostática para inyección)
Agentes quelantes (ejemplos incluyen pero
no de forma limitativa edetato de disodio y ácido edético)
Colorantes (ejemplos incluyen pero no de
forma limitativa rojo FD&C nº. 3, rojo FD&C nº. 20,
amarillo FD&C nº. 6, azul FD&C nº. 2, verde D&C nº.
5, naranja D&C nº. 5, rojo D&C nº. 8, caramelo y rojo
óxido férrico);
Agentes clarificantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa bentonita);
Agentes emulsionantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico,
monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán,
monoestearato de polioxietileno 50);
Agentes de encapsulación (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa gelatina y ftalato de acetato
de celulosa)
Aromatizantes (ejemplos incluyen pero no
de forma limitativa aceite de anis, aceite de canela, cacao, mentol,
aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
Humectantes (ejemplos incluyen pero no de
forma limitativa glicerol, propilenglicol y sorbitol);
Agentes de levigación (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa aceite mineral y glicerina);
Aceites (ejemplos incluyen pero no de
forma limitativa aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de
oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
Bases de pomada (ejemplos incluyen pero
no de forma limitativa lanolina, pomada hidrofílica, pomada de
polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofílica, pomada blanca,
pomada amarilla, y pomada de agua de rosas);
Potenciadores de penetración (entrega
transdérmica) (ejemplos incluyen pero no de forma limitativa
alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono o polivalentes,
alcoholes insaturados o saturados grasos, ésteres insaturado o
saturados grasos, ácidos dicarboxílicos insaturados o saturados,
aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos,
amidas, éteres, cetonas y úreas)
Plastificantes (ejemplos incluyen pero no
de forma limitativa ftalato de dietilo y glicerol);
Solventes (ejemplos incluyen pero no de
forma limitativa etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de
algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico,
aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua
estéril para inyección y agua estéril para riego);
Agentes de endurecimiento (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa alcohol cetílico, cera de cetil
ésteres, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera
blanca y cera amarilla);
Bases de supositorio (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa manteca de cacao y politilenglicoles
(mezclas));
Tensioactivos (ejemplos incluyen pero no
de forma limitativa cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol
9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de
sorbitán);
Agentes de suspensión (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa agar, bentonita, carbómeros,
carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolín,
metilcelulosa, tragacanto y veegum);
Agentes edulcorantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol,
propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
Anti-adherentes de
pastilla (ejemplos incluyen pero no de forma limitativa
estearato de magnesio y talco);
Ligantes de pastilla (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa acacia, ácido algínico,
carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa,
gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no
reticulada, y almidón pregelatinizado);
Diluyente de pastillas y cápsulas
(ejemplos incluyen pero no de forma limitativa fosfato cálcico
dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina,
celulosa en polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato de
sodio, fosfato sódico, sorbitol y almidón);
Agentes de recubrimiento de pastilla
(ejemplos incluyen pero no de forma limitativa glucosa líquida,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de acetato de
celulosa y goma laca);
Excipientes de compresión directa de
pastilla (ejemplos incluyen pero no de forma limitativa fosfato
de calcio dibásico);
Desintegrantes de pastilla (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa ácido algínico,
carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, potasio
polacrilina, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio,
sodio almidón glicolato y almidón);
Deslizantes de pastilla (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa sílice coloidal, almidón de
maíz y talco);
Lubricantes de pastilla (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa estearato de calcio, estearato
de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de
zinc);
Opacantes de pastilla/cápsula (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa dióxido de titanio);
Agentes de pulido de pastilla (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa cera de carnuba y cera
blanca);
Agentes espesantes (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa cera de abejas, alcohol cetílico y
parafina);
Agentes de tonicidad (ejemplos incluyen
pero no de forma limitativa dextrosa y cloruro de sodio);
Agentes en aumento de la viscosidad
(ejemplos incluyen pero no de forma limitativa ácido algínico,
bentonita, carbómeros, sodio de carboximetilcelulosa,
metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y
tragacanto); y
Agentes de humidificación (ejemplos
incluyen pero no de forma limitativa
heptadecaetileno-oxicetanol, lecitinas, monooleato
de sorbitol, monooleato de sorbitol de polioxietileno, y estearato
de polioxietileno).
Se cree que un experto en la técnica, utilizando
la información precedente, puede utilizar la presente invención a
su extensión más completa. Sin embargo, los siguientes son ejemplos
de formulaciones farmacéuticas que se pueden usar en el método de
la presente invención. Estos son para fines ilustrativos sólo, y no
deben ser interpretados como limitando la invención de ninguna
manera.
Composiciones farmacéuticas según la presente
invención se pueden ilustrar de la siguiente manera:
Solución IV estéril: una solución de 5
mg/mL del compuesto deseado de esta invención es hecha usando agua
estéril inyectable, y el pH es ajustado si fuera necesario. La
solución se diluye para administración a 1-2 mg/mL
con 5% dextrosa estéril y se administra como una infusión IV tras
60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV:
una preparación estéril se puede preparar con (i)
100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención
como un polvo lifolizado, (ii) de 32 327 mg/mL citrato sódico, y
(iii) 300-3000 mg dextrano 40. La formulación es
reconstruida con solución salina estéril inyectable o dextrosa 5% a
una concentración de 10 a 20 mg/mL, que es posteriormente diluida
con solución salina o dextrosa 5% a 0.2-0.4 mg/mL,
y es administrada bien por bolo IV o por infusión IV tras
15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: la siguiente
solución o suspensión puede ser preparada, para inyección
intramuscular:
- 50 mg/mL del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención
- 5 mg/mL carboximetilcelulosa sódica
- 4 mg/mL TWEEN 80
- 9 mg/mL cloruro sódico
- 9 mg/mL alcohol bencílico
Cápsulas de cubierta dura: un gran número
de cápsulas de unidad se preparan rellenando cápsulas de galantina
en dos piezas duras estándares cada una con 100 mg de sustancia
activa en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de
estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blandas: una mezcla
de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de
soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva es preparada e
inyectada mediante una bomba de desplazamiento positiva en gelatina
fundida para formar cápsulas de gelatina blandas conteniendo 100 mg
de la sustancia activa. Las cápsulas se lavan y se secan. La
sustancia activa puede ser disuelta en una mezcla de
polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de
medicina miscible en agua.
Pastillas: un gran número de pastillas se
preparan por procedimientos convencionales de modo que la unidad de
dosificación fue 100 mg de sustancia activa, 0.2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón, y 98.8 mg de lactosa.
Revestimientos no acuosos y acuosos apropiados se pueden aplicar
para aumentar la apetencia, mejorar la elegancia y estabilidad o
absorción de retraso.
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Pastillas/cápsulas de liberación
inmediatas: estas son formas sólidas de dosificación orales
hechas por procesos nuevos y convencionales. Estas unidades se
toman por vía oral sin agua para disolución inmediata y entrega de
la medicación. La sustancia activa se mezcla en un líquido
conteniendo ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y
edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o
capsulitas por liofilización y técnicas de extracción de estado
sólido. Los compuestos de fármaco se pueden comprimir con azúcares
termoelásticos y viscoelásticos y polímeros o componentes
efervescentes para producir matrices porosas destinadas para
liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
La presente invención se refiere a un método
para usar los compuestos anteriormente descritos (compuestos de
fórmula I), incluyendo sales y ésteres de los mismos y composiciones
de los mismos, para tratar trastornos hiperproliferativos en
mamíferos. Este método comprende administrar a un mamífero en
necesidad de ello, incluido un humano, una cantidad de un compuesto
de esta invención, o una sal aceptable farmacéuticamente o éster de
la misma, que es eficaz para tratar el trastorno. Trastornos
hiperproliferativos incluyen pero no de forma limitativa tumores
sólidos, tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio,
cerebrales, de órganos reproductivos, del tracto digestivo, del
tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de la cabeza y del
cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes.
Aquellos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y
leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no de
forma limitativa carcinoma ductal invasivo, carcinoma invasivo
lobular, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in
situ.
Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio
incluyen, pero no de forma limitativa carcinoma de pulmón de
células pequeñas y de células no pequeñas, al igual que adenoma
bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero
no de forma limitativa glioma del tronco cerebral e hipoftálmico,
astrocitoma cereberal y cerebeloso, meduloblastoma, ependimoma, al
igual que tumor neuroectodérmico y pineal.
Tumores de los órganos reproductivos masculinos
incluyen, pero no de forma limitativa cáncer de próstata y
testicular. Tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen,
pero no de forma limitativa, cáncer endométrico, cervical, ovárico,
vaginal, y vulvar, al igual que sarcoma del útero.
Tumores del tracto digestivo incluyen, pero no
de forma limitativa cáncer anal, del colon, colorectal, esofágico,
de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino
pequeño, y de las glándula salivales.
Tumores de las vías urinarias incluyen, pero no
de forma limitativa cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis
renal, uréter, y uretral.
Cánceres oculares incluyen, pero no de forma
limitativa melanoma intraocular y retinoblastoma.
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no
de forma limitativa carcinoma hepatocelular (carcinomas de células
hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma
(carcinoma de conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma
hepatocelular mezclado.
Cánceres de la piel incluyen, pero no de forma
limitativa carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi,
melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de
piel sin melanoma.
Cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no de
forma limitativa cáncer de
laringe/hipofaringe/nasofaringe/orofa-
ringe, y cáncer de labio y de cavidad bucal.
ringe, y cáncer de labio y de cavidad bucal.
Linfomas incluyen, pero no de forma limitativa
linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de
células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema
nervioso central.
Sarcomas incluyen, pero no de forma limitativa
sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso
maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Leucemias incluyen, pero no de forma limitativa
leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia
linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de
células peludas.
Estos trastornos han sido bien caracterizados en
seres humanos, pero también existen con una etiología similar en
otros mamíferos, y se pueden tratar administrando las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con
uno o más agentes farmacéuticos donde la combinación no causa ningún
efecto inaceptable adverso. Por ejemplo, los compuestos de esta
invención se pueden combinar con agentes
anti-hiperproliferativos u otros de indicación
conocidos, y similares, al igual que con mezclas y sus
combinaciones.
\newpage
Agentes opcionales
anti-hiperproliferativos que se pueden adicionar a
la composición incluyen pero no de forma limitativa compuestos
catalogados en los regímenes de fármaco de quimioterapia para el
cancer en la 11ª Edición del Indice de Merck, (1996), que está
incorporado por la presente por referencia, tal como asparaginasa,
bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina,
colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina,
daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etoposida,
5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea,
ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina,
6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C,
mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen,
estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina,
vincristina, y vindesina.
Otros agentes
anti-hiperproliferativos adecuados para el uso con
la composición de la invención incluyen pero no de forma limitativa
aquellos compuestos conocidos para ser usados en el tratamiento de
enfermedades neoplásticas en Goodman y Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics (Novena edición), editor Molinoff et
al., publ. por McGraw-colina, páginas
1225-1287; (1996), que está incorporado por la
presente por referencia, tal como aminoglutetimida,
L-asparaginasa, azatioprina,
5-azacitidina cladribina, busulfano,
dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodeoxicitidina,
docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol,
5-fluorodeoxiuridina,
5-fluorodeoxiuridina monofosfato, fosfato de
fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de
hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de
medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano,
paclitaxel, pentostatina,
n-fosfonoacetil-L-aspartato
(PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de
testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y
vinorelbina.
Otros agentes
anti-hiperproliferativos adecuados para el uso con
la composición de la invención incluyen pero no de forma limitativa
otros agentes anti-cáncer tales como epotilona y sus
derivados, irinotecán, raloxifen y topotecan.
Generalmente, el uso de agentes citostáticos y/o
citotóxicos en combinación con un compuesto o composición de la
presente invención servirá para:
(1) producir mejor eficacia para reducir el
crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación
con administración de cualquier agente solo,
(2) proveer la administración de cantidades
inferiores de los agentes quimioterapéuticos administrados,
(3) proveer un tratamiento quimioterapéutico que
es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones
farmacológicas deletéreas que las observadas con quimioterapias con
un único agente y algunas otras terapias combinadas,
(4) proveer el tratamiento de un espectro más
amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente
seres humanos,
(5) proveer un índice de respuesta más alto
entre pacientes tratados,
(6) proveer un tiempo de supervivencia más largo
entre pacientes tratados en comparación con tratamientos de
quimioterapia estándares,
(7) proporcionar un tiempo más largo para
progresión tumoral, y/o
(8) producir unos resultados de eficacia y de
tolerabilidad al menos como si fueran aquellos de los agentes
usados solos, en comparación con ejemplos conocidos donde otras
combinaciones de agentes cancerosos producen efectos
antagonísticos.
Estudios clínicos han vinculado la producción de
factor de necrosis tumoral anormal (TNF) y/o señalación de un
número de enfermedades inmunomoduladoras e inflamatorias. Esta
enfermedades incluyen, pero no de forma limitativa artritis
reumatoide, psoriasis, fiebre reumática aguda, sepsis, shock
séptico, shock endotóxico, síndrome de shock tóxico, síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias del
intestino incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de
insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas
pulmonares agudas, y enfermedad pulmonar obstrusiva crónica.
Varias enfermedades se consideran que son
mediadas por actividad de metaloproteasa de destrucción de matriz
(MMP) indeseada o por un desequilibrio en la proporción de las MMPs
a los inhibidores de tejido de metaloproteinasas (TIMPs). Estas
incluyen, pero no de forma limitativa osteoartritis, artritis
reumatoide, artritis séptica, pérdida de cartílago degenerativa
después de lesión de articulación traumática, osteopenias mediadas
por actividad de MMP, y enfermedad de articulación tempero
mandibular.
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de producción de TNF y producción de MMP, la inhibición
de enzima quinasa p38 de proteína activada por mitógeno (MAP)
proporciona un enfoque al tratamiento de las enfermedades
inflamatorias enumeradas anteriormente.
Tras la dosificación en un mamífero, los
compuestos de la presente invención sufren una biotransformación.
Esta transformación es bien catalizada por una enzima del sujeto
tratado, o por hidrólisis in vivo, que se desarrolla, por
ejemplo, en el medio acídico del estómago después de la
administración oral. Como resultado, una úrea de diarilo de fórmula
A-NH-CO-NH-B,
que lleva actividad biológica potente como se describe en la
técnica, se forma tras dosificar a un mamífero un compuesto de
fórmula I. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son útiles
para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades mediadas
por Raf, mediadas por angiogénesis, y mediadas por p38. La
dosificación de un compuesto de fórmula I en vez de la úrea
correspondiente de fórmula
A-NH-CO-NH-B
puede llevar una o más de las siguientes ventajas:
(1) el compuesto de fórmula I puede modificar la
solubilidad global acuosa, cuando se compara con úreas de fórmula
A-NH CO-NH-B, y
aportar propiedades fisicoquímicas más deseables,
(2) la seguridad y tolerabilidad del fármaco se
puede mejorar cuando se compara con úreas de fórmula
A-NH CO-NH-B,
(3) la estabilidad de los compuestos de fórmula
I podría ser modulada para producir la entrega óptima de la úrea de
fórmula
A-NH-CO-NH-B
al sujeto.
Basándose en técnicas de laboratorio estándares
conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de
angiogénesis hiperproliferativa, y trastornos inflamatorios, por
pruebas de toxicidad estándares y por ensayos farmacológicos
estándares para la determinación del tratamiento de las condiciones
identificadas arriba en mamíferos, y por comparación de estos
resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se
utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de
los compuestos de esta invención puede ser determinada rápidamente
para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de la
sustancia activa para ser administrada en el tratamiento de una de
estas condiciones pueden variar mucho según tales consideraciones
como el compuesto particular y unidad de dosificación empleada, el
modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo
del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la condición
tratada.
La cantidad total de la sustancia activa para
ser administrada generalmente variará de aproximadamente 0.001
mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal al día, y
preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20
mg/kg de masa corporal al día. Debe ser notado que la elección de
horarios de dosificación es particularmente importante para
maximizar la eficacia y seguridad de fármacos para el tratamiento de
trastornos proliferativos, y trastornos inflamatorios. Horarios de
dosificación clínicamente útiles variarán de una dosificación de
tres veces al día a una dosificación de una vez cada cuatro semanas.
Además, el "descanso de fármaco" en el que un paciente no es
dosificado con un fármaco durante un cierto periodo temporal, puede
ser provechoso para el equilibrio global entre efecto farmacológico
y tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de
aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1500 mg de sustancia
activa, y puede ser administrada una o más veces al día. La
dosificación media diaria para administración por inyección,
incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, parenterales
y subcutáneas, y el uso de técnicas de infusión preferiblemente será
de 0.01 a 200 mg/kg de masa corporal total. El régimen de
dosificación media diaria rectal preferiblemente será de 0.01 a 200
mg/kg de masa corporal total. El régimen de dosificación media
diaria vaginal preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de masa
corporal total. El régimen de dosificación media diaria tópica
preferiblemente será de 0.1 a 200 mg administrado entre una a
cuatro veces al día. La concentración transdérmica preferiblemente
será aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200
mg/kg. El régimen de dosificación de inhalación media diaria
preferiblemente será de 0.01 a 100 mg/kg de masa corporal total.
Por supuesto el régimen de dosificación inicial
y de continuación específico para cada paciente variará según la
naturaleza y gravedad de la enfermedad según se determine por el
médico tratante, la actividad del compuesto específico empleado, la
edad y condición general del paciente, tiempo de administración,
forma de administración, índice de excreción del fármaco,
combinaciones de fármacos, y similares. El modo deseado de
tratamiento y número de dosis de un compuesto de la presente
invención o una sal aceptable farmacéuticamente o éster o
composición de la misma se puede constatar por expertos en la
técnica usando pruebas de tratamiento convencionales.
Se cree que un experto en la técnica, usando la
información precedente e información disponible en la técnica,
puede utilizar la presente invención en su extensión más
completa.
Debe ser aparente para un técnico en la materia
que cambios y modificaciones pueden ser hechos a esta invención sin
salirse del espíritu o ámbito de la invención como se expone
aquí.
\newpage
- ^{TM}Cremophor
- emulsionante no iónico de BASF, Alemania®
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
- DMF
- N,N-dimetil formamida
- DMSO
- dimetil sulfóxido
- HPLC
- Cromatografía en fase líquida de alta presión
- LC-MS
- Cromatografía en fase líquida - espectroscopia de masas acoplada
- LC RT
- tiempo de retención de cromatografía en fase líquida
- MP
- punto de fusión
- NMR
- espectroscopia de resonancia nuclear
- TLC
- cromatografía en capa fina
Los porcentajes de rendimiento de los siguientes
ejemplos se refieren al componente de inicio que fue usado en la
cantidad molar más baja.
Método de MS usado en los ejemplos
(HPLC/MS):
Una mezcla de hidrocloruro de metialemina (79.9
mg, 1.18 mmol) y 37% de formaldehído acuoso (3.25 mL, 40.3 mmol)
fue neutralizada con N,N-diisopropiletilamina y
agitada durante 10 min.
N-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)úrea
(intermedio 1, preparación descrita en WO0042012, 250 mg, 0.54 mmol)
y tolueno (3 mL) fueron adicionados y la reacción fue calentada a
reflujo durante 16 hr. La reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y fue extraída con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos
combinados orgánicos fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados. El
producto bruto fue purificado por HPLC preparatoria, que dio 30 mg
(0.0583 mmol, 11%) de ejemplo 1 como un sólido blanco. PF:
82-85ºC; ^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta 2.89 (s; 3H), 2.94 (s; 3H), 4.77 (s; 2H), 4.81 (s; 2H),
7.05-7.09 (m; 1H), 7.20 (d, J = 8.6, 2H), 7.46 (d, J
= 9.2, 2H), 7.54-7.65(m, 3H), 7.80 (d, J =
2.3, 1H) 8.46 (d, J = 6.5, 1H); MS (HPLC/ES) m/z = 520.08 (M +
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de metoxietilamina (46.7 mg, 0.62
mmol), metilamida de ácido
4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico
(300 mg, 0.62 mmol) y 0.8 mL 37% de formaldehído acuoso fueron
agitados a 40ºC durante 10-15 min en un matraz de
50-mL equipado con una trampa de
Dean-Stark. Diisopropiletilamina (120 mg, 0.93
mmol) y tolueno (10 mL) fueron adicionados, y la temperatura fue
aumentada a 107ºC. Durante un periodo de 90 minutos, tolueno
adicional (15 mL) se añadió a la mezcla reactiva, y aproximadamente
10 mL de destilado fue recogido. La reacción fue enfriada y
concentrada para dar un residuo sólido. Cromatografía en gel de
sílice usando 3:2 acetato de etilo/hexano como el eluyente dio 92.4
mg (rendimiento 25.6%) del ejemplo 2 como un sólido blanco. ^{1}H
R.M.N. (400 MHz, DMSO) \delta 8.80 (bs, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.80
(s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50 (d, 1
H), 7.40 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 4.85 (s, 2 H),
4.70 (s, 2 H), 3.50 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.20 (t, 2 H), 2.80 (s,
3 H); MS (HPLC/ES) m/z 582.1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 3 (10 mg, rendimiento
6%) fue preparado usando el mismo método como en el ejemplo 2. MS
(HPLC/ES) m/z 568.1 (MH^{+}), RT = 2.85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 4 (16.3 mg, rendimiento
4.5%) fue también preparado por el mismo método que se describe en
el Ejemplo 2. MS (HPLC/ES) m/z 582.6 (MH^{+}), RT = 2.82 min.
\newpage
(No forma parte de la presente
invención)
Hidrocloruro de metialemina (77.63 mg, 1.15
mmol) fue pesado en un matraz y 37% de formaldehído (3.25 mL, 43.
37 mmol) fue añadido. La solución fue luego neutralizada con
diisopropiletilamina. Una solución de
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)úrea
(250 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 mL) en un matraz separado y
adicionado al recipiente de reacción. La mezcla fue calentada a
reflujo durante 18 hrs, momento en que la reacción incompleta fue
extraída con EtOAc. Las fracciones orgánicas fueron combinadas,
secadas con sulfato de sodio y concentradas al vacío. El aceite
resultante fue purificado por medio de cromatografía en columna
rápida (40:60 a 60:40, EtOAc:Hexanos) para producir 31.3 mg (11.23%)
del producto purificado. MS: M+H: 534.0. TLC: RF = 0.17 (50% EtOAc
en hexanos).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue sintetizado usando
el mismo procedimiento como en el ejemplo 5 anterior, usando
metilamida de ácido
4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico
como materia prima. Rendimiento: 14.36%, MS: M+H = 538.1. TLC: RF =
0.39 (100% EtOAc).
Ratones hembra ICr recibieron dosis únicas de
Ejemplo 1 por alimentación forzada oral a 30 mg/kg de masa
corporal. El vehículo usado para administración consistió en 12.5%
de Cremophor, 12.5% de etanol y 75% de solución salina. Muestras de
sangre fueron recogidas por punción cardíaca bajo anestesia y el
plasma fue aislado por centrifugado. Tres animales fueron usados
para cada punto temporal de 0.5, 1 y 5 horas post dosificación.
Niveles de plasma de Ejemplo 1 e intermedio 1 fueron medidos por
LC-MS.
Muestras de calibración (1 a 5,000 ng/mL) fueron
preparadas por adicionado a plasma de ratón sin fármaco con
concentraciones conocidas del ejemplo 1 e intermedio 1 y luego
procesadas con las muestras de estudio. Un estándar interno
(análogo cercano) fue adicionado a una concentración final de 100
ng/ml. Muestras de plasma fueron extraídas por medio de
precipitación de proteína usando acetonitrilo (3:1). Después de la
agitación en vortex durante 1 minuto, las muestras fueron
centrifugadas a 2500 r.p.m. durante 15 minutos. El sobrenadante fue
transferido a placas de microtitulación de 96 pocillos para análisis
de LC-MS. Analitos (Ejemplo 1 e intermedio 1) y el
estándar interno fueron monitoreados usando transiciones de MRM que
consisten en sus iones protonados moleculares a iones de fragmento
prominente (Ejemplo 1 m/z 520 a m/z 270 intermedio 1 m/z 465 a 252
estándar interno m/z 469 a m/z 256). La curva de calibración fue
construida usando regresión lineal de mínimos cuadrados y utilizó
proporciones de área de valor máximo del analito y estándar interno.
El análisis farmacocinético de las concentraciones de plasma
medidas fue conducido usando el sistema de gestión de información de
laboratorio de metabolismo de fármacos de Watson® (Innaphase Corp,
Philadelphia, PA). Los resultados del experimento indican que:
- (i)
- el profármaco del Ejemplo 1 es muy bien absorbido en ratones.
- (ii)
- niveles significantes del intermedio 1 (BAY 43-9006) fueron detectados en plasma después de la administración oral del profármaco del Ejemplo 1 a ratones.
Cambiando la naturaleza de sustituyente Q en la
fórmula (I), es posible impactar la estabilidad, es decir, la
velocidad de hidrólisis del profármaco, y por lo tanto modular la
exposición plasmática para el compuesto farmacológicamente activo.
Estabilidades elevadas conducirán a una liberación extendida del
fármaco, mientras que estabilidades bajas contribuirán a Cmax
elevada y duración corta de acción.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (37)
1. Compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéutica aceptable
del
mismo,
donde
A es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo o fenilo, opcionalmente sustituido por
1-4 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2},
S(O)_{p}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
C(O)NR^{1}R^{2},
C(NR^{1})R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es
(i) fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal
hasta perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi,
C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta perhaloalcoxi,
hidroxi, amino, C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro; o
(ii) grupos de heteroarilo monocíclicos
divididos en 5-6 miembros, que tienen
1-4 heteroátomos independientemente seleccionados
del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta per
haloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es un grupo de conexión seleccionado del grupo
que consiste en:
(a)
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{l}-,
(b)
-(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{l}-,
(c)
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{l}-,
(d)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}-(CH_{2})_{l}-,
(e)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}
C(O)-(CH_{2})_{l}-,
(f)
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{l}-,
(g)
-(CH_{2})_{m}-C(O)NR^{3}-(CH_{2})_{l}-,
(h)
-(CH_{2})_{m}-CF_{2}-(CH_{2})_{l}-,
(i)
-(CH_{2})_{m}-CCl_{2}-(CH_{2})_{l}-,
(j)
-(CH_{2})_{m}-CHF-(CH_{2})_{l}-,
(k)
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{l}-;
(l) -(CH_{2})_{m}-C
C-(CH_{2})_{l}-; y
(m)
-(CH_{2})_{m}-C=C-(CH_{2})_{l}-;
donde m y I son números enteros
independientemente seleccionados de 0-4,
M es
(i) fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4},SO_{2} NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}
C(O)R^{5}, NR^{4} C(O)OR^{5},
halógeno, ciano, y nitro;
(ii) naftilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)qR^{4}, SO_{2} NR^{4} R^{5},
C(O)NR^{4} R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4}, NR^{4}
C(O)R^{5}, NR^{4} C(O)OR^{5},
halógeno, ciano, y nitro;
(iii) heterorarilo monocíclico dividido en 5 y
6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos
independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y
S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4},
OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y
óxidos;
(iv) heteroarilo bicíclico dividido en 8 a 10
miembros, que tiene 1-6 heteroátomos
independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y
S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4},
OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y
óxidos;
(v) fracción carbocíclica monocíclica
C_{3}-C_{7} saturada y parcialmente saturada
opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4},
OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
(vi) fracción carbocíclica bicíclica
C_{5}-C_{12} saturada y parcialmente saturada,
opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{4},
OR^{4}, NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
(vii) fracción monocíclica heterocíclica
saturada y parcialmente saturada dividida en 5 a 7 miembros, que
tiene 1-3 heteroátomos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4},
NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}
NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos
(p. ej. =O, -O- o -OH); o
(viii) fracción bicíclica heterocíclica saturada
y parcialmente saturada dividida en 7 a 12 miembros, que tiene
1-6 heteroátomos independientemente seleccionados
del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y óxidos;
y
Cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y Q es, independientemente,
(a) hidrógeno,
(b) C_{1}-C_{5} alquilo
lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, hasta C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal sustituido por perhalo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, carboxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
(c) fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, hasta C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal sustituido por perhalo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, carboxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
(d) heteroarilo monocíclico dividido en
5-6 miembros que tiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S o
heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros que
tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, hasta C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal sustituido por perhalo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, carboxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
(e) C_{1}-C_{3}
alquil-fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, hasta C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal sustituido por perhalo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, carboxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
(f) C_{1}-C_{3}
heteroaril-alquilo que tiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S,
donde dicho grupo de heteroarilo es un heteroarilo monocíclico
dividido en 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico
dividido en 8-10 miembros, opcionalmente sustituido
por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal, hasta
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal
sustituido por perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi,
hidroxi, carboxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro; o
(g) hasta C_{1}-C_{5}
alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
cuando no es sustituido por perhalo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, hasta C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal sustituido por perhalo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, hidroxi, carboxi, amino,
C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde A
es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilfenilo
opcionalmente sustituido y
B es fenilo, naftilo o piridilo opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 donde B
es opcionalmente sustituido por uno o más de metilo,
trifluorometilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo,
i-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi,
propoxi, Cl, Br, F, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino,
dimetilamino, etilamino o dietilamino.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o 3
donde A es opcionalmente sustituido por uno o más de metilo,
trifluorometilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo, isopropilo,
terc-butilo, sec-butilo, isobutilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
4-metil-fenilo, metoxi, etoxi,
propoxi, Cl, Br, F, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino,
dimetilamino, etilamino o dietilamino.
5. Compuesto según la reivindicación 1 donde L
es -O- y M es morfolina, piridina, quinolina, isoquinolina,
bencimidazol, indazol, o pirimidina opcionalmente sustituidos.
6. Compuesto según la reivindicación 1
donde
A es fenilo opcionalmente sustituido,
B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
por halógeno,
L es -O-,
y M es piridina, quinolina, isoquinolina,
bencimidazol, indazol, o pirimidina opcionalmente sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 1
donde
A es pirazolilo opcionalmente sustituido,
B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
por halógeno,
L es
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{l}-,
y M es morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades mediadas por Raf, mediadas por angiogénesis y mediadas
por p38 que libera una úrea de la fórmula
cuando se administra a un paciente,
donde A, B, L y M son tal y como se define en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento que libera
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamofl)-4-piridil
oxi)-2-fluoro-fenil)úrea,
o
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)úrea,
cuando se administra a un paciente.
10. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento donde A es
2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il,
B es naftilo, L es -O-(CH_{2})_{2}- y M es morfolina, que
libera
1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea
cuando se administra a un paciente.
11. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento
donde A es
3-trifluorometil-4-cloro-fenilo,
B es fenilo, L es -O- y M es
2-metilcarbamoil-piridina-4-ilo,
que libera
N-(4-chloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)úrea
cuando se administra a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según la reivindicación 1 que
es:
\bullet
1-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-(piridiloxi)fenil)-2-oxo-(1,3,5-perhidrotriazapina)
\bullet metilamida de ácido
4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-metoxi-etil)-2-oxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-3-
fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico
fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico
\bullet metilamida de ácido
4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-[1,3,5]trizinan-1-il]-3-fluoro-fenoxi}piridina-2-carboxílico
\bullet metilamida de ácido
4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-[1,3,5-triazinan-1-il]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto es
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo-(1,3,
5-perhidrotriazapina) que libera N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)
úrea (BAY 43-9006) cuando se administra a un paciente.
5-perhidrotriazapina) que libera N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)
úrea (BAY 43-9006) cuando se administra a un paciente.
14. Composición farmacéutica con una cantidad
eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un
portador fisiológicamente aceptable.
15. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir un
trastorno hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.
16. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 y un agente adicional anti-proliferativo para la
preparación de un medicamento para tratar o impedir un trastorno
hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.
17. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 y un agente citotóxico o agente citostático quimioterapéutico
para la preparación de un medicamento para tratar o impedir un
trastorno hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.
18. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una
enfermedad en un humano u otro mamífero regulada por tirosina
quinasa, asociado a una aberración en la vía de transducción de
señales de tirosina quinasa.
19. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una
enfermedad en un humano u otro mamífero mediado por la vía de
transducción de señales inducida por VEGF.
20. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una
enfermedad en un humano u otro mamífero caracterizado por
procesos de angiogénesis anormal o procesos de
hiperpermeabilidad.
21. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento con otro agente de
inhibición de angiogénesis en la misma formulación o en
formulaciones separadas para tratar o impedir una enfermedad en un
humano u otro mamífero caracterizado por procesos de
angiogénesis anormal o de hiperpermeabilidad.
22. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o
más de las siguientes condiciones en seres humanos y/o otros
mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión de vena
retinal isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular
relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un
trastorno ampolloso asociado con la formación de ampolla
subepidérmica, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme,
o dermatitis herpetiformis.
23. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o
más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros
mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión de vena
retinal isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular
relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un
trastorno ampolloso asociado con la formación de ampolla
subepidérmica, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme,
o dermatitis herpetiformis en combinación con otra condición
seleccionada del grupo que consiste en:
fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis
postmenopáusica, sepsis, sepsis gram negativa, shock séptico, shock
endotóxico, síndrome de shock tóxico, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica, enfermedad de intestino inflamatorio
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de
Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia
respiratoria del adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda,
sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis,
pneumoconiosis del trabajador del carbón, lesión alveolar,
insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación
aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria (malaria Plasmodium
falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no
insulinodependiente (NIDDM), insuficiencia cardíaca congestiva,
cardiopatía después de enfermedad cardíaca, aterosclerosis,
enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, traumatismo cerebral,
esclerosis múltiple (desmielación y pérdida de oligiodendrocitos en
esclerosis), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis,
cicatrización insuficiente de una herida en infección, inflamación y
cáncer, síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico,
cirrosis biliar, necrosis intestinal, herida por radiación/toxicidad
después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacción
de huésped-contra-injerto (herida
de reperfusión de isquemia y rechazos de aloinjerto de riñón,
hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón
(obliterative bronquitis) y complicaciones debidas a la sustitución
de cadera total.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o
más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros
mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética,
oclusión de vena retinal isquémica, retinopatía de premadurez,
degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide,
psoriasis, trastorno ampolloso asociado a la formación de ampollas
subepidérmicas, penfigoide ampolloso, eritema multiforme, y
dermatitis herpetiformis,
en combinación con una enfermedad infecciosa
seleccionada del grupo que consiste en:
tuberculosis, infección por Helicobacter pylori
durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad del Chaga que
resulta de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina
Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de
enterotoxina A resultantes de la infección por Staphylococcus,
infección meningocócica, e infecciones por Borrelia
burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus
de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler, y virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
\vskip1.000000\baselineskip
25. Uso del compuesto
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo-
(1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero mediada por la vía de transducción de señales inducida por VEGF.
(1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero mediada por la vía de transducción de señales inducida por VEGF.
26. Uso del compuesto
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo-
(1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero.
(1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero.
27. Uso de un compuesto de fórmula I donde A es
2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il,
B es naftilo, L es -O-(CH_{2})_{2}- y M es morfolina,
que libera
1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea
como una sustancia activa para la preparación de un medicamento para
tratar o impedir enfermedades mediadas por p38.
28. Uso de un compuesto de fórmula I donde A es
2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il,
B es naftilo, L es -O-(CH_{2})_{2}- y M es morfolina,
que libera
1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea
como una sustancia activa para la preaparación de un medicamento
para tratar o impedir enfermedades inmunomoduladoras e
inflamatorias, tales como artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis, fiebre aguda reumática, sepsis, shock séptico, shock
endotóxico, síndrome de shock tóxico, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica, enfermedades de intestino inflamatorio
incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reacciones de
Jarisch-
Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, enfermedad pulmonar obstrusiva crónica, artritis séptica, pérdida de cartílago degenerativa después de herida de articulación traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, y enfermedad de articulación tempero mandibular.
Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, enfermedad pulmonar obstrusiva crónica, artritis séptica, pérdida de cartílago degenerativa después de herida de articulación traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, y enfermedad de articulación tempero mandibular.
29. Uso de un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, una forma de sal de un compuesto de fórmula I, o
un isómero de un compuesto de la Reivindicación 1 para la
preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad
que es un trastorno mediado por VEGF.
30. Uso de un compuesto según la Reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para regular la transducción
de señales de tirosina quinasa.
\newpage
31. Compuesto según la Reivindicación 1 de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal derivada
farmacéuticamente
aceptable,
donde
A de fórmula I es fenilo, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)pR^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta por
haloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4},
NR^{4}R^{5}, S(O)_{q}R^{4},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, C(O)NR^{4}R^{5},
C(NR^{4})R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5},
C(O)R^{4}, C(O)OR^{4},
NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, y nitro;
Cada R^{1}, R^{2} R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
(a) hidrógeno,
(b) C_{1}-C_{5} alquilo
lineal, ramificado o cíclico,
(c) C_{1}-C_{5} hidroxi
alquilo ramificado o lineal,
(d) C_{1}-C_{5} alcoxi
ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5}
alquilo ramificado o lineal,
(e) fenilo,
(f) piridinilo
(g) C_{1}-C_{3}
alquil-fenilo,
(h) C_{1}-C_{3}
alquil-piridinilo o
(i) hasta C_{1}-C_{5}
alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Compuesto según la Reivindicación 31 donde,
M es fenilo o piridina.
\newpage
33. Compuesto según la Reivindicación 1 de
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal derivada
farmacéuticamente aceptable,
donde
A de fórmula I es piridinilo, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta por
haloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes que
independientemente son R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, o nitro;
Cada R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) C_{1}-C_{5} alquilo
lineal, ramificado o cíclico,
(c) C_{1}-C_{5} hidroxi
alquilo ramificado o lineal,
(d) C_{1}-C_{5} alcoxi
ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5}
alquilo ramificado o lineal,
(e) fenilo,
(f) piridinilo
(g) C_{1}-C_{3}
alquil-fenilo,
(h) C_{1}-C_{3}
alquil-piridinilo o
(i) hasta C_{1}-C_{5}
alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y las
variables p y q son números enteros independientemente
seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Compuesto según la Reivindicación 33 donde
M es fenilo o piridina.
\newpage
35. Compuesto según la Reivindicación 1 de
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal derivada
farmacéuticamente
aceptable,
donde
A de fórmula I es pirazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1},
NR^{1}R^{2}, S(O)_{p}R^{1},
SO_{2}NR^{1}R^{2}, N^{1}SO_{2}R^{2},
C(O)R^{1}, C(O)OR^{1},
C(O)NR^{1}R^{2},
NR^{1}C(O)R^{2},
NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, y nitro;
B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido
por 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
C_{1}-C_{5} alquilo ramificado o lineal,
C_{1}-C_{5} haloalquilo ramificado o lineal
hasta perhalo, C_{1}-C_{3} alcoxi,
C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta per haloalcoxi,
hidroxi, amino, C_{1}-C_{3} alquilamino,
C_{1}-C_{6} dialquilamino, halógeno, ciano, y
nitro;
L es -O- o -S-,
M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina,
indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente
sustituido por 1-3 sustituyentes que
independientemente son R^{4}, OR^{4}, NR^{4} R^{5},
S(O)_{q}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4}C(O)R^{5},
NR^{4}C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, o nitro;
Cada R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) C_{1}-C_{5} alquilo
lineal, ramificado o cíclico,
(c) C_{1}-C_{5} hidroxi
alquilo ramificado o lineal,
(d) C_{1}-C_{5} alcoxi
ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5}
alquilo ramificado o lineal,
(e) fenilo,
(f) piridinilo
(g) C_{1}-C_{3}
alquil-fenilo,
(h) C_{1}-C_{3}
alquil-piridinilo o
(i) hasta C_{1}-C_{5}
alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y
las variables p y q son números enteros
independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Compuesto según la Reivindicación 35 donde
M es fenilo o piridina.
\newpage
37. Compuesto según la Reivindicación 1 de
fórmula I,
o una sal derivada
farmacéuticamente
aceptable,
donde
A es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1} y halógeno;
B es fenilo, opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en C_{1}-C_{5} alquilo
ramificado o lineal, C_{1}-C_{5} haloalquilo
ramificado o lineal hasta perhalo, C_{1}-C_{3}
alcoxi, C_{1}-C_{3} haloalcoxi hasta per
haloalcoxi, hidroxi, amino, C_{1}-C_{3}
alquilamino, C_{1}-C_{6} dialquilamino,
halógeno, ciano, y nitro;
L es -O- o -S-:
M es piridinilo, opcionalmente con
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en R^{4}, OR^{4}, NR^{4}R^{5},
S(O)qR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5}, C(NR^{4})R^{5},
NR^{4}SO_{2}R^{5}, C(O)R^{4},
C(O)OR^{4}, NR^{4} C(O)R^{5},
NR^{4} C(O)OR^{5}, halógeno, ciano, nitro y
óxidos;
Cada R^{4}, R^{5} y Q es
independientemente:
(a) hidrógeno,
(b) C_{1}-C_{5} alquilo
lineal, ramificado o cíclico,
(c) C_{1}-C_{5} hidroxi
alquilo ramificado o lineal,
(d) C_{1}-C_{5} alcoxi
ramificado o lineal sustituido - C_{1}-C_{5}
alquilo ramificado o lineal,
(e) fenilo,
(f) piridinilo,
(g) C_{1}-C_{3}
alquil-fenilo,
(h) C_{1}-C_{3}
alquil-piridinilo o
(i) hasta C_{1}-C_{5}
alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y las
variables p y q son números enteros independientemente
seleccionados de 0, 1, o 2.
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