CN111053916A - 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111053916A
CN111053916A CN201911338653.XA CN201911338653A CN111053916A CN 111053916 A CN111053916 A CN 111053916A CN 201911338653 A CN201911338653 A CN 201911338653A CN 111053916 A CN111053916 A CN 111053916A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dasatinib
rgd conjugate
micelle
rgd
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201911338653.XA
Other languages
English (en)
Inventor
李瑞娟
王健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Medical University
Original Assignee
Inner Mongolia Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inner Mongolia Medical University filed Critical Inner Mongolia Medical University
Priority to CN201911338653.XA priority Critical patent/CN111053916A/zh
Publication of CN111053916A publication Critical patent/CN111053916A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明适用于医药技术领域，提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼‑RGD偶联物、制备方法及其应用，本发明提供的达沙替尼‑RGD偶联物是通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接而成，制备成本低，稳定性好，安全性好，符合临床用药的要求。本发明还提供了抗肿瘤药物达沙替尼‑RGD偶联物与三嵌段聚合物组成的纳米胶束及其抗肿瘤的应用，达沙替尼‑RGD偶联物胶束载药量高，稳定性好，生物相容性好，而且体内试验显示可通过主动靶向和/或被动靶向高效蓄积于肿瘤组织，增加肿瘤组织中的药物浓度，具有良好的抗肿瘤效果，实现增效减毒的目的，具有较好的市场前景与价值。

Description

一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用。
背景技术
达沙替尼（Dasatinib Tablets/Sprycel，美国百时美-施贵宝（BMS）公司研发），中文别名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，其化学结构式见图1。达沙替尼是融合基因（Bcr-Abl）酪氨酸激酶的小分子靶向抑制剂。于2006年6月29日FDA批准达沙替尼以片剂形式在美国上市，用于治疗甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性骨髓性白血病（CML）所有病期（慢性期、加速期和急变期）的成人患者。达沙替尼作为治疗CML的口服化疗重磅药物，2016年全球销售额达18.24亿美元。
近年来临床试验研究表明达沙替尼在用于其它多种实体肿瘤如非小细胞肺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌以及乳腺癌的治疗中也显示出了不同的抗肿瘤活性和抑制肿瘤细胞转移潜力，而且达沙替尼与多种其它药物，如：细胞毒性药物和靶向药物联合使用时具有加和或协同作用，达沙替尼品种的开发有着良好的经济效益和广阔的市场前景。
临床试验研究表明，由于达沙替尼在水中的溶解性差，片剂的溶出速率低，因此导致达沙替尼的生物利用度较低，临床使用中100mg达沙替尼口服剂量的治疗AUC0→t值为397ng·h/mL,Cmax值为82.2ng/mL。此外，达沙替尼在临床使用过程中，虽然没有出现耐药性，但是仍存在一些毒副作用，如头晕、胃肠道出血、胸腔积液、呼吸困难、心脏毒性、肝脏毒性、骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等不良反应，这与达沙替尼进入机体后不能特异性蓄积于肿瘤组织而分布于全身有关。
为了提高达沙替尼的生物利用度并增强达沙替尼在病灶处的靶向蓄积，实现减毒增效的目的，研究人员做了大量的工作，例如，公开号CN107157941A的中国专利申请公开了“一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法”该纳米制剂通过将药物制成纳米颗粒，减小粒径，提高药物的溶出度，达到提高生物利用度的目的，但是关于药物的靶向性问题没有报道；公开号CN107260680A的中国专利申请公开了“达沙替尼脂质体制剂及其制备方法”即将达沙替尼以不溶性盐的形式包封于脂质体的水相中，改善了达沙替尼的稳定性难题，但是该制剂进入机体后存在药物释放与吸收缓慢问题；公开号为CN108939088A的中国专利申请公开了“一种多臂型PEG化达沙替尼衍生物及其制备”是用多臂PEG修饰达沙替尼，得到多臂PEG化达沙替尼衍生物，增大了达沙替尼的水溶性，且达到了长循环的目的，但是其缺点在于无效分子的比例较大，可能带来代谢、清除等方面的问题，而且靶向性还不显著。
发明内容
为了解决上述问题，本发提供一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用。本发明通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接，形成达沙替尼-RGD偶联物，能够增加抗肿瘤药物的主动靶向性，达到更精准、有效和安全的治疗目的。
为了实现上述目的，本发明采用的第一个技术方案为：提供一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物，起结构式为（I）：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（I）
本发明的第二个技术方案为提供一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，包括以下步骤：
S1：达沙替尼重要中间体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和1-Boc-哌嗪以DMF为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在80℃下发生亲核取代反应得到第一中间体；
S2：第一中间体在二氯甲烷和三氟乙酸中在室温下反应脱除Boc保护基得到第二中间体；
S3：第二中间体在乙醇中，以碳酸氢钠为缚酸剂与溴丙酸，在78℃下发生亲核取代反应得到第三中间体；
S4：第三中间体（4）与Nω-NO2-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟醋酸盐以DMF为溶剂，N-甲基吗啡啉为碱性调节剂，在缩合剂的作用下得到第四中间体；
S5：第四中间体以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，进行氢化还原反应，得到达沙替尼-RGD偶联物。
进一步地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑。
本发明提供的第三技术方案为一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物在制备纳米胶束中的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束由达沙替尼-RGD偶联物和三嵌段两亲性聚合物组成，达沙替尼-RGD偶联物与三嵌段聚合物的质量比为1:10～10:1。
进一步地，所述三嵌段两亲性聚合物为PCL-PEG-PCL、PDLA-PEG-PDLA、PLLA-PEG-PLLA、PDLLA-PEG-PDLLA中的一种。
更进一步地，所述三嵌段聚合物为PLLA2000-PEG4000-PLLA2000，PLLA与PEG的分子量比为1:1。
本发明提供的第四种技术方案为一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
S6:将三嵌段两亲性聚合物和达沙替尼-RGD偶联物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
S7:减压旋蒸除去所述澄清溶液中的有机溶剂，得到凝胶状物质；
S8:将预热至30℃的注射用水加入到所述凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，过滤得到胶束溶液。
进一步地，步骤S6中的有机溶剂为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种。
本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束还可以制备成冻干制剂。
进一步地，本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束或纳米胶束冻干制剂还可以制备成粉剂、片剂、丸剂、口服液体制剂或注射剂。
更进一步地，本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束在制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、急性和慢性髓细胞性白血病的药物中的应用。
本发明中，精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸的简称为RGD，聚乙二醇的简称为PEG，左旋聚乳酸的简称为PLLA，左旋聚乳酸-聚乙二醇-左旋聚乳酸的简称为PLLA-PEG-PLLA。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种全新的达沙替尼-RGD偶联物，该偶联物通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接，对达沙替尼进行修饰和改造，提高了抗癌活性、肿瘤穿透性以及靶向性，为探索新的抗癌药物研发和治疗策略奠定重要基础；亲水性的RGD修饰达沙替尼后，其药物水溶性增强，毒性降低。
2.达沙替尼-RGD偶联物的聚合物胶束采用三嵌段聚合物作为载体材料，通过疏水作用或氢键作用以物理包埋的方式将抗肿瘤药物达沙替尼-RGD包裹于疏水内核中，并在水中自发形成具有亲水外壳、疏水内核结构的纳米制剂，水合粒径均一，为40～100nm，载药量高、稳定性好、生物相容性好，具有长循环特性，延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效，具有良好的应用价值与市场前景。
3.达沙替尼-RGD偶联物的三嵌段聚合物胶束利用独特的核-壳结构包裹达沙替尼-RGD偶联物，且由于核-壳结构、粒子尺寸和界面效应等不仅能够有效增溶达沙替尼-RGD偶联物，提高其生物利用度，而且用于实体瘤治疗时可通过主动靶向和/或被动靶向高效蓄积于肿瘤组织，增加肿瘤组织中的药物浓度，实现增效减毒的目的。
4.聚合物材料的亲水片段选用聚乙二醇，疏水片段选用左旋聚乳酸，这些材料都是经FDA批准的具有生物相容性和生物可降解性的药用辅料；另外本发明的达沙替尼-RGD偶联物的两亲性嵌段型聚合物胶束制备工艺简单、经济成本较低，避免了表面活性剂、交联剂或加热条件的使用，可操作性强和重复性强。
5.达沙替尼-RGD偶联物的聚合物胶束粒径优选为50～100nm，既可以做成注射剂给药，也可以采用口服给药，聚合物胶束的疏水内核包裹达沙替尼-RGD偶联物，可以进一步提高其溶解度，聚合物胶束的亲水外壳可以保护不稳定的药物免受胃酸和消化道中大量酶的破坏。胶束粒径小于100nm利于口服后被胃肠道粘膜吸收，从而增加其生物利用度。
6.本发明还将达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束制备成了冻干制剂，制备方法简单、方便存储和运输，适用于大规模工业化生产。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1是达沙替尼的分子结构式；
图2是达沙替尼-RGD偶联物的合成路线；
图3是本发明提供的达沙替尼-RGD偶联物胶束、冻干制剂及冻干制剂复溶后的性状图；
图4是本发明提供的复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束的透射电镜图；
图5是本发明提供的复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束的粒径图；
图6是本发明提供的复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束的体外稳定性测试结果；
图7是本发明提供的复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束的体外释放；
图8是本发明提供的接种肿瘤细胞的Balb/c裸鼠采用不同药物的抗肿瘤效果实验；
图9是本发明提供接种肿瘤细胞的Balb/c裸鼠采用不同抗肿瘤药物的体重变化；
图10是本发明提供的复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束的肝功能评价结果；
图11是达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的肿瘤靶向性测试结果。
附图标记：A为纯水，B为冻干前达沙替尼-RGD偶联物胶束，C为达沙替尼-RGD偶联物胶束冻干粉，D为复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所用的三嵌段两亲性聚合物可以是PDLLA-PEG-PDLLA，也可以是PCL-PEG-PCL、PDLA-PEG-PDLA、PLLA-PEG-PLLA中的任意一种。
本发明提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物，其结构式为式（I）：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
本发明还提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，包括以下步骤：
S1：达沙替尼重要中间体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和1-Boc-哌嗪以DMF为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在80℃下发生亲核取代反应，反应4～6h得到第一中间体；
S2：第一中间体在二氯甲烷和三氟乙酸中在室温下反应6-10h脱除Boc保护基得到第二中间体；
S3：第二中间体在乙醇中，以碳酸氢钠为缚酸剂与溴丙酸，在78℃下发生亲核取代反应，反应6～8h得到第三中间体；
S4：第三中间体与Nω-NO2-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟醋酸盐以DMF为溶剂，N-甲基吗啡啉为碱性调节剂，在缩合剂的作用下，在室温温度下反应2～4h得到第四中间体；
S5：第四中间体以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，在室温下进行氢化还原反应，反应3～5h得到达沙替尼-RGD偶联物。
进一步地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束。
进一步地，达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束由达沙替尼-RGD偶联物和三嵌段两亲性聚合物组成，达沙替尼-RGD偶联物与三嵌段聚合物的质量比为1:10～10:1。
更进一步地，所述三嵌段两亲性聚合物为PCL-PEG-PCL、PDLA-PEG-PDLA、PLLA-PEG-PLLA、PDLLA-PEG-PDLLA中的一种。
更进一步地，所述三嵌段聚合物为PLLA2000-PEG4000-PLLA2000，PLLA与PEG的分子量比为1:1。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
S6:将三嵌段两亲性聚合物和达沙替尼-RGD偶联物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
S7:减压旋蒸除去所述澄清溶液中的有机溶剂，得到凝胶状物质；
S8:将预热至30℃的注射用水加入到所述凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，过滤得到胶束溶液。
进一步地，步骤S6中的有机溶剂为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种。
本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束还可以制备成冻干制剂。
进一步地，本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束或纳米胶束冻干制剂还可以制备成粉剂、片剂、丸剂、口服液体制剂或注射剂。
更进一步地，本发明的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束在制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、急性和慢性髓细胞性白血病的药物中的应用。
参考图1至图11，如图1至图11所示，本发明的一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用，具体实施例如下：
实施例1
达沙替尼-RGD偶联物的合成路线如图2所示，具体步骤如下：
第一中间体的制备：
先将30mLDMF加入到反应瓶中，再将0.538g（1.36 mmol）达沙替尼重要中间体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺加入反应瓶中搅拌并溶解；然后将0.760g（4.08 mmol）1-Boc-哌嗪、0.275g（2.72 mmol）三乙胺加入到上述反应液中，恒温80℃反应4-6h，（TLC监测：V二氯甲烷/V甲醇=1∶1），反应完全，将反应液冷却后缓慢倒入100 mL水中，边倒入边搅拌，有沉淀析出，静置，过滤，收集滤饼，干燥，最终得到淡黄色粉末0.440 g为第一中间体，收率为56.28 %。
质谱数据如下：ESI-MS m/z，[M]＋=543.4，[M+H]＋=544.4。
核磁数据如下：1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δppm 1.46 (s, 9H), 2.22 (s,3H), 2.41 (s, 3H), 3.58 (t, J=5Hz, 4H), 3.79 (t, J=5Hz, 4H), 5.36 (s, 1H),7.19~7.26 (m, 2H), 7.56 (d, J=5Hz, 1H), 8.27 (s,1H), 8.56 (br, 1H), 10.31(br, 1H)。
第二中间体的制备：
在上述制备的第一中间体0.440g（0.77 mmol）溶于20mL三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液中，混合溶液中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1:1，然后在0℃冰浴中搅拌30min；撤去冰浴，室温反应12h，（TLC监测：V二氯甲烷/V甲醇=10:1）。反应完成后将反应液浓缩，冷却，将浓缩物溶于20 mL乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3萃取，收集有机层，浓缩，冷却，干燥，收集到白色固体0.235 g为第二中间体，收率为69.1 %。
质谱数据如下：ESI-MS m/z，[M]＋=443.1，[M+H]＋=444.1。
核磁数据如下：1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δppm 1.27 (s, 1H), 2.23 (s,3H), 2.41 (s, 3H), 3.28 (t, J=5Hz, 4H), 3.59 (t, J=5Hz, 4H), 5.37 (s, 1H),7.19~7.26 (m, 2H), 7.59 (d, J=5Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (br, 1H), 10.31(br, 1H)。
第三中间体的制备：
将适量乙醇加入到反应瓶中，加入0.080 g（0.53 mmol）溴丙酸，搅拌溶解，并分别加入0.045g（0.53 mmol）NaHCO3、0.235g（0.53 mmol）第二中间体，于75 ℃加热回流6h，（TLC监测：V二氯甲烷/V甲醇=5∶1），反应完成后，冷却反应液，有沉淀析出，过滤，干燥，得到黄色粉末0.127 g为第三中间体，收率为46.3 %。
质谱数据如下：ESI-MSm/z，[M]＋=515.1，[M+H]＋=516.1。
核磁数据如下：1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δppm 2.23 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 2.65 (t, J=7Hz, 2H), 3.62 (t, J=5Hz, 4H), 3.80~3.84 (m, 6H), 5.36 (s,1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.59 (d, J=5Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (br, 1H),10.31 (br, 1H), 12.32 (br, 1H)。
第四中间体的制备：
将0.138g（0.24mmol）Nω-NO2-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟乙酸盐溶于10mL无水DMF中，溶解并加入0.02mLN-甲基吗啡啉，室温搅拌；将0.125g（0.24mmol）第三中间体溶于10mL无水DMF中，于0 ℃下分别加入0.050g（0.24mmol）二环己基碳二亚胺、0.030g（0.24mmol）1-羟基苯并三唑，于0 ℃下反应1h。将上述溶液过滤，滤液与Nω-NO2-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟乙酸盐的DMF溶液混合，室温反应，（TLC监测：V二氯甲烷/V甲醇=15∶1），反应完成后，将反应液溶于少量乙酸乙酯溶液中，常规方法萃取、干燥，合并有机层，减压蒸馏，得到油状物，过柱层析分离，展开剂为V二氯甲烷/V甲醇=30∶1，最终得到纯品产物0.056 g为第四中间体，收率为21.2%，纯度为98.0％。
质谱数据如下：ESI-MSm/z:[M+H]＋=1069.1。
核磁数据如下：1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δppm 1.70~1.81 (m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (t, J=7Hz, 2H), 2.79~3.14 (m, 2H), 3.35 (t,J=6Hz,2H), 3.64 (t, J=5Hz, 4H), 3.80~3.84 (m, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.64 (t, J=8Hz,1H), 5.23 (t, J=8Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.19~7.26(m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.35 (s, 8H), 7.59 (d, J=5Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 8.27(s, 1H), 8.52 (br, 2H), 8.56 (br, 1H), 9.25 (br, 1H), 10.31 (br, 1H)。
达沙替尼-RGD偶联物的制备：
将0.344g（0.60mmol）的第四中间体溶于适量的无水甲醇中，加入0.030 g（0.280mmol）钯碳，于常温常压下通入氢气，搅拌，反应4h，TLC监测：V甲醇/V二氯甲烷=15：1，Rf=0.310，反应完成后抽滤除去钯碳，滤液浓缩，浓缩液用乙醚重结晶，抽滤，滤饼干燥，得白色固体达沙替尼-RGD偶联物0.193g，收率为90.5%。
质谱数据如下：ESI-MS m/z :[M+H]＋=844.3。
核磁数据如下：1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δppm 1.70~1.81 (m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (t, J=7Hz, 2H), 2.69~3.10 (m, 2H), 3.35 (t,J=6Hz,2H), 3.64 (t, J=5Hz, 4H), 3.80~3.84 (m, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.64 (t,J=8Hz,1H), 4.96 (t, J=8Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.59(d, J=5Hz, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (br, 2H), 8.56 (br, 1H),9.24 (br, 1H), 10.31 (br, 1H), 12.30(br, 2H)。
实施例2
将质量比为1:10的达沙替尼-RGD偶联物和PLLA2000-PEG4000-PLLA2000溶于乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液，减压旋蒸除去澄清溶液中的乙醇，得到凝胶状物质；将预热至30℃的注射用水加入到凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，使偶联物最终浓度为0.1mg/mL，过0.22μm超滤膜，得到包载达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，包封率99.4%，载药量21.6%，粒径为143±30.1nm，PDI为0.216，表明粒径分布均匀。
实施例3
将质量比为1:5的达沙替尼-RGD偶联物和PLLA2000-PEG4000-PLLA2000溶于乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液，减压旋蒸除去澄清溶液中的乙醇，得到凝胶状物质；将预热至30℃的注射用水加入到凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，使偶联物的最终浓度为0.1mg/mL，过0.22μm超滤膜，得到包载达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，包封率99.1%，载药量19.8%，粒径为101±18.3nm，PDI为0.126，表示粒径分布均匀。为了保证胶束的稳定性，便于贮存和运输，将此胶束溶液直接真空冷冻干燥得冻干制剂。该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成纳米级胶束。其达沙替尼-RGD偶联物胶束、冻干制剂及冻干制剂复溶后的性状如图3所示，其中A为纯水，B为冻干前达沙替尼-RGD偶联物胶束，C为达沙替尼-RGD偶联物胶束冻干粉，D为复溶后的达沙替尼-RGD偶联物胶束。可以看出复溶后粒径依然保持在40nm-200nm范围内，体现出良好的稳定性。见其透射电镜图4和粒径图5所示，结果显示，得到的纳米胶束大小均匀，形状呈现规整的圆形。
实施例4
将质量比为1:1的达沙替尼-RGD偶联物和PLLA2000-PEG4000-PLLA2000溶于乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液，减压旋蒸除去澄清溶液中的乙醇，得到凝胶状物质；将预热至30℃的注射用水加入到凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，使偶联物最终浓度为0.1mg/mL，过0.22μm超滤膜，得到包载达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，包封率99.6%，载药量55.7%，粒径为69±14nm，PDI为0.164，表示粒径分布均匀。
实施例5
将质量比为5:1的达沙替尼-RGD偶联物和PLLA2000-PEG4000-PLLA2000溶于乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液，减压旋蒸除去澄清溶液中的乙醇，得到凝胶状物质；将预热至30℃的注射用水加入到凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，使偶联物最终浓度为0.1mg/mL，过0.22μm超滤膜，得到包载达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，包封率99.2%，载药量84.5%，粒径为80.1±16nm，PDI为0.207，表示粒径分布均匀。
实施例6
将质量比为10:1的达沙替尼-RGD偶联物与PLLA2000-PEG4000-PLLA2000溶于乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液，减压旋蒸除去澄清溶液中的乙醇，得到凝胶状物质；将预热至30℃的注射用水加入到凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，使偶联物最终浓度为0.1mg/mL，过0.22μm超滤膜，得到包载达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，包封率99.5%，载药量93.2%，粒径为74.5±20.2nm，PDI为0.271，表示粒径分布均匀。
以下通过实验例进一步阐明本发明所述的达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的特征及其对肿瘤的治疗效果：
实验例1
将实施例2、3、4、5、6制备的纳米胶束分别于-4℃和室温放置，每隔一段时间通过粒径仪测量纳米胶束的粒径，来判断纳米胶束的体外稳定性，检测结果如图6所示，结果显示，各组纳米胶束在-4℃和室温条件下放置14天时粒径无明显变化，表明了实施例2、3、4、5、6制备的纳米胶束具有较好的稳定性。
实验例2
将实施例3制备的纳米胶束，浓度为0.1mg/mL，置于分子量为8000kDa的透析袋中，然后放入50mL的pH为7.4的磷酸缓冲液，该缓冲液中含0.2%吐温；在37℃下以转速为150r/min进行旋转，间隔一定时间取出一定量的磷酸缓冲溶液，用紫外分光光度计测缓冲液中的达沙替尼-RGD含量，从而得到实施例3制备的纳米胶束药物在体外释放情况。从实验结果图7可知，实施例3制备的纳米胶束在体外环境中可长时间缓慢释放，并且无明显突释现象，有利于药物在体内的长时间循环。
实验例3
取对数生长期细胞：A549、HCT-116、SKOV3，胰酶消化后，种板（96孔板，5×103个细胞/孔），37℃孵育24h使细胞贴壁，以达沙替尼、RGD为对照组，加入不同浓度的实施例1中制备达沙替尼-RGD偶联物（100μL/孔），培养48h后，每孔加入30μL噻唑蓝（MTT，5mg/mL），继续培养4h后去除上清液，每孔加入100μL二甲基亚砜，振荡，使结晶产物充分溶解，在酶标仪上检测各孔492nm处的吸光度，绘制出细胞存活曲线，并计算各组纳米胶束对细胞的半抑制浓度（IC50）值，抗肿瘤药物对各种肿瘤细胞的体外毒性结果见表1，
表1：实施例1中达沙替尼-RGD偶联物对肿瘤细胞的IC50（μM）
IC50 达沙替尼 RGD 达沙替尼-RGD偶联物
A549 0.10±0.03 >50 0.03±0.002
HCT-116 1.02±0.05 >50 0.42±0.03
SKOV3 2.14±0.33 >50 2.06±0.17
从表1可看出，由实施例1中制备达沙替尼-RGD偶联物与游离的达沙替尼具有相似的细胞毒性，具有较强的抗肿瘤细胞增殖的作用，游离的RGD对细胞基本没有毒性。
实验例4
达沙替尼-RGD偶联物胶束制剂的体内安全性评价
Balb/c裸鼠（5周龄）皮下接种A549非小细胞肺癌细胞，取肿瘤体积为100mm3左右的非小细胞肺癌荷瘤小鼠30只随机分为3组，分别为生理盐水组（A组）、游离达沙替尼组（B）、达沙替尼-RGD偶联物胶束制剂组（C组），每组10只。按达沙替尼含量5mg/kg给药剂量，分别于0、2、4、6、8、10、12天尾静脉注射各组制剂。每次给药后用游标卡尺测量肿瘤的长径（a）和短径（b），按照公式（1）计算肿瘤体积，测量肿瘤体积变化进行结果统计。根据计算结果绘制肿瘤体积-时间曲线，以评价各组制剂的抗肿瘤效果。停药后第二天将各组小鼠进行眼眶取血，并进行肝脏指标测定，以评价各组制剂的肝毒性。
Vtumor=（a2×b）/2 （公式1）
对皮下肿瘤的药效评价结果见图8和图9，肿瘤体积-时间曲线如图8所示，达沙替尼-RGD胶束组治疗后的肿瘤体积明显小于游离达沙替尼组，这是由于达沙替尼-RGD胶束具有主动以及被动靶向性，大大提高了肿瘤组织中的药物蓄积量，因此表现出更强的抗肿瘤活性。由图9可知，在治疗一个月中，达沙替尼-RGD偶联物胶束对裸鼠体重没有明显影响，其变化趋势与生理盐水组类似，显示药物具有较好的体内相容性，对用药裸鼠无明显毒副作用。
通过测定血清中肝功能相关指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和高密度脂蛋白（HDL-L），由图10可知，与生理盐水组相比，达沙替尼-RGD胶束组的ALT、AST变化幅度较小，而游离达沙替尼溶液组的三种肝功能指标显著升高，表现出了明显的肝功能损伤。
实验例5
达沙替尼-RGD偶联物胶束制剂的体内靶向性
Balb/c裸鼠（5周龄）皮下接种A549非小细胞肺癌细胞，取肿瘤体积为100mm3左右的非小细胞肺癌荷瘤小鼠30只随机分为3组，分别为：自由Cy5.5（荧光染料）、负载Cy5.5的纳米胶束（记作Cy5.5-NM）、同时负载Cy5.5和实施例3中制备的达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束（记作Cy5.5-Das-RGD-NM）。尾静脉单次用药（Cy5.5剂量为20μg/只），用药后一定间隔，采用活体成像仪分析药物在裸鼠体内的分布情况，24h取各组裸鼠的心肝脾肺肾及肿瘤组织，分析药物荧光强度。结果如图11所示，24h后Cy5.5-Das-RGD-NM在肿瘤组织中具有较强的分布，证实实施例3制备的纳米胶束具有较强的肿瘤靶向性和滞留性。
综上所述，本专利的达沙替尼-RGD胶束不仅表现出显著的抗肿瘤活性，而且能降低达沙替尼的毒副作用，提高临床用药的安全性。
本发明提供了一种全新的达沙替尼-RGD偶联物，该偶联物通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接，对达沙替尼进行修饰和改造，以提高其抗癌活性、肿瘤穿透性以及靶向性，为探索新的抗癌药物研发和治疗策略奠定重要基础；亲水性的RGD修饰达沙替尼后，其药物水溶性增强，降低毒性。
达沙替尼-RGD偶联物的聚合物胶束采用三嵌段聚合物作为载体材料，通过疏水作用或氢键作用以物理包埋的方式将抗肿瘤药物达沙替尼-RGD包裹于疏水内核中，并在水中自发形成具有亲水外壳、疏水内核结构的纳米制剂，水合粒径均一，为40～100nm，载药量高、稳定性好、生物相容性好，具有长循环特性，延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效，具有良好的应用价值与市场前景。
达沙替尼-RGD偶联物的三嵌段聚合物胶束利用独特的核-壳结构包裹达沙替尼-RGD偶联物，且由于核-壳结构、粒子尺寸和界面效应等不仅能够有效增溶达沙替尼-RGD偶联物，提高其生物利用度，而且用于实体瘤治疗时可通过主动靶向和/或被动靶向高效蓄积于肿瘤组织，增加肿瘤组织中的药物浓度，实现增效减毒的目的。
聚合物材料的亲水片段选用聚乙二醇，疏水片段选用左旋聚乳酸，这些材料都是经FDA批准的具有生物相容性和生物可降解性的药用辅料；另外本发明的达沙替尼-RGD偶联物的两亲性嵌段型聚合物胶束制备工艺简单、经济成本较低，避免了表面活性剂、交联剂或加热条件的使用，可操作性强和重复性强。
达沙替尼-RGD偶联物的聚合物胶束粒径优选为50～100nm，既可以做成注射剂给药，也可以采用口服给药，聚合物胶束的疏水内核包裹达沙替尼-RGD偶联物，可以进一步提高其溶解度，聚合物胶束的亲水外壳可以保护不稳定的药物免受胃酸和消化道中大量酶的破坏。胶束粒径小于100nm利于口服后被胃肠道粘膜吸收，从而增加其生物利用度。
本发明还将达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束制备成了冻干制剂，制备方法简单、方便存储和运输，适用于大规模工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物，其特征在于，所述达沙替尼-RGD偶联物的结构式为（I）：
Figure 712979DEST_PATH_IMAGE001
（1） 。
2.一种如权利要求1所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：达沙替尼重要中间体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和1-Boc-哌嗪以DMF为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在80℃下发生亲核取代反应得到第一中间体；
S2：第一中间体在二氯甲烷和三氟乙酸中在室温下反应脱除Boc保护基得到第二中间体；
S3：第二中间体在乙醇中，以碳酸氢钠为缚酸剂与溴丙酸，在78℃下发生亲核取代反应得到第三中间体；
S4：第三中间体与Nω-NO2-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟醋酸盐以DMF为溶剂，N-甲基吗啡啉为碱性调节剂，在缩合剂的作用下得到第四中间体；
S5：第四中间体以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，进行氢化还原反应，得到达沙替尼-RGD偶联物。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑。
4.一种如权利要求1所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物在制备纳米胶束中的应用。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束由达沙替尼-RGD偶联物和三嵌段两亲性聚合物组成，所述达沙替尼-RGD偶联物与三嵌段聚合物的质量比为1:10～10:1。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述三嵌段两亲性聚合物为PCL-PEG-PCL、PDLA-PEG-PDLA、PLLA-PEG-PLLA、PDLLA-PEG-PDLLA中的一种。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述三嵌段聚合物为PLLA2000-PEG4000-PLLA2000，PLLA与PEG的分子量比为1:1。
8.一种如权利要求5-7任一一项所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S6:将三嵌段两亲性聚合物和达沙替尼-RGD偶联物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
S7:减压旋蒸除去所述澄清溶液中的有机溶剂，得到凝胶状物质；
S8:将预热至30℃的注射用水加入到所述凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，过滤得到胶束溶液。
9.根据权利要求8所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种。
10.根据权利要求5-7任一一项所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束制备成冻干制剂。
11.根据权利要求10所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束或所述冻干制剂制备成粉剂、片剂、丸剂、口服液体制剂或注射剂。
12.根据权利要求10所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束冻干制剂在制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、急性和慢性髓细胞性白血病的药物中的应用。
CN201911338653.XA 2019-12-23 2019-12-23 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用 Withdrawn CN111053916A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911338653.XA CN111053916A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911338653.XA CN111053916A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111053916A true CN111053916A (zh) 2020-04-24

Family

ID=70300863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911338653.XA Withdrawn CN111053916A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111053916A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111097052A (zh) * 2020-01-17 2020-05-05 上海交通大学 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111097052A (zh) * 2020-01-17 2020-05-05 上海交通大学 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用
CN111097052B (zh) * 2020-01-17 2022-04-01 上海交通大学 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8466127B2 (en) Pegylated and fatty acid grafted chitosan oligosaccharide, synthesis method and application for drug delivery system
EP2777713B1 (en) Polyethylene glycol-amino acid oligopeptide-irinotecan drug conjugate and drug composition thereof
EP3421519B1 (en) Ovarian cancer specifically targeted biodegradable amphiphilic polymer, polymer vesicle prepared thereby and use thereof
JP2021509138A (ja) 両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法とナノミセル薬物キャリヤーシステム
CN104758255A (zh) 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法
CN112076159B (zh) 具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡及制备方法与在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用
Zhou et al. Acidity-responsive shell-sheddable camptothecin-based nanofibers for carrier-free cancer drug delivery
CN107998082B (zh) 囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用
Li et al. Smart pH-responsive and high doxorubicin loading nanodiamond for in vivo selective targeting, imaging, and enhancement of anticancer therapy
CN104892909B (zh) 一种聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物的制备方法
CN105999299A (zh) 一种小分子胶束纳米载药系统及其制备方法与应用
US11364232B2 (en) Polymer of gamma-glutamyl transpeptidase catalyzing hydrolysis-induced charge reversal and its application in the field of drug delivery
CN110054659A (zh) 提高药物抗肿瘤活性的方法
CN104856950A (zh) 一种紫杉醇胶束载药系统及其制备方法
CN109998996A (zh) 脂质组合物及提高药物抗肿瘤活性的方法
CN105816427A (zh) 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法
CN105380906B (zh) 一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法
CN111053916A (zh) 一种抗肿瘤药物达沙替尼-rgd偶联物、制备方法及其应用
CN107266384A (zh) 基于2‑氨基十六烷酸的n‑羧基内酸酐单体和聚氨基酸及其制备方法
Xu et al. The design and synthesis of redox-responsive oridonin polymeric prodrug micelle formulation for effective gastric cancer therapy
CN106317067B (zh) 一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应用
CN114904012B (zh) 一种活性氧自补充的两亲性嵌段共聚物-药物偶联物、其制备方法及其用途
CN104225611B (zh) 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
CN107805303B (zh) 具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的制备方法和用途
CN115572302A (zh) 鬼臼毒素修饰的多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200424