KR20220139913A - 레고라페닙 및 안정화제를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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마르틴 귄터 뮐러
베르너 호하이젤
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물, 및 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 장용 코팅 제약 조성물, 그의 제조 공정 및 장애를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

레고라페닙 및 안정화제를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물 및 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 장용 코팅 제약 조성물, 그의 제조 공정 및 장애를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드, 화학식 (I)의 화합물인 레고라페닙은
Figure pct00001
VEGFR, PDGFR, raf, p38, 및/또는 flt-3 키나제 신호전달 분자에 대한 억제 활성을 포함하는 다양한 활성을 갖는 강력한 항암제 및 항혈관신생제이며, 이는 WO 2005/009961에 기재된 바와 같이 과다-증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 림프종, 육종 및 백혈병 같은 다양한 질환 및 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물의 염, 예컨대 그의 히드로클로라이드, 메실레이트 및 페닐술포네이트는 WO 2005/009961에 언급되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 1수화물은 WO 2008/043446에 언급되어 있다. 높은 순도의 레고라페닙을 제조하기 위한 개선된 공정은 WO 2011/128261에 기재되어 있다. 레고라페닙 1수화물의 제한된 용해도 (표 1 참조)로 인해, 레고라페닙을 함유하는 적용가능한 제약 조성물은 WO 2006/026500에 기재된 바와 같이 고체 분산물의 형태로 존재한다. WO 2014/039677은 레고라페닙을 함유하고, 폴리비닐알콜 코팅으로 코팅된 고체 분산물을 기재한다.
오늘날, 새로운 활성 제약 성분 (API)의 대부분은 불량한 용해도 및 후속적으로 감소된 생체이용률의 특성을 나타낸다 (D. Alonzo: "Understanding the behavior of amorphous pharmaceutical systems during dissolution." Pharm. Res. 27, 608-618 (2010)). 이들 문제를 극복하기 위한 하나의 접근법은 무정형 API를 수용성 중합체로 임베딩하여 무정형 고체 분산물 (ASD)을 형성하는 것이다. 이들 시스템이 위장 매질과 접촉하면, 과포화 상태로 용해가 일어날 것이고, 이는 중합체에 의해 다소 안정화된다. 이러한 소위 "스프링 및 낙하산" 접근법 (C. Brough; “Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery.” Int. J. Pharm. 453, 157-166 (2013))은 난수용성 API의 생체이용률을 유의하게 증진시킨다는 것을 밝혀내었다. 이들 API의 투여에서 한 가지 주요 도전과제는 약물 성능의 높은 개체간 가변성이다 (M. Herbrink: "Variability in bioavailability of small molecular tyrosine kinase inhibitors." Cancer Treat. Rev. 41, 412-422 (2015)). 무정형 고체 분산물의 또 다른 고유한 문제는 저장 동안 약물 및/또는 부형제의 재결정화 경향을 초래하는 고체 상태의 불안정성이다 (Andrews et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology; 62: 1580-1590 (2010)). 이는 용해 및 생체이용률의 붕괴가 동반될 수 있다. 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안정한 용해 및 높은 생체이용률을 보여주며 여기서 생체이용률의 가변성이 감소된 레고라페닙을 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명에 따른 제약 조성물은 개선된 생체이용률에 대한 활성 성분 레고라페닙의 과포화 안정화를 보여준다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물인 - 레고라페닙
Figure pct00002
- 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 고체 분산물 외부에 있고, 바람직하게는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물, 특히 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅된다.
본 명세서에 사용된 부형제의 명칭 및 의미는 미국 또는 유럽 약전에 따른다.
적어도 1종의 안정화제는 장용 코팅에 또는 장용 코팅과 고체 분산물 사이의 영역에 존재할 수 있거나, 또는 이는 장용 코팅 및 코팅과 고체 분산물 사이의 영역에 존재할 수 있다. 바람직하게는 안정화제는 코팅에 또는 코팅과 고체 분산물 사이의 영역에 존재한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 제약 조성물은 추가의 부형제 (블렌드) 및 고체 분산물 입자의 혼합물로 이루어지고, 이들은 모두 혼합되고 정제로 제제화되어 최종적으로 장용 코팅에 의해 코팅되고, 여기서 적어도 1종의 안정화제는 블렌드에 및/또는 장용 코팅에 존재하고, 가장 바람직하게는 고체 분산물 입자에 존재하지 않는다.
본 발명에 따르면 블렌드는 고체 분산물도 코팅도 아닌 제약 조성물의 부분이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제는 담체에 기인하는 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 하는 활성 성분의 유효 활성에 따른 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 임의의 부형제이다. 화합물의 제약 유효량은 결과를 생성하거나 또는 치료되는 특정한 상태에 영향을 발휘하는 양이다.
용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "레고라페닙"은 화학식 (I)에 도시된 바와 같은 4-{4-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드를 지칭한다.
용어 "본 발명의 화합물" 또는 "활성제" 또는 "활성 성분"은 레고라페닙을 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물을 사용하여 바람직하게는 경구 경로를 통해 투여되는 활성 성분 (본 발명의 화합물)의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.1 mg/kg체중 내지 약 50 mg/kg체중 범위일 것이다. 과다-증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료를 결정하기 위한 표준 독성 시험에 의해 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 본 발명의 제약 조성물의 유효 투여량은 용이하게 결정될 수 있다. 투여되는 활성 성분의 양은 사용될 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료될 환자의 연령, 성별 및 전반적 상태, 치료되는 상태의 특성 및 정도, 약물 대사 및 배출 속도, 가능한 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
제약 조성물 중 레고라페닙의 양은 4 내지 400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 100 mg이 바람직하다.
특정한 관심의 본 발명의 측면은 4 내지 400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 100 mg의 양으로 레고라페닙을 포함하는 제약 조성물이다. 가장 바람직하게는 조성물 중 레고라페닙의 양은 30, 40 또는 60 mg이다.
본 발명의 화합물, 특히 레고라페닙의 1일 용량은, 10 내지 100 mg, 바람직하게는 40 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 50 내지 240 mg, 예를 들어 60, 90, 120 또는 160 mg이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1일당 1회 이상, 바람직하게는 최대 3회, 보다 바람직하게는 최대 2회 투여된다. 경구 경로를 통한 투여가 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 체중, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제 유형 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 일부 경우에 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 명시된 상한을 초과해야 한다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우, 이들을 하루에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 나누는 것이 권장될 수 있다.
이 제약 조성물은 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 바람직하게는 경구 투여에 의해 그를 필요로 하는 환자에게 이용될 것이고, 포유동물에서 약물 방출, 생체이용률, 및/또는 순응도의 면에서 유리한 특성을 가질 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 고체 제약 조성물이고 경구로 또는 직장내로, 바람직하게는 경구로 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 과립, 펠릿, 정제, 당의정, 환제, 용융물 또는 고체 분산물을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제, 고체 분산물, 펠릿 및 과립이 바람직하다. 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 제약 조성물은 정제이다.
지연-방출 정제, 보다 바람직하게는 위장- 내성 정제 (유럽 약전 9판 2019 (9.8)에 따름)인 장용 코팅 제약 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 고체 분산물 또는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물의 형태이다. 고체 분산물은 고체 용액, 유리 용액, 유리 현탁액, 결정질 담체 내의 무정형 침전물, 공융물 또는 편정, 화합물 또는 착물 형성물 또는 그의 조합일 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산물은 바람직하게는 적어도 무정형 상태의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함하는 고체 분산물 매트릭스이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고체 분산물 매트릭스 작용제"는 본 발명의 화합물을 용해 또는 분산시킬 수 있는, 중합체 부형제, 비-중합체 부형제 및 그의 조합 모두를 지칭한다.
본 발명에 따른 고체 분산물 매트릭스 작용제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리알킬렌 글리콜 (즉, 폴리에틸렌 글리콜), 히드록시알킬 셀룰로스 (즉, 히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시알킬 메틸 셀룰로스 (즉, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리글리콜화 글리세리드, 크산탄 검, 카라기난, 키토산, 키틴, 폴리덱스트린, 덱스트린, 전분, 단백질 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 고체 분산물 매트릭스 작용제는 당 및/또는 당 알콜 및/또는 시클로덱스트린, 예를 들어 수크로스, 락토스, 프룩토스, 말토스, 라피노스, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 이노시톨, 트레할로스, 이소말트, 이눌린, 말토덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 시클로덱스트린 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물의 군으로부터의 적어도 하나는 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 사용된다. 가장 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 사용된다.
특정한 관심의 실시양태에서 고체 분산물은 본 발명의 화합물 및 고체 분산물 매트릭스 작용제를 1:0.5 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:5의 중량비로 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 형성에 유용하고 블렌드에 존재하는 추가의 적합한 부형제는 알콜, 유기 산, 유기 염기, 아미노산, 인지질, 왁스, 염, 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 우레아를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 블렌드에 특정 추가의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 계면활성제, 충전제, 붕해제, 재결정화 억제제, 가소제, 탈포제, 항산화제, 탈점착제, pH-개질제, 활택제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
특정한 관심의 본 발명의 또 다른 측면은 고체 분산물에 담체 또는 붕해제로서 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합을 함유하는 본 발명에 따른 제약 조성물이다. 바람직하게는 고체 분산물은 미세결정질 셀룰로스 및/또는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 및 임의로 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
특정한 관심의 실시양태에서 고체 분산물은 본 발명의 화합물 및 담체 및 붕해제의 합을 1:0.5 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함한다.
본 발명의 제약 조성물의 안정화제는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 또는 그의 혼합물이 안정화제로서 사용된다. 가장 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물이 안정화제로서 사용된다.
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (히프로멜로스)에 기초한 중합체이며 여기서 이 백본 아세틸및 숙시노일 기의 히드록실 기가 도입된다. 이들 아세틸 및 숙시노일 기의 화학적 치환 수준에 의해 5.5 내지 6.5의 pH 범위가 획득된다. 따라서 이 중합체는 위액에 불용성이고 장용 제제가 소장으로 전달되면 즉시 용해되므로 장용 코팅 작용제로서 적용될 수 있다.
고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다. 설명 목적을 위해: 안정화제가 고체 분산물 내부 (예를 들어 매트릭스 작용제로서) 및 고체 분산물 외부에 존재하더라도, 앞서 언급한 계산에서 고체 분산물 외부의 양만 고려되어야 한다. 고체 분산물 외부 영역은 임의의 코팅을 포함한다. 1종 초과의 안정화제가 제약 조성물 중에 고체 분산물의 외부에 존재하는 경우에 언급된 값은 이러한 모든 안정화제의 단일 양의 합계에 관한 것이다.
고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 최대 400% (또는 일부 경우에는 그 초과)일 수 있다.
코팅은 우수한 미적 품질 (예를 들어, 색상, 질감, 구강 촉감 및 미각 차폐), 투여 형태에서 약물에 대한 물리적 및 화학적 보호, 정제 코어의 감소된 다공성 및 약물 방출 특징의 변형을 달성하기 위해 제약 투여 형태의 제제화에서 필수적인 부분이다. 특정 고체 투여 형태는 경구 투여시 장관에 도달한 경우에만 붕해되는 것이 바람직하고, 이들은 표면에 소위 장용 코팅을 제공함으로써 장용해성을 부여받는다. 장용 코팅은 이들이 붕해를 시작하여 위 및/또는 상부 장에서 약물의 느린 방출을 허용하기 전에, 조성물 및/또는 그의 두께에 따라 필요한 기간 동안 위산에 저항성이다.
본 발명의 제약 조성물의 장용 코팅은 왁스, 쉘락, 알긴산나트륨, 텍스트린, 제인, 아밀로스 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐아세테이트 및 그의 유도체, 예컨대 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체 (유드라짓) 및 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체 (유드라짓), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 본 발명의 제약 조성물의 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 장용 코팅제로서 사용된다.
본 발명의 바람직한 측면에서 안정화제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함하는 군, 가장 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로부터 선택되고, 제약 조성물의 장용 코팅을 형성한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 적어도 1종의 안정화제는 장용 코팅에만 존재한다.
대부분의 이용가능한 장용 코팅 중합체는 pH 5.5 이상에서 용해되기 시작하며, 6.5 초과의 pH 값에서 최대 용해 비율을 갖는다.
장용 코팅은 추가 코팅과 조합될 수 있으며, 여기서 바람직하게는 추가 코팅은 장용 코팅 층 아래에 있다. 본 발명의 제약 조성물의 추가 코팅은 필름 형성제로서 폴리비닐 알콜 기반 중합체를 포함할 수 있다. 폴리비닐 알콜 기반 중합체는 완전 가수분해된 폴리비닐 알콜 중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 중합체 (유리 알콜 기 및 에스테르화 알콜 기 함유, 즉 아세테이트로서) 에스테르화 폴리비닐 알콜 중합체, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리에틸렌 글리콜과 상기 언급된 것의 공중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 또는 상기 언급된 것의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가 코팅으로서 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 중합체가 바람직하다.
추가 코팅에서 폴리비닐 알콜 기반 중합체는 총 코팅의 중량을 기준으로 30 내지 70%, 바람직하게는 35 내지 60%, 보다 바람직하게는 35 내지 50%의 양으로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제, 가장 바람직하게는 장용 코팅을 형성하는 HPMCAS를 포함하며, 조성물은 장용 코팅과 나머지 조성물 사이에 폴리비닐 코팅에 의해 추가로 코팅된다. 보다 바람직하게는 안정화제는 장용 코팅의 부분일 뿐이고 나머지 조성물에는 존재하지 않는다.
게다가, 본 발명의 제약 조성물의 장용 및/또는 추가 코팅은 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 가소제, 착색제, 불투명화제, 점착방지제, 분산제 및 현탁화제를 포함한다.
코팅에 사용될 수 있는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글리세롤, 말티톨, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 글리세롤 트리올레에이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 스테아르산, 중쇄 트리글리세리드 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 및/또는 스테아르산이 바람직하다.
코팅 중 가소제는 총 코팅의 중량을 기준으로 5 내지 30%, 바람직하게는 8 내지 25%, 보다 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 존재할 수 있다.
코팅에 사용될 수 있는 착색제는 산화제2철 레드, 산화제2철 옐로우, 산화제2철 블랙, 이산화티타늄, 인디고틴, 선셋 옐로우 FCF, 타르트라진, 에리트로신, 퀴놀린 옐로우, 카본 블랙, 안토시아닌, 리보플라빈, 카민, 쿠르쿠민, 클로로필, 카로틴 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 산화제2철 및 이산화티타늄이 바람직하다.
코팅 중 착색제는 합하여 총 코팅의 중량을 기준으로 5 내지 40%, 바람직하게는 8 내지 30%, 보다 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 존재한다.
코팅에 사용될 수 있는 점착 방지제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 레시틴, 대두 레시틴, 미네랄 오일, 카르나우바 왁스, 아세틸화 모노글리세리드, 폴리소르베이트 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 활석, 레시틴, 대두 레시틴 및 폴리소르베이트가 바람직하다.
코팅 중 점착 방지제는 합하여 총 코팅의 중량을 기준으로 3 내지 30%, 바람직하게는 5 내지 25%, 보다 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 존재한다.
코팅에 사용될 수 있는 불투명화제는 활석 및 인산화티타늄을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 코팅 중 불투명화제는 합하여 총 코팅의 중량을 기준으로 10 내지 45%, 바람직하게는 15 내지 35%, 보다 바람직하게는 15 내지 25%의 양으로 존재한다.
특정한 관심의 본 발명의 측면은 조성물이며, 여기서 고체 분산물은 실질적으로 균질하다.
특정한 관심의 본 발명의 측면은 제약 조성물이며, 여기서 본 발명의 화합물은 무정형이다. 즉, 최종 제제에서, 활성 제약 성분은 부형제 매트릭스에 분자적으로 분산되거나 용매 증발 또는 용융물의 냉각 동안 형성되는 미세 나노-결정질 또는 무정형 입자로 분산될 수 있다. 그에 의해 고체 분산물 매트릭스 중합체는 매우 효과적인 고체 상태 안정화제가 될 수 있다.
본 발명은 최대 생체이용률, 그의 보관 수명에 걸친 무정형 약물의 안정화를 가지며, 투여 후 생체내 용액 중 약물의 과포화를 유지하는 안정한 제제를 달성한다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅된다.
레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅된다.
또한 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함한다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅된다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되며, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 장용 코팅 내부에만 존재한다.
가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅된다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 장용 코팅 내부에만 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 추가 코팅 층이 있다.
레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드로카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 추가 코팅 층이 있다.
또한 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함한다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 장용 코팅 내부에만 존재한다.
가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 장용 코팅 내부에만 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리글리콜화 글리세리드, 크산탄 검, 카라기난, 키토산, 키틴, 폴리덱스트린, 덱스트린, 전분, 단백질 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함하고 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 추가 코팅 층이 있고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리글리콜화 글리세리드, 크산탄 검, 카라기난, 키토산, 키틴, 폴리덱스트린, 덱스트린, 전분, 단백질 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 추가 코팅 층이 있고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함하고 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 여기서 고체 분산물은 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함한다.
가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 장용 코팅 층 아래에 폴리비닐알콜을 포함하는 추가 코팅 층이 있고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 여기서 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
또한 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이 바람직하며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 그의 혼합물을 포함하고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
또한 보다 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정화제는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 장용 코팅은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
또한 가장 바람직하게는 본 발명은 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 장용 코팅 내부에만 존재하고, 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
이와 관련하여 본 발명에 따른 제약 조성물은 - 방출 시험을 위해 조사되는 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 화학식 (I)의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.050 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.050 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.025 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.025 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.015 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.015 중량%의 양으로 함유한다. 제품의 배치의 제조가 완료된 후 부적절한 지연 없이 방출 시험이 수행된다고 통상 이해된다. 각각의 제품 배치가 시판될 수 있기 전에 방출 시험이 또한 형식상 요구된다.
게다가, 본 발명에 따른 제약 조성물은 - 제품 보관 수명의 종료시에 조사되는 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 화학식 (I)의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.10 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.10 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.08 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.08 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.05 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.05 중량%의 양으로 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면은 레고라페닙 및 - 방출 시험을 위해 조사된 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.050 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.050 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.025 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.025 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.015 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.015 중량%의 양으로 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 필름-코팅된 제약 조성물, 바람직하게는 정제이다.
레고라페닙 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS) - 방출 시험을 위해 조사된 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.050 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.050 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.025 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.025 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.015 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.015 중량%의 양으로 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 정제가 바람직하며, 여기서 정제는 폴리비닐 알콜 기반 중합체, 특히 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 중합체 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코팅에 의해 코팅된다.
본 발명의 또 다른 측면은 레고라페닙 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 - 제품 보관 수명의 종료시에 조사되는 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.10 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.10 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.08 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.08 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.05 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.05 중량%의 양으로 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 필름-코팅된 제약 조성물, 바람직하게는 정제이다.
레고라페닙 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 - 제품 보관 수명의 종료시에 조사되는 경우 - 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (IUPAC: 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드) (AFP-PMA)를 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.10 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.10 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.08 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.08 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.05 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.05 중량%의 양으로 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 정제가 바람직하며, 여기서 정제는 폴리비닐 알콜 기반 중합체, 특히 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 중합체 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코팅에 의해 코팅된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 기후 구역 1 내지 2에서, 바람직하게는 기후 구역 1 내지 4b에서 저장하는 동안 18개월 초과, 바람직하게는 24개월 초과, 가장 바람직하게는 36개월 초과 동안 화학적으로 안정하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 기후 구역 1 내지 2에서, 바람직하게는 기후 구역 1 내지 4b에서 저장 동안 적어도 18개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 가장 바람직하게는 적어도 36개월 동안 화학적으로 안정하고 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (AFP-PMA)를 조성물 중의 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.100 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.100 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.08 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.08 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.050 중량% 이하, 즉 0.001 중량% 내지 최대 0.050 중량%의 양으로 포함한다. 기후 구역은 제약 제품의 보관 수명을 결정하기 위해 장기간 안정성 연구를 위한 저장 조건을 정의하는 널리 공지된 개념이다. 예를 들어, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 저장으로부터 획득된 데이터를 사용하여 기후 구역 1 내지 2를 위한 보관 수명을 판명하는 반면, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 저장으로부터 획득된 데이터를 사용하여 기후 구역 1 내지 4b를 위한 보관 수명을 판명한다.
25℃ / 60% 상대 습도에서의 저장 동안 본 발명에 따른 제약 조성물 중 AFP-PMA의 양의 월별 증가율은 1개월당 조성물 중 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.0015 중량% 이하, 즉 0.0001 중량% 내지 최대 0.0015 중량%, 바람직하게는 0.001 중량% 이하, 즉 0.0001 중량% 내지 최대 0.001 중량%이다.
30℃ / 75% 상대 습도에서의 저장 동안 본 발명에 따른 제약 조성물 중 AFP-PMA의 양의 월별 증가율은 1개월당 조성물 중 레고라페닙의 양을 기준으로 하여 0.0030 중량% 이하, 즉 0.0001 중량% 내지 최대 0.0030 중량%, 바람직하게는 0.0025 중량% 이하, 즉 0.0001 중량% 내지 최대 0.0025 중량%이다.
제조 공정
본 발명의 고체 분산물은 고체 분산물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 WO 2006/026500에 기재된 융합/용융 기술, 고온 용융 압출, 용매 증발 (즉, 동결 건조, 분무 건조 또는 과립 분말의 적층), 공동침전, 초임계 유체 기술 및 정전 방사 방법에 따라 제조될 수 있다.
고온 용융 압출 또는 용매 증발 기술은 본 발명의 고체 분산물 제제의 제조를 위한 바람직한 공정이다.
용매 증발 공정, 예컨대 분무 건조, 적층 또는 유동층 과립화에 의한 고체 분산물의 제조에 적합한 용매는 임의의 화합물일 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물이 용해될 수 있다. 바람직한 용매는 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올), 케톤 (예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤, 부타논), 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트) 및 다양한 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클릭 에테르 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 보다 낮은 휘발성 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드가 또한 사용될 수 있다. 용매의 혼합물, 예컨대 20% 에탄올 및 80% 아세톤이 또한 사용될 수 있고, 약물 및 필요하다면 매트릭스 작용제가 공정을 실시할 수 있게 하도록 충분히 가용성인 한, 물과의 혼합물도 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서 고체 분산물의 제조에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤 또는 그의 혼합물이다. 보다 바람직하게는 에탄올과 아세톤의 혼합물이 용매로서 사용된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 WO 2014/039677에 기재된 바와 같은, 코팅 액체를 팬 또는 천공 드럼 코터에서 제약 조성물 상에 분무하는 것과 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 코팅된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 과립화 후 블렌드에 부형제로서 HPMC 또는 HPMCAS를 함유할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 이들 조성물은 코팅의 장용 기능을 달성하기 위해 적합한 부형제로 코팅될 것이다.
대부분의 필름 코팅은 수성 또는 유기 기반 또는 수성-유기 기반 중합체 용액으로 적용된다. 장용 코팅 중합체를 적용하는 방법은 예를 들어 문헌 [Bauer et al., Wiss. Verl.-Ges., "
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berzogene Arzneiformen", 1988, ISBN 3-8047-0812-9]에 기재되어 있다. 또한 기재되거나 심지어 적용되기도 하는 여러 무-용매 코팅 기술, 예컨대 압축 코팅, 고온 용융 코팅, 정전 스프레이 분말 코팅, 건조 분말 코팅, 초임계 유체 기반 코팅 및 광경화성 코팅이 있다 (Pharm. Dev. Tech., 12, "Solventless Pharmaceutical Coating Processes: A Review", 2007, 115-131).
치료 방법:
본 발명은 또한 포유동물의 과다-증식성 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 장애를 치료하는 데 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 인간을 포함하는 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 과다-증식성 장애는 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종, 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종, 및 소엽성 상피내 암종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
결장직장암이 바람직하다.
위장관 기질 종양 (GIST)이 또한 바람직하다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 및 요도암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변이체가 있거나 또는 없는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
간 세포 암이 바람직하다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암 / 하인두암 / 비인두암 / 구인두암, 및 구순암 및 구강 암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병, 및 중추신경계 림프종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있을 뿐 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
과다-증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위해 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
본 발명은 상기 언급된 장애의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
다른 제약 작용제와의 조합:
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 조합이 어떠한 허용되지 않는 유해 효과도 야기하지 않는 경우 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항-과다-증식성 또는 다른 적응증 작용제 등과, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과도 조합될 수 있다.
조성물에 첨가될 수 있는 임의적인 항-과다-증식성 작용제는 본원에 참조로 포함되는, 문헌 [11th Edition of the Merck Index, (1996)]에서 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다-증식성 작용제는 본원에 참조로 포함되는, 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물성 질환의 치료에 사용된다고 확인된 이들 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다-증식성 작용제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 조합이 바람직하다.
용어 "PD-1/PD-L1(2) 억제제"는 니볼루맙 (옵디보, BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙 (키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), 피딜리주맙 (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224, 티슬렐리주맙, 신틸리맙, 스파르탈리주맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 캄렐리주맙, CS1003 및 AMP-514 (MEDI0680)를 포함하지만, 이에 제한되는 않는 항-PD-1 항체를 지칭하거나, 또는 아테졸리주맙 (테센트릭, MPDL3280A), 두르발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙 (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105), 엔바폴리맙, 아벨루맙, CS1001 및 LY3300054를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 항-PD-L1 항체를 지칭하거나, 또는 항-PD-L2 항체를 지칭한다.
항-PD-1 항체로서 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙이 바람직하다.
게다가 항-PD-L1 항체로서 아테졸리주맙 또는 두르발루맙 또는 아벨루맙이 바람직하다.
용어 "PD-1/PD-L1(2) 억제제"는 또한 BMS-202, BMS-8, BMS-37, 카페오일퀸 산 화합물 및 GSKα/ß 억제제 SB415286을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 소분자 및 펩티드를 지칭한다.
본 발명에 따른 제약 조성물 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 조합물의 조합이 가장 바람직하며, 여기서 PD-1/PD-L1(2) 억제제는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
레고라페닙이 PD-1/PD-L1(2) 억제제와 조합되는 경우에 레고라페닙의 1일 용량은 감소될 수 있다. 바람직한 치료 범위는 각각 PD-1/PD-L1(2) 억제제, 바람직하게는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙과 조합하여, a) 55 - 65 mg, 바람직하게는 60 mg 또는 b) 85 - 115 mg, 바람직하게는 90 mg의 레고라페닙의 1일 용량이며, a) 또는 b)는 조합물의 투여 후 환자에게 나타난 유해 부작용의 정도에 따라 달라진다.
본 발명의 한 실시양태는 바람직하게는 무정형 형태로 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물, 바람직하게는 정제, 가장 바람직하게는 즉시 방출 정제 중 레고라페닙의 양은 30 mg이다.
본 발명의 추가 실시양태는 바람직하게는 무정형 형태로 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물, 바람직하게는 정제, 가장 바람직하게는 즉시 방출 정제 중 레고라페닙의 양은 30 mg이고, 제약 조성물은 PD-1/PD-L1(2) 억제제와 조합된다. 조성물은 암, 바람직하게는 결장직장암, 간세포성암, 폐암 (예를 들어 NSCLC) 또는 위암을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 추가 실시양태는 바람직하게는 무정형 형태로 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물, 바람직하게는 정제, 가장 바람직하게는 즉시 방출 정제 중 레고라페닙의 양은 30 mg이고, 고체 분산물은 고체 분산물 매트릭스 작용제로서 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나의 화합물을 함유하며, 이는 임의로 코팅된다.
본 발명의 한 실시양태는 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 장용 코팅되고, 레고라페닙의 양은 30 mg이고 고체 분산물 외부의 제약 조성물 중 적어도 1종의 안정화제의 중량 양은 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%, 바람직하게는 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15%이다.
일반적으로, 이전에 언급된 본 발명의 조합물의 사용은 하기에 도움이 될 것 이다:
(1) 어느 한 작용제 단독의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키는 데 보다 우수한 효능을 산출하거나 또는 심지어 종양을 제거함,
(2) 더 적은 양의 투여되는 화학요법제의 투여를 제공함,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정 다른 조합 요법으로 관찰된 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서의 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공함,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 넓은 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공함,
(5) 치료된 환자 사이에 보다 높은 반응률을 제공함,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 사이에 보다 긴 생존 시간을 제공함,
(7) 종양 진행에 보다 긴 시간을 제공함, 및/또는
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생산한다고 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효과 및 내약성 결과를 산출함.
"조합"은 본 발명의 목적에 대해 모든 성분을 함유하는 투여 형태 (소위 고정 조합물), 및 성분을 서로 분리하여 함유하는 조합 팩 뿐만 아니라, 동일한 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 한, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 성분을 의미한다.
본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 본 발명에 대한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해야 한다.
상기 및 하기에 인용된 모든 공개, 출원 및 특허는 본원에 참조로 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 중량 데이터는 중량 백분율이며 부는 중량부이다.
도 1: RGF ASD에 대한 위 (FaSSGF)에서 장 (FaSSIF)으로의 전달을 사용하는 전달 모델에서의 용해. 단일 용해 곡선이 제시된다.
도 2: RGF 결정 종자의 존재 하에 HPMCAS의 첨가에 의한 RGF_PVP의 RGF 과포화 안정화.
도 3: 안정화제 HPMCAS의 존재 (부재) 하의 RGF_PVP ASD의 적용 후 래트의 RGF 혈장 프로파일.
도 4: 안정화제 HPMCAS의 존재 (부재) 하의 RGF_PVP ASD에 대한 래트 조건을 모방하는 전달 모델을 사용한 생체관련 용해.
실시예:
약어:
ASD - 무정형 고체 분산물 (활성 성분을 무정형 형태로 함유)
HPMC - 히드록시프로필 메틸 셀룰로스
HPMCAS - 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트
PVA - 폴리비닐알콜
PVP - 폴리비닐피롤리돈
PK - 약동학적
RGF - 레고라페닙
RGF MH - 레고라페닙 1수화물 결정질
RGF PVP - 레고라페닙 및 PVP의 ASD
RGFx_HPMCASy_PVPz - 레고라페닙의 x부, PVP의 y부 및 HPMCAS의 z부의 ASD
RGF_PVP + X %HPMCAS - RGF_PVP ASD 및 매트릭스 내 PVP 양과 관련된 분말 형태의 HPMCAS의 X 중량%의 공-투여의 ASD
RGF HPMCAS - 레고라페닙 및 HPMCAS의 ASD
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC/UV): ASI-100T 오토샘플러 및 YMC-팩 프로 C18 RS 컬럼을 갖춘 UVD-340U UV 검출기로 이루어진 디오넥스(Dionex) P580 시스템을 사용하였다. 오븐 온도를 40℃로 설정하고, 주입 부피를 100.0 μL으로 하였다. UV 흡수를 262 nm에서 측정하였다. 메탄올 및 0.2% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 갖는 물을 65:35에서 95:5 (v:v)까지의 구배로 이동상으로서 사용하고, 유량을 1mL/분으로 설정하였다.
USP 장치 2 용해 용기에서 37 ± 0.5℃ 및 75rpm에서 생체관련 용해 연구를 수행하였다. 생체관련 조건을 획득하기 위해, 공복 상태의 모의 위액 (FaSSGF) 및 공복 상태의 모의 장액 (FaSSIF)을 용해 매질로서 사용하였다. 전달 용해 실험에서, 500mL 농축된 FaSSIF로의 FaSSIF 평형화 전에 무정형 고체 분산물 (ASD) 제제의 200 mg 용량을 120분 동안 FaSSGF에 용해시켰다. 장 조건에서 단지 용해를 모방하는 1-구획 용해 연구에서, ASD 제제를 FaSSIF에 용해시켰다. 모든 샘플을 API 필터 흡착을 감안하여, 0.2μm 시린지 폴리프로필렌 필터를 통해 여과하고, HPLC/UV 분석을 위해 메탄올로 희석하였다.
유체역학적 조건 (약 300-400 rpm)에서 50-60mL의 총 부피에서 생체관련 과포화 안정화 연구를 상기의 생체관련 용해 연구 방법으로부터 벗어나 FaSSIF 매질에 대한 ASD 용량의 당량비로 수행하였다. 용해 연구를 레고라페닙 1수화물 시딩과 함께 또는 없이 수행하였다. 시딩 실험을 위해 ASD에 혼입된 것과 동일한 양의 결정질 레고라페닙 1수화물을 용해 시스템에 첨가하였다. 모든 샘플을 0.2 μm 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC/UV 분석을 위해 메탄올로 희석하였다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 평균 값은 3회의 실험 시행으로부터 계산한다. 상대 표준 편차 (RSD)는 절대 표준 편차 (sd)로부터 RSD = sd / 평균 * 100 %로 계산한다.
실시예 1: 무정형 레고라페닙 및 PVP 및/또는 HPMCAS를 함유하는 ASD 및 레고라페닙 무정형 고체 분산물의 시험관내 용해 프로파일 및 과포화 강건성 조사
a) 고체 분산물 (ASD)
유기 용매 중 6.224g 레고라페닙 1수화물 (RGF MH, 레고라페닙에 대해 계산된 질량) 및 24.0g의 PVP (유형 K25) 및/또는 24.0g의 HPMCAS (유형 716G)의 용액을 제조하였다. 레고라페닙 및 PVP로 이루어진 ASD에 대해, 85/15 부타논/에탄올 (v/v)의 혼합물을, 레고라페닙 및 HPMCAS로 이루어진 ASD에 대해, 순수 아세톤을 용매로 사용하였다. 레고라페닙, PVP 및 HPMCAS로 이루어진 ASD에 대해, 메탄올을 용매로 사용하였다. 로타베이퍼(Rotavapor) RII 회전 증발기 (뷔히(B
Figure pct00004
chi), 독일, 에센) 및 바리오프로(Variopro) PC3001 진공 펌프 (베큐브랜드(Vacuubrand), 독일, 베르하임 a. M.)를 60℃에서의 용매 증발을 위해 사용하였다. 생성된 ASD를 진공 및 실온 조건에서 적어도 24시간 동안 건조시켰다. 단일 매트릭스 중합체로서 PVP를 함유하는 ASD 제제 및 매트릭스 중합체로서 HPMCAS 및 PVP 둘 다를 함유하는 제제를 수동으로 분쇄하고, <125 μm 메쉬 크기로 체질하였다. 단일 매트릭스 중합체로서 HPMCAS를 함유하는 ASD에 대해, 분쇄를 수행하지 않았다. 조사된 제제는 표 1a에 열거된다.
표 1a: [%] 단위 (중량 기준)의 레고라페닙 무정형 고체 분산물 (ASD)의 제제 조성
Figure pct00005
시험 결과:
1) 생체관련 용해 시딩 검정
b) 안정화제로서의 HPMCAS
표 1.1a.1: 생체관련 과포화 안정화 연구: HPMCAS의 공-투여의 영향
Figure pct00006
표 1.1a.1: (계속)
Figure pct00007
RGF MH 시딩으로의 생체관련 과포화 안정화 연구를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
표 1.1a.1에서, 결과는 RGF_PVP 제제로부터 달성된 과포화에 관하여 레고라페닙 1수화물 (RGF MH) 시딩의 영향 및 공-투여된 HPMCAS의 안정화 특성을 입증한다. RGF_PVP는 90분에 높은 과포화로 빠른 API 방출을 일으키지만, 210분 후 감소한다. RGF_PVP+100%HPMCAS의 경우, API 방출이 RGF_PVP의 경우에서보다 더 안정한 과포화로 이어진다. RGF_PVP 용해에서의 RGF MH의 시딩은 이들 시점에서 용해된 RGF 농도를 낮추도록 유도한다. RGF MH 시딩 조건에서의 HPMCAS의 공-투여는 여전히 90분 후의 신속한 약물 방출 및 과포화 안정화를 가능하게 한다. HPMCAS 공-투여를 PVP의 양과 관련하여 X = 5 - 100 중량% 범위에서 조사하였다. 표 1.1a.2의 결과는 조사된 HPMCAS 공-투여량으로부터의 RGF 과포화 안정화의 독립성을 보여준다.
표 1.1a.2: 생체관련 과포화 안정화 연구: HPMCAS의 공-투여량의 영향
Figure pct00008
표 1.1a.2 (계속)
Figure pct00009
b) 안정화제로서의 HPMC
RGF MH 시딩으로의 생체관련 과포화 안정화 연구를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
HPMCAS 외에도, 또한 HPMC가 과포화 안정화제로서 작용할 수 있다. 메토셀 E3 프리미엄 LV HP MC(Methocel E3 Premium LV HP MC) (듀폰(DuPont), 루체른, 스위스)를 사용하였다. 90분 후, 높은 RGF 과포화를 달성하고, 표 1.1b에서 볼 수 있는 바와 같이, 이를 시딩 조건 하에 적어도 258분 동안 안정화한다.
표 1.1b: HPMC의 공-투여의 영향의 생체관련 용해 결과
Figure pct00010
c) 생체관련 용해: 위 통과의 영향
생체관련 1-구획 용해 연구를 RGF_PVP 및 RGF_HPMCAS에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 표 1.2.1에서, 본 발명자들의 결과는 90분에 높은 과포화로 이어지는 RGF_PVP의 신속한 약물 방출을 나타내며, 이는 적어도 5시간 동안 안정하다. 대조적으로, RGF_HPMCAS의 경우 보다 적은 RGF가 6시간 동안 용해되지만 획득된 과포화는 24시간 초과 동안 안정하다.
생체관련 전달 용해 연구를 RGF_PVP 및 RGF_HPMCAS에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 표 1.2.2에 나타난 바와 같이, RGF_HPMCAS는 높은 과포화에 대해 느린 용해를 나타내며, 이는 24시간 초과 동안 안정하다. 대조적으로, RGF_PVP는 감소된 과포화 수준에 대해 빠른 용해를 나타내며, 이에 90분에 도달한다.
이들 결과는 빠른 RGF 방출 및 장기간의 과포화 둘 다를 가능하게 하기 위해, 산성 위 조건으로부터 RGF_PVP를 보호할 필요성을 보여준다.
표 1.2.1: 생체관련 1-구획 용해 연구
Figure pct00011
표 1.2.2: FaSSGF 조건에서 120분 후 FaSSGF에서 FaSSIF로의 전달을 포함하는, 생체관련 전달 용해 연구
Figure pct00012
d) 생체관련 조건 하의 3원 ASD RGF_PVP_HPMCAS 용해
a. 장 조건에서의 생체관련 용해
소장에 들어가기 전에 위 조건에서 RGF가 조기에 침전되는 것을 방지하기 위해, 하나의 접근법은 HPMCAS 및 PVP 두 중합체로 이루어진 ASD 매트릭스에 RGF를 임베딩하여, 3원 ASD를 형성하는 것이었다.
시딩을 하지 않은 생체관련 과포화 안정화 연구를 상기 기재된 바와 같이 수행하였고, 결과는 표 1.3a에 열거된다. 조사된 모든 3원 ASD에 대해, ASD 매트릭스에서 HPMCAS의 존재 하에 RGF 방출 속도가 감소하였다.
표 1.3a: FaSSIF에서의 3원 ASD RGFx_HPMCASy_PVPz의 용해
Figure pct00013
b. 모의 위 통과를 포함하는, 장 조건에서의 생체관련 용해
시딩을 하지 않은 생체관련 과포화 안정화 연구를 수행하였다. 상기 기재된 방법으로부터 벗어나서, 용해 매질 전달을 구현하였다. ASD를 120분 동안 FaSSGF에 용해시켰다. 농축된 FaSSIF 매질을 첨가함으로써, 조건을 FaSSIF 조건으로 변경하였다. 결과는 표 1.3b에 제시된다.
조사된 모든 3원 ASD 제제는 서브섹션 2에서의 RGF_PVP 용해와 비교하여, FaSSIF 매질 변경 후 감소된 RGF 방출을 나타냈다. ASD 매트릭스로의 HPMCAS의 혼입은 신속한 RGFG 방출 및 장기 지속되는 과포화로 이어지지 않는다.
표 1.3b: FaSSGF 조건에의 노출 120분 후, FaSSIF에서의 3원 ASD RGFx_HPMCASy_PVPz의 생체관련 과포화 안정화 연구
Figure pct00014
c. 장 조건에서의 생체관련 용해, RGF MH 시딩의 영향
RGF MH 시딩을 한 생체관련 과포화 안정화 연구를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 실험으로부터의 결과는 표 1.3c에 제공된다. 이들 결과를 RGF MH 시딩을 하지 않은 생체관련 과포화 안정화 연구와 비교하여, 표 1.3a를 참조하면, 조사된 모든 3원 ASD는 강건한 과포화로 이어진다.
표 1.3c: 3원 ASD 제제의 생체관련 시딩 용해
Figure pct00015
e) 래트 조건을 모방하는 생체관련 용해
래트 조건에서의 생체관련 용해를 수행하였다. 획득된 결과는 생체내 PK 데이터에 따르며, 이는 실시예 2에 제시된다.
생체관련 전달 용해 연구를 RGF_PVP 및 RGF_PVP + HPMCAS에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 래트에서 생리학적 조건을 모방하기 위해, FaSSGF의 pH를 3.2로 조정하고, FaSSIF의 pH를 5.0으로 조정하고, FaSSGF에서 FaSSIF로의 전달 시간을 15분으로 감소시켰다.
표 4.1: 모의 래트 조건에서의 생체관련 전달 용해
Figure pct00016
표 4.1에서 볼 수 있는 바와 같이, HPMCAS의 공-투여는 420분 및 24시간에 현저한 RGF 과포화로 이어진다.
실시예 2: 래트에서의 생체내 약동학적 (PK) 연구
ASD를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 위스타 래트에서 결정한다. 약물 물질의 경구 투여를 위관영양을 통해 수행하고, 래트에 대한 투여 부피를 5 ml/kg로 한다. 적용된 용량을 50 mg RGF/kg 래트로 계산하였다. 물에 미리 현탁된 ASD의 적용 후, 48시간에 걸쳐 혈액 샘플을 채취하고, LC/MS에 의해 분석하였다. 약동학적 파라미터를 비구획 분석 (NCA)에 의해 계산한다. 파라미터를 계산하기 위한 알고리즘을 내부 공정 설명에 정의하고, 약동학의 일반적인 교과서에 공개된 규칙을 기초로 한다.
래트 PK 연구로부터의 샘플링
혈액 샘플을 소듐 EDTA (또는 다른 항응고제)-함유 튜브에 시험 동물로부터 채취한다. 샘플 제조를 위해, 50 μl의 혈장을 250 μl의 아세토니트릴 (침전제 아세토니트릴은 또한 이후의 분석 결정을 위한 내부 표준 ISTD 함유)과 혼합한 다음, 5분 동안 실온에서 정치시켰다. 이어서 혼합물을 최대 8분 동안 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 이동상에 적합한 500 μl의 완충액을 첨가한다. 이어서 샘플을 LC-MS/MS 분석 (예를 들어 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 제미니(Gemini) C18 50 mm x 3 mm 칼럼을 사용한 액체 크로마토그래피; API 6500을 사용한 질량 분광측정법에 의해; 사이엑스(SCIEX))에 의해 검사하여 개별 샘플에서 시험 물질의 농도를 결정한다.
표 2.1: 래트에서 레고라페닙의 혈장 농도
Figure pct00017
표 2.2 개요: 래트에서의 레고라페닙 ASD의 PK 연구
Figure pct00018
AUC = 곡선하 면적; t1/2 = RGF 혈장 절반 제거 시간; cmax = 최대 관찰된 RGF 혈장 농도
ASD 제제 둘 다는 래트에서의 혈장 가변성을 나타내며, 결과는 표 2.1에 제시된다. RGF_PVP+10%HPMCAS에 대해, AUC, t1/2 및 cmax는 표 2.2에 나타난 바와 같이 우수한 결과를 나타냈다. 래트 조건을 모방한 생체관련 용해 실험은 420분 후 장기간의 과포화를 예측하였고 (실시예 1, 서브섹션 4 참조), 이를 PK 데이터에 의해 확인할 수 있다.
실시예 3: 레고라페닙을 포함하고 HPMCAS로 코팅된 정제
WO 2006/026500에 기재된 방법에 따라 레고라페닙을 함유하는 코팅 정제를 제조하였다. 표 3.1에 나타난 바와 같이, 상기 정제를 HPMCAS 716G (HPMCAS, 아피니솔(Affinisol) 716G, 다우 케미칼(Dow Chemical) (현재 듀폰))로 추가로 코팅하였다.
a) 고체 분산물
4.80 kg 아세톤 및 1.20 kg 에탄올의 혼합물 중 0.415 kg의 레고라페닙 1수화물 (0.40 kg의 레고라페닙에 상응) 및 1.60 kg의 폴리비닐 피롤리돈 (PVP 25)의 용액을 제조하였다. 유동층 진공 과립화기를 사용하여 이 용액을 60 - 70℃의 온도에서 1.00 kg 크로스카르멜로스 소듐 및 1.00 kg 미세결정질 셀룰로스의 분말층 상에 분무하였다.
b) 타정
단계 a)의 과립을 롤러 압축하고, 3.15 mm 및 1.0 mm로 스크리닝하였다. 그 후에 압축된 과립을 0.54 kg 크로스카르멜로스 소듐, 0.0240 kg 콜로이드성 무수 실리카 및 0.0360 kg 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 이 즉시 압착 가능한 블렌드를 회전식 타정 프레스 상에서 20 mg 및 40 mg의 레고라페닙을 함유하는 정제로 압축하였다.
c) PVA 필름 코팅
20 mg 정제의 코팅을 위해 0.160 kg의 오파드라이(OpadryTM) II 85G35294 핑크를 0.640 kg 물에 균질하게 분산시켰다. 40 mg 정제의 코팅을 위해 0.120kg의 오파드라이TM II 85G35294 핑크를 0.480 kg 물에 균일하게 분산시켰다. 이들 코팅 현탁액을 35℃의 출구 공기 온도에서 천공된 드럼 코터에서 단계 b)의 각각 20 mg, 40 mg의 정제 상에 분무하였다. 코팅 공정으로 평활 표면을 갖는 고르게 코팅된 정제를 생성하였다. 코팅 결함을 관찰할 수 없었다. 상업적으로 입수가능한 오파드라이TM II 85G35294 핑크는 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해됨) [총 혼합물의 44 중량%], 폴리에틸렌글리콜 (PEG 3350) [총 혼합물의 12.4 중량%], 레시틴 (대두), 산화제2철, 이산화티타늄 및 활석을 함유한다.
d) HPMCAS 필름 코팅
PVA 코팅된 정제의 HPMCAS 코팅을 위해, HPMCAS를 6.0 % (m/m)의 농도로 아세톤에 용해시켰다. 코팅 용액을 정제 상에 분무하였다. BFC 5 드럼 코터 (보헬(Bohle), 독일, 에니게를로)를 코팅 공정을 위해 사용하였고, 파라미터는 표 3.2에 제공된다. 분무 전에, 정제를 35℃의 출구 공기 온도로 가열하였다. 코팅 후, 정제를 실온에서 72시간 동안 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다. 코팅 공정으로 평활 표면을 갖는 고르게 코팅된 정제를 생성하였다. 코팅 결함을 관찰할 수 없었다. 각각의 정제 상에 총 20.1 mg의 HPMCAS를 코팅하였다.
표 3.1: 레고라페닙을 함유하는 정제의 조성
Figure pct00019
표 3.2: HPMCAS 코팅에 대한 공정 파라미터
Figure pct00020
시험 결과:
PVA 코팅된 레고라페닙 정제에 대한 추가의 HPMCAS 코팅의 영향을 상기 기재된 바와 같이 생체관련 용해 전달 연구에 의해 조사하였다. 획득된 결과는 표 3.3에 열거되고, 각 제제로부터 6개의 정제를 개별적으로 조사하였다.
표 3.3: 스티바르가(StivargaTM) 오리지널 (실시예 3 a) - c)) 및 HPMCAS 코팅된 스티바르가TM 정제 (실시예 3 a) - d))의 생체관련 용해 전달 연구
Figure pct00021
스티바르가TM 오리지널 정제는 FaSSIF 조건으로의 매질 변경 직후 이미 과포화를 나타내는 반면, HPMCAS 코팅된 스티바르가TM 정제는 90분 내지 1440분의 보다 높은 RGF 과포화로 이어진다.
난용성 레고라페닙으로부터 개선된 생체이용률을 달성하기 위해, 장 조건에서의 과포화의 강건성이 매우 중요하다. 레고라페닙의 이 과포화된 상태는 중합체에 의해 안정화될 수 있다. 지금까지, 과포화 안정화를 위해 하나 이상의 중합체가 ASD 매트릭스로 혼입된다. 결과는 과포화 안정화 중합체로서 외부에서 첨가되는 안정화 중합체 HPMCAS 또는 HPMC와 함께 공-투여되는 ASD 매트릭스에 레고라페닙을 임베딩하는 것의 우수성을 입증한다.

Claims (23)

  1. 레고라페닙 및 고체 분산물 내부의 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물, 및 고체 분산물 외부의 적어도 1종의 안정화제를 포함하며, 장용 코팅된 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 안정화제가 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 아세테이트, 숙시네이트, 프로프리오네이트, 부티레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트 및 프탈레이트 에스테르 유도체 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 즉시 방출 정제인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 레고라페닙을 무정형 형태로 포함하는 고체 분산물을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리알킬렌 글리콜, 히드록시알킬, 히드록시알킬 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리글리콜화 글리세리드, 크산탄 검, 카라기난, 키토산, 키틴, 폴리덱스트린, 덱스트린, 전분, 단백질, 수크로스, 락토스, 프룩토스, 말토스, 라피노스, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 이노시톨, 트레할로스, 이소말트, 이눌린, 말토덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함하는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 고체 분산물이 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산물 매트릭스 작용제를 포함하는 것인 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 레고라페닙 및 매트릭스 작용제를 1:0.5 내지 1:20의 중량비로 포함하는 조성물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 고체 분산물 매트릭스 작용제가 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 및/또는 미세결정질 셀룰로스인 조성물.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 제약상 허용되는 매트릭스 작용제가 폴리비닐피롤리돈인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 레고라페닙 및 매트릭스 작용제를 1:1 내지 1:5의 중량비로 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 외부의 제약 조성물 중 안정화제의 중량 양이 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2%인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 고체 외부의 제약 조성물 중 안정화제의 중량 양이 제약 조성물 중 레고라페닙의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 5%인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 안정화제가 장용 코팅에만 존재하는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 과다-증식성 장애를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 과다-증식성 장애가 유방암, 기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 과다-증식성 장애가 간 세포 암 또는 결장직장암인 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 과다-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과다-증식성 장애를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 과다-증식성 장애가 교모세포종, 결장직장암, 간세포성암, 폐암 (예를 들어 NSCLC) 또는 위암인 방법.
  22. 레고라페닙의 양이 30 mg인 레고라페닙을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 과다-증식성 장애가 결장직장암 및 간세포성암인 방법.
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