JP2023515764A - レゴラフェニブおよび安定化剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体および固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む腸溶コーティングされた医薬組成物、その調製方法および障害を治療するためのその使用に関する。

Description

本発明は、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）を含む固体分散体および固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む腸溶コーティングされた医薬組成物、その調製方法、および障害を治療するためのその使用に関する。
４｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）－ウレイド］－３－フルオロフェノキシ｝－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミドであるレゴラフェニブ、式（Ｉ）
Figure 2023515764000001
 の化合物は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８、および／またはｆｌｔ－３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌および抗血管新生剤であり、ＷＯ２００５／００９９６１に記載されているように、癌、腫瘍、リンパ腫、肉腫および白血病などの過剰増殖性障害のような様々な疾患および症状の治療に使用することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の塩、例えばその塩酸塩、メシレートおよびフェニルスルホネートは、ＷＯ２００５／００９９６１に記載されている。式（Ｉ）の化合物の一水和物は、ＷＯ２００８／０４３４４６に記載されている。レゴラフェニブを高純度で製造するための改良された方法は、ＷＯ２０１１／１２８２６１に記載されている。レゴラフェニブ一水和物の限られた溶解性（表１を参照のこと）のために、レゴラフェニブを含有する適用可能な医薬組成物は、ＷＯ２００６／０２６５００に記載されるような固体分散体の形態である。ＷＯ２０１４／０３９６７７には、レゴラフェニブを含有し、ポリビニルアルコールコーティングでコーティングされた固体分散体が記載されている。
現在、新規活性医薬成分（ＡＰＩ）の大部分は、溶解度が低く、その後の生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低下する性質を示している（Ｄ．Ａｌｏｎｚｏ：「溶解中の非晶質医薬品系の挙動の理解（Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ．）」Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２７、６０８－６１８（２０１０））。これらの問題を克服するための１つのアプローチは、非晶質固体分散体（ＡＳＤ）を形成する水溶性ポリマーに非晶質ＡＰＩを埋め込むことである。一旦これらの系が胃腸媒体と接触すると、過飽和状態への溶解が起こり、これはポリマーによって多かれ少なかれ安定化される。このいわゆる「スプリング・アンド・パラシュート（ｓｐｒｉｎｇ ａｎｄ ｐａｒａｃｈｕｔｅ）」アプローチ（Ｃ．Ｂｒｏｕｇｈ；「非晶質固体分散および低水溶性薬物送達のためのナノ結晶技術（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４５３、１５７－１６６（２０１３））は、低水溶性ＡＰＩの生物学的利用能を有意に増強することが示されている。これらのＡＰＩの投与における１つの主要な課題は、薬物性能の高い個体間変動性である（Ｍ．Ｈｅｒｂｒｉｎｋ：「小分子チロシンキナーゼ阻害剤の生物学的利用能の変動（ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．４１、４１２－４２２（２０１５））。非晶質固体分散体の別の固有の問題は、貯蔵中に薬物および／または賦形剤の再結晶化の傾向を生じる固体状態の不安定性である（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；６２：１５８０－１５９０（２０１０））。これは、溶解および生物学的利用能の崩壊を伴い得る。
ＷＯ２００５／００９９６１ ＷＯ２００８／０４３４４６ ＷＯ２０１１／１２８２６１ ＷＯ２００６／０２６５００ ＷＯ２０１４／０３９６７７
Ｄ．Ａｌｏｎｚｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２７、６０８－６１８（２０１０） Ｃ．Ｂｒｏｕｇｈ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４５３、１５７－１６６（２０１３） Ｍ．Ｈｅｒｂｒｉｎｋ、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．４１、４１２－４２２（２０１５） Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；６２：１５８０－１５９０（２０１０）
本発明が解決しようとする課題は、安定した溶解性と高い生物学的利用能を示すレゴラフェニブを含有する医薬組成物であって、生物学的利用能のばらつきが低減された医薬組成物を提供することである。
驚くべきことに、本発明による医薬組成物は、改善された生物学的利用能のための活性成分レゴラフェニブの過飽和安定化を示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023515764000002
 の化合物であるレゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記安定化剤は、固体分散体の外側にあり、そして、好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物、特にカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物からなる群から選択され、そしてここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされている。
本明細書において使用される賦形剤の名称および意味は、米国薬局方または欧州薬局方に従う。
少なくとも１つの安定化剤は、腸溶コーティング中または腸溶コーティングと固体分散体との間の領域中に存在することができ、またはそれは、腸溶コーティング中およびコーティングと固体分散体との間の領域中に存在することができる。好ましくは、安定化剤は、コーティング中またはコーティングと固体分散体との間の領域中に存在する。
好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、さらなる賦形剤（ブレンド（ｂｌｅｎｄ））と固体分散体粒子との混合物からなり、完全に混合され、錠剤に製剤化され、最終的に腸溶コーティングによってコーティングされ、そしてここで、少なくとも１つの安定化剤は、ブレンド中および／または腸溶コーティング中に存在し、最も好ましくは固体分散体粒子中に存在しない。
本発明によれば、ブレンドは、固体分散体でもコーティングでもない医薬組成物の部分である。
本発明による医薬組成物は、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に有効な量の本発明の化合物から構成される薬学的組成物を含む。薬学的に許容される賦形剤は、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有益な効果を損なわないような、活性成分の有効活性と一致する濃度で患者に対して比較的無毒かつ無害である任意の賦形剤である。化合物の薬学的に有効な量は、治療される特定の症状に結果を生じるか、または影響を及ぼす量である。
「式（Ｉ）の化合物」または「レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）」という用語は、式（Ｉ）に示されるように、４－｛４－［（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］－３－フルオロフェノキシ｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドを意味する。
用語「本発明の化合物」または「活性薬剤」または「活性成分」は、レゴラフェニブを指す。
本発明の医薬組成物を使用して好ましくは経口経路を介して投与される活性成分（本発明の化合物）の総量は、一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。過剰増殖性障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および哺乳動物における上記で同定された症状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの症状を治療するために使用される公知の薬物の結果との比較によって、本発明の医薬組成物の有効投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬単位、投与の様式および時間、治療の期間、治療される患者の年齢、性別、および全身状態、治療される症状の性質および程度、薬物代謝および排泄の速度、潜在的な薬物の組み合わせおよび薬物－薬物相互作用などのような考慮事項に従って広く変動し得る。
医薬組成物中のレゴラフェニブの量は、４～４００ｍｇ、好ましくは１０～２００ｍｇ、より好ましくは１０～１００ｍｇである。
特に興味深い本発明の態様は、４～４００ｍｇ、好ましくは１０～２００ｍｇ、より好ましくは１０～１００ｍｇの量のレゴラフェニブを含む医薬組成物である。最も好ましくは、組成物中のレゴラフェニブの量は、３０、４０または６０ｍｇである。
本発明の化合物、特にレゴラフェニブの１日用量は、１０～１０００ｍｇ、好ましくは４０～５００ｍｇ、より好ましくは５０～２４０ｍｇ、例えば６０、９０、１２０または１６０ｍｇである。
本発明による医薬組成物は、１日に１回以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与される。経口経路による投与が好ましい。
それにもかかわらず、場合によっては、体重、活性成分に対する個々の挙動、製剤のタイプ、および投与が影響を受ける時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが有利であり得る。例えば、上記の最小量未満で十分である場合があり、一方、他の場合には、指定された上限を超えなければならない。比較的大量の投与の場合には、これらを１日に数回に分けて投与することが望ましい場合もある。
この医薬組成物は、それを必要とする患者への好ましくは経口投与によって所望の薬理学的効果を達成するために利用され、そして哺乳動物における薬物放出、生物学的利用能、および／またはコンプライアンスの点で有利な特性を有する。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。
本発明による医薬組成物は、好ましくは固体医薬組成物であり、経口または直腸、好ましくは経口投与される。
本発明による医薬組成物は、顆粒、ペレット、錠剤、糖衣錠、丸剤、溶融物または固体分散体を含むが、これらに限定されず、医薬組成物の製造のための当技術分野に公知の方法に従って調製され得る。錠剤、固体分散体、ペレットおよび顆粒が好ましい。最も好ましくは、本発明による医薬組成物は錠剤である。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１９（９．８）による遅延放出錠剤、より好ましくは胃耐性錠剤である腸溶コーティングされた医薬組成物が好ましい。
本発明による医薬組成物は、固体分散体または固体分散体を含む医薬組成物の形態である。固体分散体は、固溶体、ガラス溶液、ガラス懸濁液、結晶性担体中の非晶質沈殿、共晶または単晶、化合物または複合体形成、またはそれらの組み合わせであってもよい。
本発明による固体分散体は、少なくとも本発明の化合物を、好ましくは非晶質状態で含み、および薬学的に許容される固体分散マトリックス剤を含む固体分散マトリックスである。
本明細書で使用される「固体分散マトリックス剤」という用語は、本発明の化合物を溶解または分散させることができるポリマー賦形剤、非ポリマー賦形剤の両方、およびそれらの組み合わせを指す。
本発明による固体分散マトリックス剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリアルキレングリコール（すなわちポリエチレングリコール）、ヒドロキシアルキルセルロース（すなわちヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラゲナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、固体分散体を含む医薬組成物であり、固形分散マトリクス剤は、糖および／または糖アルコールおよび／またはシクロデキストリン、例えば、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリン、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物の群からの少なくとも１つが、固体分散マトリックス剤として使用される。最も好ましくは、ポリビニルピロリドンが固体分散マトリックス剤として使用される。
特に興味深い実施形態において、固体分散体は、本発明の化合物および固体分散マトリックス剤を、１：０．５～１：２０、好ましくは１：１～１：１０、最も好ましくは１：１～１：５の重量比で含む。
本発明による医薬組成物の形成に有用であり、ブレンド物中に存在するさらなる好適な賦形剤としては、アルコール、有機酸、有機塩基、アミノ酸、リン脂質、ワックス、塩、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による医薬組成物は、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、再結晶阻害剤、可塑剤、消泡剤、酸化防止剤、粘着除去剤、ｐＨ調整剤、流動促進剤および滑沢剤などの特定の追加の薬学的に許容される成分をブレンド中に含有することができる。
特に興味深い本発明の別の態様は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、デンプン、微結晶セルロースまたはそれらの組み合わせを担体または崩壊剤として固体分散体中に含有する本発明による医薬組成物である。好ましくは、固体分散体は、微結晶セルロースおよび／またはクロスカルメロースナトリウムを含む。
別の好ましい実施形態では、固体分散体が、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムおよび任意に微結晶セルロースを含む。
特に興味深い実施形態では、固体分散体が、本発明の化合物および担体と崩壊剤との合計を、１：０．５～１：２０、好ましくは１：１～１：１０、最も好ましくは１：１～１：６の重量比で含む。
本医薬組成物の安定化剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびその混合物からなる群から選択される。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物が安定化剤として使用される。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物が安定化剤として使用される。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）に基づくポリマーであり、この骨格アセチル基のヒドロキシル基およびスクシノイル基が導入される。これらのアセチル基およびスクシノイル基の化学的置換レベルによって、５．５～６．５のｐＨ範囲が得られる。したがって、このポリマーは胃液に不溶性であり、腸溶性調製物が小腸に移動すると直ちに溶解し、したがって、腸溶性コーティング剤として適用することができる。
固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。明確化の目的のために：安定化剤が固体分散体の内側（例えばマトリックス剤として）および固体分散体の外側に存在する場合であっても、固体分散体の外側の量のみが前述の計算において考慮されるべきである。固体分散体の外側の領域は、任意のコーティングを含む。固体分散体の外側で医薬組成物中に複数の安定化剤が存在する場合、言及される値は、すべてのそのような安定化剤の単一量の合計に関連する。
固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、４００％まで（または場合によってはそれ以上）であり得る。
コーティングは、優れた美的品質（例えば、色、質感、口当たり、および味マスキング）、剤形中の薬物の物理的および化学的保護、錠剤コアの減少した多孔性、ならびに薬物放出特性の改変を達成するために、医薬剤形の製剤において必須の部分である。特定の固体剤形は、経口投与時に腸管に到達したときにのみ崩壊することが望ましく、それらは表面にいわゆる腸溶性コーティングを提供することによって腸溶性特性を付与される。腸溶性コーティングは、組成物および／またはその厚さに依存して、それらが崩壊し始め、そして胃および／または上部腸における薬物の徐放を可能にする前に、必要とされる期間、胃酸に対して抵抗性である。
本医薬組成物の腸溶性コーティングには、ワックス、セラック、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、ゼイン、アミロースデンプンおよびその誘導体、ポリビニルアセテートおよびその誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、ポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、腸溶コーティングが、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、またはそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、本発明の医薬組成物の腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、腸溶コーティング剤として使用される。
本発明の好ましい態様において、安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む群から選択され、医薬組成物の腸溶コーティングを形成する。
別の好ましい実施形態では、少なくとも１つの安定化剤が腸溶コーティング中にのみ存在する。
ほとんどの利用可能な腸溶性コーティングポリマーは、ｐＨ５．５以上で可溶性になり始め、６．５を超えるｐＨ値で最大溶解速度を有する。
腸溶コーティングは、さらなるコーティングと組み合わせることができ、好ましくは、さらなるコーティングが腸溶コーティング層の下にある。本発明の医薬組成物のさらなるコーティングは、フィルム形成剤としてポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。ポリビニルアルコール系ポリマーは、完全に加水分解されたポリビニルアルコールポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールポリマー（遊離アルコール基およびエステル化されたアルコール基（すなわちアセテートとして）を含む）、エステル化されたポリビニルアルコールポリマー、例えばポリビニルアセテートポリマー、前述のポリエチレングリコールとのコポリマー、例えばポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマーまたは前述の混合物を含むが、これらに限定されない。さらなるコーティングとしては、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールポリマーが好ましい。
さらなるコーティングにおけるポリビニルアルコール系ポリマーは、全コーティングの３０～７０重量％、好ましくは３５～６０重量％、より好ましくは３５～５０重量％の量で存在する。
好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、レゴラフェニブを含む固体分散体および固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤、最も好ましくはＨＰＭＣＡＳ（これは、腸溶コーティングを形成する）を含み、および前記組成物は、腸溶コーティングと残りの組成物との間にポリビニルコーティングによってさらにコーティングされる。より好ましくは、安定化剤は、腸溶コーティングの部分のみであり、残りの組成物中には存在しない。
さらに、本発明の医薬組成物の腸溶性および／またはさらなるコーティングは、任意に可塑剤、着色剤、乳白剤、粘着防止剤、分散剤および懸濁化剤などの１つ以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む。
コーティングに使用され得る可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセロールトリオレエート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル クエン酸アセチルトリエチル、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物を含み、これらに限定されない。ポリエチレングリコール、中鎖トリグリセリドおよび／またはステアリン酸が好ましい。
コーティング中の可塑剤は、全コーティングの５～３０重量％、好ましくは８～２５重量％、より好ましくは１０～２０重量％の量で存在することができる。
コーティングに使用され得る着色剤には、酸化第二鉄レッド、酸化第二鉄イエロー、酸化第二鉄ブラック、二酸化チタン、インジゴチン、サンセットイエローＦＣＦ、タルトラジン、エリスロシン、キノリンイエロー、カーボンブラック、アントシアニン、リボフラビン、カルミン、クルクミン、クロロフィル、カロチンまたはそれらの混合物を含み、これらに限定されない。酸化第二鉄および二酸化チタンが好ましい。
コーティング中の合計の着色剤は、全コーティングの５～４０重量％、好ましくは８～３０重量％、より好ましくは１０～２０重量％の量で存在する。
コーティングに使用され得る粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、大豆レシチン、鉱油、カルナバワックス、アセチル化モノグリセリド、ポリソルベートまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。タルク、レシチン、大豆レシチン、およびポリソルベートが好ましい。
コーティング中の合計での粘着防止剤は、全コーティングの３～３０重量％、好ましくは５～２５重量％、より好ましくは１０～２０重量％の量で存在する。
コーティングに使用することができる乳白剤にはタルクおよび二酸化チタンが含まれるが、これらに限定されない。コーティング中の合計の乳白剤は、コーティング全体の１０～４５重量％、好ましくは１５～３５重量％、より好ましくは１５～２５重量％の量で存在する。
特に興味深い本発明の態様は、固体分散体が実質的に均一である組成物である。
特に興味深い本発明の態様は、本発明の化合物が非晶質である医薬組成物である。これは、最終製剤において、活性医薬成分を賦形剤マトリックス中に分子的に分散させることができ、または溶融物の冷却または溶媒蒸発中に形成する微細なナノ結晶または非晶質粒子として分散させることができることを意味する。これにより、固体分散マトリックスポリマーは、非常に有効な固体状態安定剤となり得る。
本発明は、最大の生物学的利用能、その貯蔵寿命を通しての非晶質薬物の安定化、および投与後のインビボでの溶液中の薬物の過飽和を維持した、安定な製剤を達成する。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外部に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされている。
レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされている。
また、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物を含む。
より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされている。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側の少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、安定化剤が腸溶コーティングの内側にのみ存在する医薬組成物。
最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされている。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、腸溶コーティングの内側にのみ存在する。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にさらなるコーティング層がある。
レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にさらなるコーティング層がある。
また、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物を含む。
より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層がある。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記安定化剤は、腸溶コーティングの内側にのみ存在する。
最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層がある。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、腸溶コーティング層の下にポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層がある。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが腸溶コーティングの内側にのみ存在する。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、前記固体分散体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質またはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、前記固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物を含み、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含み、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記安定化剤は、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記薬学的組成物は、腸溶コーティングされており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にさらなるコーティング層があり、固体分散体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質またはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にさらなるコーティング層があり、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはそれらの混合物を含み、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層があり、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含み、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記安定化剤は、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなるリストから選択される固体分散マトリックス剤を含む。
最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティング層の下にはポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層があり、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、腸溶コーティング層の下にポリビニルアルコールを含むさらなるコーティング層があり、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体は、固体分散マトリックス剤としてポリビニルピロリドンを含む。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムならびにそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
また、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物が好ましく、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはその混合物を含み、および固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤と含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含み、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
また、より好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記安定化剤は、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、医薬組成物は、腸溶コーティングされており、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
また、最も好ましくは、本発明は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物に関し、ここで、前記医薬組成物は、腸溶コーティングされており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、腸溶コーティングの内側にのみ存在し、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の重量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
これに関連して、本発明による医薬組成物は、放出試験のために調査される場合、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、０．０５０重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５０重量％を意味する）、好ましくは０．０２５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０２５重量％を意味する）、最も好ましくは０．０１５重量％以下の量で（それは、０．００１重量％～最大０．０１５重量％を意味する）含有する。一般に、放出試験は、製品のバッチの製造が完了した後、過度の遅延なしに行われることが理解される。また、それぞれの製品バッチを市販する前に、放出試験が正式に必要とされる。
さらに、本発明による医薬組成物は、製品の貯蔵寿命の終わりに調査した場合、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、０．１０重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．１０重量％を意味する）、好ましくは０．０８重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０８重量％を意味し）、最も好ましくは０．０５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５重量％を意味する）含有する。
本発明の別の態様は、フィルムコーティングされた医薬組成物であり、好ましくは錠剤であり、これは、レゴラフェニブを含み、そして、放出試験のために調査した場合、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、レゴラフェニブの量に基づいて、０．０５０重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５０重量％を意味する）、好ましくは０．０２５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０２５重量％を意味する）、最も好ましくは０．０１５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０１５重量％を意味する）、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
レゴラフェニブおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含み、放出試験のために調査される場合、（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、レゴラフェニブの量に基づいて、０．０５０重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５０重量％を意味する）、好ましくは０．０２５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０２５重量％を意味する）、最も好ましくは０．０１５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０１５重量％を意味する）、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤が好ましく、ここで、前記錠剤は、ポリビニルアルコール系ポリマー、特に部分的に加水分解されたポリビニルアルコールポリマーおよび任意に１つ以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含むコーティングによってコーティングされている。
本発明のさらに別の態様は、フィルムコーティングされた医薬組成物、好ましくは錠剤であり、これは、レゴラフェニブおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、製品の有効期間の終わりに調査した場合、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ））を、レゴラフェニブの量に基づいて、０．１０％重量以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．１０重量％を意味する）、好ましくは０．０８重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０８重量％を意味する）、最も好ましくは０．０５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５重量％を意味する）、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
レゴラフェニブおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、製品の有効期間の終わりに調査した場合、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド）（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、レゴラフェニブの量に基づいて、０．１０％重量以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．１０重量％を意味する）、好ましくは０．０８重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０８重量％を意味する）、最も好ましくは０．０５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５重量％を意味する）、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤が好ましく、ここで、前記錠剤は、ポリビニルアルコール系ポリマー、特に部分的に加水分解されたポリビニルアルコールポリマー、および、任意に１つ以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含むコーティングによってコーティングされている。
本発明による医薬組成物は例えば、気候帯１～２、好ましくは気候帯１～４ｂにおいて、１８ヶ月より長い、好ましくは２４ヶ月より長い、最も好ましくは３６ヶ月より長い貯蔵の間、化学的に安定である。
本発明による医薬組成物は、例えば気候帯１～２、好ましくは気候帯１～４ｂで、少なくとも１８ヶ月間、好ましくは少なくとも２４ヶ月間、最も好ましくは少なくとも３６ヶ月間の貯蔵の間、化学的に安定であり、そして、４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド（ＡＦＰ－ＰＭＡ）を、組成物中のレゴラフェニブの量に基づいて、０．１００％重量以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．１００重量％を意味する）、好ましくは０．０８重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０８重量％を意味する）、最も好ましくは０．０５重量％以下の量で（これは、０．００１重量％～最大０．０５重量％を意味する）含む。気候帯は、医薬品の有効期間を決定するために長期安定性試験のための貯蔵条件を定義するための周知の概念である。例えば、２５℃および６０％の相対湿度での保存から得られたデータは、気候帯１～２の有効期間を正当化するために使用され、４０℃および７５％の相対湿度での保存から得られたデータは、気候帯１～４ｂの有効期間を正当化するために使用される。
２５℃／６０％相対湿度での貯蔵中の本発明による医薬組成物中のＡＦＰ－ＰＭＡの量の月毎の増大率は、月毎の組成物中のレゴラフェニブの量に基づいて０．００１５重量％以下であり（これは、０．０００１重量％～最大０．００１５重量％を意味する）、好ましくは０．００１重量％以下である（これは、０．０００１重量％～最大０．００１重量％を意味する）。
３０℃／７５％相対湿度での貯蔵中の本発明による医薬組成物中のＡＦＰ－ＰＭＡの量の月毎の増大率は、月毎の組成物中のレゴラフェニブの量に基づいて０．００３０重量％以下であり（これは、０．０００１重量％～最大０．００３０重量％を意味する）、好ましくは０．００２５重量％以下である（これは、０．０００１重量％～最大０．００２５重量％を意味する）。
製造方法
本発明の固体分散体は、例えば、ＷＯ２００６／０２６５００に記載されている、融解／溶融技術、ホットメルト押出、溶媒蒸発（すなわち、凍結乾燥、噴霧乾燥、または顆粒の粉末の層化）、共沈、超臨界流体技術、および静電紡糸法などの、固体分散体の製造のための当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
ホットメルト押出または溶媒蒸発技術は、本発明の固体分散体製剤の調製のための好ましい方法である。
噴霧乾燥、層状化または流動床造粒などの溶媒蒸発法による固体分散体の製造に適した溶媒は、本発明の化合物を溶解することができる任意の化合物であり得る。好ましい溶媒には、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン、ブタノン）、エステル類（例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル）、ならびにアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、環状エーテル類、および１，１，１－トリクロロエタンなどの様々な他の溶媒が含まれる。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒も使用することができる。２０％エタノールおよび８０％アセトンのような溶媒の混合物も使用することができ、薬物および必要であればマトリックス剤がプロセスを実行可能にするのに十分に可溶性である限り、水との混合物も使用することができる。
好ましい実施形態では、固体分散体の製造に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの混合物である。より好ましくは、エタノールとアセトンの混合物が溶媒として使用される。
本発明による医薬組成物は、例えば、ＷＯ２０１４／０３９６７７に記載されているような当技術分野で公知の方法に従って、パンまたは穿孔ドラムコーター中でコーティング液を医薬組成物上に噴霧するようにコーティングされる。
本発明による医薬組成物は、造粒後にブレンド中に賦形剤としてＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳを含むことができるが、必ずしもそう必要はない。これらの組成物は、コーティングの腸溶機能を達成するために、適切な賦形剤でコーティングされる。
ほとんどのフィルムコーティングは、水性または有機系または水性－有機系ポリマー溶液として適用される。腸溶コーティングポリマーを適用するための方法は、例えば（Ｂａｕｅｒら、Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌ．－Ｇｅｓ．、「Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ」、１９８８、ＩＳＢＮ ３－８０４７－０８１２－９）に記載されている。圧縮コーティング、ホットメルトコーティング、静電スプレー粉末コーティング、乾燥粉末コーティング、超臨界流体ベースのコーティング、および光硬化性コーティングなどの、いくつかの無溶媒コーティング技術も記載されているか、または適用さえされている。（Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．、１２、「Ｓｏｌｖｅｎｔｌｅｓｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、２００７、１１５－１３１）
治療方法：
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。高増殖性障害には、固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、あ、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害には、リンパ腫、肉腫、白血病も含まれる。
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
脳癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳の星状細胞腫、中胚葉腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍には、肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、および唾液腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
大腸癌が好ましい。
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）も好ましい。
尿路の腫瘍には膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、および尿道癌が含まれるが、これらに限定されない。
眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
肝癌の例としては、肝細胞癌（線維層状変異体を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合型肝細胞胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
肝細胞癌が好ましい。
皮膚癌には扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
頭頸部癌には、喉頭癌／下咽頭癌／上咽頭癌／中咽頭癌、および口唇癌／口腔癌が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物において同様の病因で存在しており、そして本発明の医薬組成物を投与することによって治療され得る。
過剰増殖性障害の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および哺乳動物における上記で同定された症状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果を、これらの症状を治療するために使用される公知の薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投薬量は、各所望の適応症の治療のために容易に決定され得る。これらの症状のうちの１つの治療において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される症状の性質および程度などの考慮事項に従って、広範に変動し得る。
本発明はさらに、上記障害の治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
他の医薬品との組み合わせ：
本発明の化合物は、単独の医薬品として、または１つ以上の他の医薬品と組み合わせて投与することができ、この組み合わせは、許容できない副作用を引き起こさない。例えば、本発明の化合物は、公知の抗過剰増殖剤または他の効能の薬剤などと、ならびに混合物およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
本組成物に添加され得る任意の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、本明細書で参照することにより援用される、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６）の癌化学療法薬物計画に記載されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン等が含まれる。
本発明の化合物と共に使用するために好適な他の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、本明細書で参照することにより援用される、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（薬物療法学の薬理学的基礎）（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ刊、１２２５－１２８７頁、（１９９６年）」において、新生物疾患の治療において使用が認められているこれらの化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５－アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’－ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５－フルオロデオキシウリジン、５－フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンリン酸エステル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ－ホスホノアセチル－Ｌ－アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビン等が含まれる。
本発明の組成物と共に使用するために適した他の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、他の抗癌剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれる。
本発明による医薬組成物とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤との組み合わせが好ましい。
用語「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤」は、ニボルマブ（オプジーボ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ、ＭＫ－３４７５、ラムブロリズマブ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＰＤＲ－００１、ＪＳ００１、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＭＰ－２２４、チスレリズマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＳ１００３およびＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ６８０）を含むが、これらに限定されない抗ＰＤ－Ｌ１抗体を指し、またはアテゾリズマブ（テセントリク、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ１１０５）、エンバフォリマブ（ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ、ＣＳ１００１およびＬＹ３３０００５４を指し、または抗ＰＤ－Ｌ２抗体を指す。
抗ＰＤ－１抗体として、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはピジリズマブが好ましい。
さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブまたはデュルバルムマブまたはアベルマブが好ましい。
用語「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤」はまた、ＢＭＳ－２０２、ＢＭＳ－８、ＢＭＳ－３７、カフェオイルキナ酸化合物およびＧＳＫα／β阻害剤ＳＢ４１５２８６を含むがこれらに限定されない小分子およびペプチドを指す。
最も好ましいのは、本発明の医薬組成物とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤との組み合わせであり、ここで、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブからなる群から選択される。
レゴラフェニブがＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害薬と組み合わされる場合には、レゴラフェニブの１日投与量を減量できる。好ましい治療ウィンドウは、ａ）５５～６５ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ、または、ｂ）８５～１１５ｍｇ、好ましくは９０ｍｇのレゴラフェニブの１日用量であり、それぞれＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤、好ましくはニボルマブまたはペンブロリズマブと組み合わせて、組み合わせの投与後に患者に示される有害な副作用の程度に依存して、ａ）またはｂ）である。
本発明の一実施形態は、好ましくは非晶質形態でのレゴラフェニブを含む固体分散体を含む医薬組成物であり、ここで、医薬組成物、好ましくは錠剤、最も好ましくは即放性錠剤中のレゴラフェニブの量は、３０ｍｇである。
本発明のさらなる実施形態は、好ましくは非晶質形態でのレゴラフェニブを含む固体分散体を含む医薬組成物であり、ここで、医薬組成物、好ましくは錠剤、最も好ましくは即放性錠剤中のレゴラフェニブの量は、３０ｍｇであり、医薬組成物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１（２）阻害剤と組み合わされる。この組成物は癌、好ましくは大腸癌、肝細胞癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）または胃癌を治療するために使用される。
本発明のさらなる実施形態は、好ましくは非晶質形態でのレゴラフェニブを含む固体分散体を含む医薬組成物であり、ここで、医薬組成物、好ましくは錠剤、最も好ましくは即放性錠剤中のレゴラフェニブの量は、３０ｍｇであり、固体分散体は、固体分散マトリックス剤として、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドからなる群からの少なくとも１つの化合物またはそれらの混合物を含有し、任意にコーティングされている。
本発明の一実施形態は、レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースアセテート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、固体分散体の外側に少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であり、ここで、前記医薬組成物は、腸溶性コーティングされており、レゴラフェニブの量は、３０ｍｇであり、固体分散体の外側の医薬組成物中の少なくとも１つの安定化剤の量は、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて、少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％である。
一般に、前述の本発明の組み合わせの使用は、以下の役割を果たす：
（１）いずれかの薬剤の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍を除去することにおいてさえより良好な効力をもたらす、
（２）投与される化学療法薬のより少ない量の投与を提供し、
（３）単剤化学療法や他の特定の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の忍容性が良好な化学療法治療を提供し、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて、より広範囲の異なる癌種の治療を提供し、
（５）治療を受けた患者でより高い奏効率を提供し、
（６）標準的な化学療法と比較して、治療を受けた患者の生存期間を延長し、
（７）腫瘍が進行するまでの期間を長くし、および／または
（８）他の抗癌剤の組み合わせがアンタゴニスト効果を生じる公知の症例と比較して、少なくとも単独で使用される薬剤と同程度の有効性および忍容性の結果をもたらす。
「組合せ」は、本発明の目的のために、全ての成分を含有する剤形（いわゆる固定組合せ）、および成分を互いに分離して含有する組合せパックだけでなく、それらが同じ疾病の予防または治療のために使用される限り、同時にまたは連続して投与される成分も含む。
当業者には、本明細書に記載されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に変更および修正を加えることができることが明らかであろう。
上記および下記に引用した全ての刊行物、出願および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
重量データは、特に断らない限り、重量パーセントであり、および部は重量部である。
ＲＧＦ ＡＳＤの胃（ＦａＳＳＧＦ）から腸（ＦａＳＳＩＦ）への移行を用いた移行モデルにおける溶出。単一の溶解曲線を示す。 ＲＧＦ結晶種子の存在下でのＨＰＭＣＡＳの添加によるＲＧＦ＿ＰＶＰのＲＧＦ過飽和の安定化。 安定剤ＨＰＭＣＡＳを伴う（伴わない）ＲＧＦ＿ＰＶＰ ＡＳＤの適用後のラットにおけるＲＧＦ血漿プロフィール。 安定剤ＨＰＭＣＡＳを伴う（伴わない）ＲＧＦ＿ＰＶＰ ＡＳＤのラット条件を模倣する、移行モデルを用いたバイオレレバント（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）溶解。
実施例：
略語：
ＡＳＤ － 非晶質固体分散体（非晶質形態の活性成分を含む）
ＨＰＭＣ － ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＭＣＡＳ － ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
ＰＶＡ － ポリビニルアルコール
ＰＶＰ － ポリビニルピロリドン
ＰＫ － 薬物動態
ＲＧＦ － レゴラフェニブ
ＲＧＦ ＭＨ － レゴラフェニブ一水和物結晶
ＲＧＦ ＰＶＰ － レゴラフェニブとＰＶＰのＡＳＤ
ＲＧＦｘ＿ＨＰＭＣＡＳｙ＿ＰＶＰｚ － ｘ部のレゴラフェニブ、ｙ部のＰＶＰおよびｚ部のＨＰＭＣＡＳのＡＳＤ
ＲＧＦ＿ＰＶＰ ＋ Ｘ％ＨＰＭＣＡＳ － ＲＧＦ＿ＰＶＰ ＡＳＤのＡＳＤおよびマトリックス中のＰＶＰ量に関連する粉末形態のＨＰＭＣＡＳのＸ重量％の共投与
ＲＧＦ ＨＰＭＣＡＳ － レゴラフェニブとＨＰＭＣＡＳのＡＳＤ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：ＡＳＩ－１００ＴオートサンプラーおよびＹＭＣ?Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳカラムを備えたＵＶＤ－３４０Ｕ ＵＶ検出器からなるＤｉｏｎｅｘ Ｐ５８０システムを使用した。オーブン温度を４０℃に設定し、注入容量を１００．０μＬとした。ＵＶ吸収を２６２ｎｍで測定した。メタノールおよび０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水を６５：３５～９５：５（ｖ：ｖ）の勾配で移動相として使用し、流速を１ｍＬ／分に設定した。
バイオレレバント溶解研究（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）を、３７±０．５℃および７５ｒｐｍでＵＳＰ装置２溶解容器中で行った。バイオレレバント条件を得るために、絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）および絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）を溶解媒体として使用した。移行溶解実験（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）のために、５００ｍＬの濃縮ＦａＳＳＩＦでＦａＳＳＩＦ平衡化する前に、２００ｍｇの用量の非晶質固体分散体（ＡＳＤ）製剤をＦａＳＳＧＦに１２０分間溶解した。１コンパートメント溶解研究（ｏｎｅ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）では、これは腸条件での溶解のみを模倣するものであるが、ＡＳＤ製剤をＦａＳＳＩＦに溶解した。全てのサンプルを、ＡＰＩフィルター吸着を考慮して、０．２μｍシリンジポリプロピレンフィルターを通して濾過し、そしてＨＰＬＣ／ＵＶ分析のためにメタノールで希釈した。
バイオレレバント過飽和安定化研究（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）は、５０～６０ｍＬの総体積および流体力学的条件（約３００～４００ｒｐｍ）において、上記のバイオレレバント溶解研究方法から逸脱して、ＦａＳＳＩＦ媒体に対するＡＳＤ用量の当量比で実施した。レゴラフェニブ一水和物の播種（ｓｅｅｄｉｎｇ）の有りまたは無しで、溶解研究を実施した。播種の実験のために、同量の結晶性レゴラフェニブ一水和物を、ＡＳＤに組み込まれた溶解系に添加した。全てのサンプルを０．２μｍシリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析のためにメタノールで希釈した。
特に明記しない限り、全ての平均値は、３回の実験から計算される。相対標準偏差（ＲＳＤ）は、ＲＳＤ＝ｓｄ／平均×１００％として絶対標準偏差（ｓｄ）から計算される。
実施例１：非晶質レゴラフェニブおよびＰＶＰおよび／またはＨＰＭＣＡＳを含有するＡＳＤ、ならびにレゴラフェニブ非晶質固体分散体のインビトロ溶解プロフィールおよび過飽和ロバスト性調査
ａ） 固形分散体（ＡＳＤ）
６．２２４ｇのレゴラフェニブ一水和物（ＲＧＦ ＭＨ、レゴラフェニブに対して計算された質量）および２４．０ｇのＰＶＰ（Ｋ２５型）、および／または、２４．０ｇのＨＰＭＣＡＳ（７１６Ｇ型）の有機溶媒溶液を調製した。レゴラフェニブおよびＰＶＰからなるＡＳＤについては、８５／１５ブタノン／エタノール（ｖ／ｖ）の混合物を、ならびにレゴラフェニブおよびＨＰＭＣＡＳからなるＡＳＤについては、純粋なアセトンを溶媒として使用した。レゴラフェニブ、ＰＶＰおよびＨＰＭＣＡＳからなるＡＳＤについては、メタノールを溶媒として使用した。Ｒｏｔａｖａｐｏｒ ＲＩＩロータリーエバポレーター（Ｂｕｅｃｈｉ、Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＶａｒｉｏｐｒｏ ＰＣ３００１真空ポンプ（Ｖａｃｕｕｂｒａｎｄ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ ａ．Ｍ．、Ｇｅｒｍａｎｙ）を６０℃での溶媒蒸発に使用した。得られたＡＳＤを、真空および室温条件で少なくとも２４時間乾燥させた。単一マトリックスポリマーとしてＰＶＰを含有するＡＳＤ製剤およびマトリックスポリマーとしてＨＰＭＣＡＳおよびＰＶＰの両方を含有する製剤を手動で粉砕し、＜１２５μｍメッシュサイズに篩分けした。単一マトリックスポリマーとしてＨＰＭＣＡＳを含有するＡＳＤについては、粉砕は行わなかった。調査した製剤を表１ａに列挙する。
表１ａ：レゴラフェニブ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の製剤組成［％］（重量）。
Figure 2023515764000003
試験結果：
１） バイオレレバント溶解播種アッセイ
ｂ） 安定剤としてのＨＰＭＣＡＳ
表１．１ａ．１：バイオレレバント過飽和安定化研究：ＨＰＭＣＡＳの共投与の影響
Figure 2023515764000004
表１．１ａ．１：（つづき）
Figure 2023515764000005
ＲＧＦ ＭＨ播種を用いたバイオレレバント過飽和安定化研究を、上記のように行った。
表１．１ａ．１において、結果は、ＲＧＦ＿ＰＶＰ製剤から達成された過飽和に関するレゴラフェニブ一水和物（ＲＧＦ ＭＨ）播種の影響、および共投与されたＨＰＭＣＡＳの安定化特性を実証する。ＲＧＦ＿ＰＶＰは、９０分で高い過飽和を伴う迅速なＡＰＩ放出をもたらすが、２１０分後に減少する。ＲＧＦ＿ＰＶＰ＋１００％ＨＰＭＣＡＳについては、ＡＰＩ放出の後に、ＲＧＦ＿ＰＶＰの場合よりも安定な過飽和が続く。ＲＧＦ＿ＰＶＰ溶解でのＲＧＦ ＭＨの播種は、これらの時点でより低い溶解ＲＧＦ濃度をもたらす。ＲＧＦ ＭＨ播種条件でのＨＰＭＣＡＳの共投与は、９０分後の迅速な薬物放出および過飽和安定化をなお可能にする。ＨＰＭＣＡＳの共投与を、ＰＶＰの量に関連して、Ｘ＝５～１００重量％の範囲で調査した。表１．１ａ．２の結果は、調査したＨＰＭＣＡＳ共投与量からＲＧＦ過飽和安定化が独立していることを示す。
表１．１ａ．２：バイオレレバント過飽和安定化研究：ＨＰＭＣＡＳの共投与量の影響
Figure 2023515764000006
表１．１ａ．２（つづき）
Figure 2023515764000007
ｂ） 安定剤としてのＨＰＭＣ
ＲＧＦ ＭＨ播種を用いたバイオレレバント過飽和安定化研究を、上記のように行った。
ＨＰＭＣＡＳの他に、ＨＰＭＣも過飽和安定化剤として作用することができる。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＨＰ ＭＣ （ＤｕＰｏｎｔ、Ｌｕｚｅｒｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用した。９０分後、高いＲＧＦ過飽和が達成され、これは、表１．１ｂに見られるように、播種条件下で少なくとも２５８分間安定化される。
表１．１ｂ：ＨＰＭＣの共投与による影響のバイオレレバント溶解結果
Figure 2023515764000008
ｃ） バイオレレバント溶解：胃通過の影響
上記のように、ＲＧＦ＿ＰＶＰおよびＲＧＦ＿ＨＰＭＣＡＳについて、バイオレレバント１コンパートメント溶解研究を行った。表１．２．１において、我々の結果は、ＲＧＦ＿ＰＶＰの迅速な薬物放出を示し、９０分での高い過飽和をもたらし、これは少なくとも５時間安定である。対照的に、ＲＧＦ＿ＨＰＭＣＡＳについては、より少ないＲＧＦが６時間で溶解されるが、得られた過飽和は２４時間以上安定である。
上記のように、ＲＧＦ＿ＰＶＰおよびＲＧＦ＿ＨＰＭＣＡＳについて、バイオレレバント移行溶解研究を行った。表１．２．２に示すように、ＲＧＦ＿ＨＰＭＣＡＳは、高過飽和へのゆっくりとした溶解を示し、これは２４時間以上安定である。対照的に、ＲＧＦ＿ＰＶＰは、減少した過飽和レベルへの迅速な溶解を示し、これは９０分で達成される。
これらの結果は、速いＲＧＦ放出および延長された過飽和の両方を可能にするために、酸性胃条件からのＲＧＦ＿ＰＶＰの保護の必要性を示す。
表１．２．１：バイオレレバント１コンパートメント溶解研究
Figure 2023515764000009
表１．２．２：ＦａＳＳＧＦ条件で１２０分後にＦａＳＳＧＦ条件からＦａＳＳＩＦ条件への移行を含む、バイオレレバント移行溶解研究
Figure 2023515764000010
ｄ） バイオレレバント条件下での三成分系ＡＳＤｓ ＲＧＦ＿ＰＶＰ＿ＨＰＭＣＡＳ溶解
ａ． 腸内条件でのバイオレレバント溶解
ＲＧＦが小腸に入る前に胃条件で早期に沈殿するのを防ぐために、１つのアプローチは、２つのポリマー、ＨＰＭＣＡＳおよびＰＶＰからなるＡＳＤマトリックス中にＲＧＦを埋め込み、三成分ＡＳＤを形成することであった。
播種なしのバイオレレバント過飽和安定化研究を上記のように実施し、結果を表１．３ａに列挙する。調査した全ての三成分ＡＳＤについて、ＲＧＦ放出速度は、ＡＳＤマトリックス中のＨＰＭＣＡＳの存在下で減少した。
表１．３ａ：ＦａＳＳＩＦにおける三成分ＡＳＤｓ ＲＧＦｘ＿ＨＰＭＣＡＳｙ＿ＰＶＰｚの溶解
Figure 2023515764000011
ｂ． 模擬胃通過を含む腸内条件でのバイオレレバント溶解
播種せずにバイオレレバント過飽和安定化研究を行った。上記の方法から逸脱して、溶解媒体移行を実施した。ＡＳＤｓをＦａＳＳＧＦに１２０分間溶解した。濃縮ＦａＳＳＩＦ媒体の添加により、条件をＦａＳＳＩＦ条件に変更した。結果を表１．３ｂに示す。
調査した全ての三成分ＡＳＤ製剤は、サブセクション２におけるＲＧＦ＿ＰＶＰ溶解と比較して、ＦａＳＳＩＦ媒体交換後のＲＧＦ放出の減少を示した。ＡＳＤマトリックス中へのＨＰＭＣＡＳの取り込みは、迅速なＲＧＦＧ放出および長期間持続する過飽和をもたらさない。
表１．３ｂ：ＦａＳＳＧＦ条件に１２０分間暴露した後の、ＦａＳＳＩＦ中の三成分ＡＳＤｓ ＲＧＦｘ＿ＨＰＭＣＡＳｙ＿ＰＶＰｚのバイオレレバント過飽和安定化研究
Figure 2023515764000012
ｃ． 腸管条件でのバイオレレバント溶解、ＲＧＦ ＭＨ播種の影響
ＲＧＦ ＭＨ播種を用いたバイオレレバント過飽和安定化研究を、上記のように行った。これらの実験からの結果を表１．３ｃに示す。これらの結果を、ＲＧＦ ＭＨ播種を伴わないバイオレレバント過飽和安定化研究と比較すると（表１．３ａ参照）、全ての調査された三成分ＡＳＤは、ロバストな過飽和をもたらす。
表１．３ｃ：三成分ＡＳＤ製剤のバイオレレバント播種溶解
Figure 2023515764000013
ｅ） ラット条件を模したバイオレレバント溶解
ラット条件でバイオレレバント溶解を行った。得られた結果は、実施例２に示すインビボＰＫデータに従う。
上記のように、ＲＧＦ＿ＰＶＰおよびＲＧＦ＿ＰＶＰ＋ＨＰＭＣＡＳについて、バイオレレバント移行溶解研究を行った。ラットの生理学的条件を模倣するために、ＦａＳＳＧＦのｐＨを３．２に調整し、ＦａＳＳＩＦのｐＨを５．０に調整し、ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦへの移行時間を１５分に短縮した。
表４．１：シミュレートしたラット条件でのバイオレレバント移行溶解
Figure 2023515764000014
表４．１に見られるように、ＨＰＭＣＡＳの共投与は、４２０分および２４時間で顕著なＲＧＦ過飽和をもたらす。
実施例２：ラットを用いたインビボ薬物動態（ＰＫ）研究
ＡＳＤは、上記のように調製した。
本発明の化合物の薬物動態パラメーターは、雄のウィスターラットにおいて決定される。原薬の経口投与は、強制経口投与を介して行われ、ラットの投与容量は５ｍｌ／ｋｇである。適用された用量は、５０ｍｇ ＲＧＦ／ｋｇラットに計算された。水中に予め懸濁したＡＳＤを適用した後、血液サンプルを４８時間にわたって採取し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。薬物動態パラメーターはノンコンパートメント解析（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＮＣＡ）により算出する。パラメーターを計算するためのアルゴリズムは、内部プロセスの説明で定義されており、薬物動態学の一般的な教科書において公表された規則に基づく。
ラットＰＫ研究のサンプル採取：
血液サンプルを、試験動物からＥＤＴＡナトリウム（または他の抗凝固剤）含有チューブに取り出す。サンプル調製のために、５０μｌの血漿を２５０μｌのアセトニトリルと混合し（沈殿剤アセトニトリルはまた、後の分析測定のための内部標準ＩＳＴＤを含む）、次いで、室温で５分間放置する。次いで、混合物を８分間まで遠心分離する。上清を取り出し、移動相に適した緩衝液５００μｌを加える。次いで、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（例えば、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０ｍｍ×３ｍｍカラムを使用する液体クロマトグラフィー；ＡＰＩ ６５００； ＳＣＩＥＸを使用する質量分析）によって試験して、個々のサンプル中の試験物質の濃度を決定する。
表２．１：ラットにおけるレゴラフェニブの血漿中濃度
Figure 2023515764000015
表２．２ まとめ：ラットにおけるレゴラフェニブのＡＳＤのＰＫ研究
Figure 2023515764000016
両方のＡＳＤ製剤はラットにおいて血漿変動を示し、結果を表２．１に示す。ＲＧＦ＿ＰＶＰ＋１０％ＨＰＭＣＡＳについては、表２．２に示すように、ＡＵＣ、ｔ１／２およびｃｍａｘが優れた結果を示した。ラット条件を模倣するバイオレレバント溶解実験は、４２０分後の延長された過飽和を予測し（実施例１、サブセクション４を参照のこと）、これはＰＫデータによって確認され得る。
実施例３：レゴラフェニブを含み、ＨＰＭＣＡＳでコーティングされた錠剤
レゴラフェニブを含有するコーティングされた錠剤を、ＷＯ２００６／０２６５００に記載の方法に従って調製した。前記錠剤を、表３．１に示すように、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ（ＨＰＭＣＡＳ、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ ７１６Ｇ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（現在、ＤｕＰｏｎｔ））でさらにコーティングした。
ａ） 固形分散体
４．８０ｋｇのアセトンと１．２０ｋｇのエタノールとの混合物中の０．４１５ｋｇのレゴラフェニブ一水和物（０．４０ｋｇのレゴラフェニブに相当する）と１．６０ｋｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５）の溶液を調製した。流動床真空造粒機を使用して、この溶液を、６０～７０℃の温度で、１．００ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび１．００ｋｇの微結晶セルロースの粉末床上に噴霧した。
ｂ） 錠剤化
工程ａ）の顆粒をローラー圧縮し、３．１５ｍｍおよび１．０ｍｍのふるいにかけた。次に、圧縮された顆粒を、０．５４ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．０２４０ｋｇのコロイド状無水シリカおよび０．０３６０ｋｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このすぐにプレスできるブレンドを、回転錠剤プレス機上で、２０ｍｇおよび４０ｍｇのレゴラフェニブを含有する錠剤に圧縮した。
ｃ） ＰＶＡフィルムコーティング
２０ｍｇ錠剤のコーティングのために、０．１６０ｋｇのＯｐａｄｒｙ（商標） ＩＩ ８５Ｇ３５２９４ピンクを０．６４０ｋｇの水中に均一に分散させた。４０ｍｇ錠剤のコーティングのために、０．１２０ｋｇのＯｐａｄｒｙ（商標） ＩＩ ８５Ｇ３５２９４ピンクを０．４８０ｋｇの水中に均一に分散させた。これらのコーティング懸濁液を、３５℃の出口空気温度で、穿孔ドラムコーター中で、工程ｂ）の２０ｍｇ錠剤それぞれ４０ｍｇ錠剤上に噴霧した。コーティングプロセスは、滑らかな表面を有する均一にコーティングされた錠剤をもたらした。コーティング欠陥は観察されなかった。市販のＯｐａｄｒｙ（商標） ＩＩ ８５Ｇ３５２９４ピンクは、ポリビニルアルコール（部分加水分解）［全混合物の４４重量％］、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０）［全混合物の１２．４重量％］、レシチン（ダイズ）、酸化第二鉄、二酸化チタニウムおよびタルクを含有する。
ｄ） ＨＰＭＣＡＳフィルムコーティング
ＰＶＡコーティングされた錠剤のＨＰＭＣＡＳコーティングのために、ＨＰＭＣＡＳをアセトンに６．０％（ｍ／ｍ）の濃度まで溶解した。コーティング溶液を錠剤上に噴霧した。ＢＦＣ ５ドラムコーター（Ｂｏｈｌｅ、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をコーティングプロセスに使用し、パラメーターを表３．２に示す。噴霧前に、錠剤を３５℃の出口空気温度まで加熱した。コーティング後、錠剤を室温で７２時間乾燥し、残留溶媒を除去した。コーティングプロセスは、滑らかな表面を有する均一にコーティングされた錠剤をもたらした。コーティング欠陥は観察されなかった。合計２０．１ｍｇのＨＰＭＣＡＳを各錠剤上にコーティングした。
表３．１：レゴラフェニブを含む錠剤の組成
Figure 2023515764000017
表３．２：ＨＰＭＣＡＳコーティングのプロセスパラメータ
Figure 2023515764000018
試験結果：
ＰＶＡコーティングされたレゴラフェニブ錠剤に対する追加のＨＰＭＣＡＳコーティングの影響を、上記のようなバイオレレバント溶解移行研究によって調査した。得られた結果を表３．３に列挙し、各製剤６錠について別々に調査した。
表３．３：Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標）ｏｒｉｇｉｎａｌ（実施例３ａ）～ｃ））およびＨＰＭＣＡＳコーティングされたＳｔｉｖａｒｇａ（商標）錠（実施例３ａ）～ｄ））のバイオレレバント溶解移行研究
Figure 2023515764000019
Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標）ｏｒｉｇｉｎａｌの錠剤は、媒体をＦａＳＳＩＦ条件に変えた直後にすでに過飽和を示し、一方、ＨＰＭＣＡＳコーティングされたＳｔｉｖａｒｇａ（商標）錠剤は、９０分から１４４０分へのより高いＲＧＦ過飽和をもたらす。
難溶性レゴラフェニブからの改善された生物学的利用能を達成するために、腸条件での過飽和のロバスト性は非常に重要である。このレゴラフェニブの過飽和状態は、ポリマーによって安定化させることができる。これまで、過飽和安定化のための１つ以上のポリマーは、ＡＳＤマトリックスに組み込まれている。結果は、過飽和安定化ポリマーとして外部から添加された安定化ポリマーＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣと共投与されるＡＳＤマトリックス中にレゴラフェニブを埋め込むことの優位性を実証する。

Claims (23)

  1. レゴラフェニブを含む固体分散体、および、固体分散体の内側に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および、少なくとも１つの安定化剤を含む医薬組成物であって、ここで、安定化剤が固体分散体の外側にあり、そして、医薬組成物が腸溶コーティングされている、前記医薬組成物。
  2. 安定化剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそのアセテート、サクシネート、プロピオネート、ブチレート、アジペート、スベラート、セバケートおよびフタレートエステル誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルメロースナトリウムならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
  4. 安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. 錠剤である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
  6. 即時放出錠剤である、請求項５に記載の組成物。
  7. レゴラフェニブを非晶質形態で含む固体分散体を含む、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
  8. 固体分散体が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリアルキレングリコール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはそれらの混合物からなる群より選択される固体分散マトリックス剤を含む、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
  9. 固体分散体が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物からなる群から選択される固体分散マトリックス剤を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. レゴラフェニブおよびマトリックス剤を１：０．５～１：２０の重量比で含む、請求項８または９に記載の組成物。
  11. 固体分散マトリックス剤が、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースである、請求項８～９のいずれかに記載の組成物。
  12. 薬学的に許容されるマトリックス剤がポリビニルピロリドンである、請求項８～９のいずれかに記載の組成物。
  13. レゴラフェニブおよびマトリックス剤を１：１～１：５の重量比で含む、請求項１２に記載の組成物。
  14. 固体の外側の医薬組成物中の安定化剤の重量が、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて少なくとも２％である、請求項１～１３のいずれかに記載の組成物。
  15. 固体の外側の医薬組成物中の安定化剤の重量が、医薬組成物中のレゴラフェニブの総重量に基づいて少なくとも５％である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 少なくとも１つの安定化剤が、腸溶コーティング中にのみ存在する、請求項１～１５のいずれかに記載の組成物。
  17. 過剰増殖性障害を治療するための医薬として使用するための、請求項１～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. 過剰増殖性障害が、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌からなる群より選択される、医薬として使用するための請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. 過剰増殖性障害が、肝細胞癌または大腸癌である、医薬として使用するための請求項１～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 請求項１～１６のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象における過剰増殖性障害を治療する方法。
  21. 過剰増殖性障害が、膠芽腫、大腸癌、肝細胞癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）または胃癌である、請求項２０に記載の方法。
  22. レゴラフェニブを含む固体分散体を含む医薬組成物であって、レゴラフェニブの量が３０ｍｇである、前記医薬組成物。
  23. 過剰増殖性障害が、大腸癌または肝細胞癌である、請求項２０に記載の方法。
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