JP2015502939A - 投薬を制御放出又は徐放するためのミクロスフィア - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年12月5日に出願された中国特許出願CN201103974717の優先権を主張する。上記出願の内容は参照により本願に組み込まれる。
b)補助成分(例えばpH敏感成分)を水に溶解するステップ、
c)ステップa)及びステップb)で調製された溶液と極性が比較的に低い溶媒(第2溶媒と称し、例えば分解性ポリマーを溶解するジクロロメタン)を任意の順番で混合し、ペプチドとpH敏感成分を沈殿させるステップ、
d)ステップc)で調製された懸濁液を水相連続相に分散し、胚胎ミクロスフィアを形成するステップ、
e)ポリマー中の有機溶媒(第1溶媒と第2溶媒)を除去し、胚胎ミクロスフィアを固形化させるステップ;
本発明は、ペプチド及びタンパクのための改善したミクロスフィア剤型、並びにマイクロ封入プロセス、即ち、水中油中固体(S/O/W)と称するものを含み、前記ミクロスフィア剤型(組成物)を調製するために用いる。前記組成物及びその調製方法の改善は、ペプチド(又は構造安定性問題のないタンパク)及び/又はpH敏感剤を、ポリマーが溶解した溶液(上述した第2溶媒)において、沈殿させることによって微細粒子を形成することを含む。望ましい高い封入率と放出動力学を保障するためには、これらの沈殿の粒子の直径は10μm以下が望ましく、最も望ましくは約1μmである。
ペプチド(又はタンパク)の固形化処理は、疎水性ポリマーマトリックス中でのペプチド(又はタンパク)の溶解速度を大幅に減少させたので、S/O/W法のマイクロ封入プロセスにおいて、少量だけの水が浸入し、ペプチド(又はタンパク)が水相連続相に滲み出る機会が阻害される。
作用原理を理解すると、操作プロセスはわかりやすくなる。基本的なステップは本発明の概要に記載した内容と同じであるが、わかりやすく理解してもらうために、改めて調製ステップを以下に示す:
a)治療成分(例えばエキセナチド)を極性溶媒に溶解する(第1溶媒、例えば:DMSO又はDMF)ステップ、
b)助剤(例えば、溶解度がpH値の変化によって変化するpH敏感剤)を水に溶解するステップ、
c)上記のステップa)とb)で調製された溶液及び低極性溶媒(第2溶媒、例えば生物分解性のポリマーを溶解した溶媒ジクロロメタン)を任意の順番で混合し、ペプチドとpH敏感剤を沈殿させるステップ、
d)上記のステップc)で形成した懸濁液を水相連続相に分散させ、胚胎ミクロスフィアを形成するステップ、
e)ポリマー相の有機溶媒(第1溶媒と第2溶媒)を除去することで、上記のステップd)で形成した胚胎ミクロスフィアを硬化させるステップ。
エキセナチドミクロスフィアの調製は、S/O/Wインサイチュ乳化溶媒揮発法を利用した。エキセナチドのDMSO溶液と一定量のMg(OH)2を、100mgのPLGAを含有する2mlのジクロロメタン溶液に加え、混合して油中固(S/O)の乳液を形成する。上記乳液を水相(1%のPVA溶液)に移し、水中油−油中固(S/O/W)乳液を形成した。同時に250回転/分の速度で攪拌し、室温において4時間抽出を行いミクロスフィア残留の溶媒が除去された。そして、ミクロスフィアを遠心収集し、二次蒸留水でミクロスフィアを三回洗浄した。
凍結乾燥したPLGAミクロスフィア(10〜15mg)を0.5mlのジクロロメタンに溶解した。激しく振動させた後、この懸濁液を遠心し(5000回転/分、5分間)た。そして200μlを取って液体クロマトグラフィー(HLPC)分析(アジレント1000、アジレントテクノロジー、アメリカ)に用い、分離は逆相C−18カラムを用い、移動相では、0.1%(V/V)TFAは緩衝溶液Aとして、0.1%(V/V)TFA+80%(V/V)アセトニトリルは緩衝溶液Bとして、グラジエント溶離は60〜40%Bで40分間溶離した。エキセナチド定量検出の波長は280nmである。また、薬物の負荷量=封入された実際の薬物負荷量×100/ミクロスフィア重量で、封入率=試験測定薬物負荷量×100/理論上の薬物負荷量である。薬物負荷量と封入率は以下の表1の通りであり、全ての剤型の封入率はいずれも90%以上である。
PLGAミクロスフィアの粒径と表面形態は日本JSM−6700F(JEOL、日本)走査電子顕微鏡(SEM)を用いて観察した。測定試料は両面導電粘着テープで金属スタブに固定し、そしてJFC−1600噴霧フィルムコーターを用いて5Paより低い真空下で、単層の金膜(厚みは約60nm)をメッキした。図1に示すように、エキセナチド微粒の平均粒径は200nm未満であり、ミクロスフィアを用いてマイクロ封入を行うことに適している。図1には、インサイチュS/O/W法でSPG膜と結合して調製されたエキセナチドミクロスフィアのSEM画像を示す。形成されたエキセナチドミクロスフィアの粒径は約60μmであり、狭い範囲内に分布している。
20〜30mgのPGLAミクロスフィアを試験管に取り、1mlPBS(pH=7.4)を加えた。この混合物を37℃において100rpmでゆるやかに振動した。そして一定時間おきに、遠心サンプルから上澄みを100μl取り、HPLC分析(アジレント1100、アジレントテクノロジー、アメリカ)に用いた。同時に試験管内に100μlの新鮮なPBSを補充し、総体積を一定に維持した。その後、これらの混合物を激しく振動させ、改めてミクロスフィアを懸濁させた。懸濁液を再び37℃において100rpmでゆるやかに振動した。異なるMg(OH)2の含有量のPLGAミクロスフィアからのエキセナチド放出プロフィールを調べ、図2に示す。Mg(OH)2のない処方では、7日後、累積放出が20%未満であった;しかし11.43%のMg(OH)2を含有する場合、27日後、累積放出が77%を超え、8.82%のMg(OH)2の累積放出が66.33%であった。Mg(OH)2が初期放出速度を加速したことはわれわれが望んだ通りのことであり、それは水が速やかにミクロスフィアに入ることで、Mg(OH)2の溶解により発生した浸透圧がエキセナチドの放出速度を加速したためである。放出初期において、薬物の放出速度は主にミクロスフィア内部に拡散した水により制御される。その後、Mg(OH)2のミクロスフィアがなくなり、迅速な放出期間が現れ、その後60%の放出は7日目から16日目に由来し、一方のミクロスフィアの放出全量は30%には及ばない。この放出期間において、PLGA材料が分解し始まって酸を作り、より一層PLGAの分解を加速する。この放出期間において、薬物の放出速度は通常PLGAの分解速度で決められる。Mg(OH)2を含有するミクロスフィアでは、Mg(OH)2はPLGA分解によって発生した酸を中和することができ、Mg(OH)2のないミクロスフィアに比べてPLGA分解の速度が遅くなる。最終的に全てのミクロスフィアの累積放出が30日間で完全に済む。6.06%のMg(OH)2を含有するミクロスフィアが放出期間において、ほぼ零級放出動力学に達する。
エキセナチドの効果は、雄のC57マウスにより評価した。ランダムに6組に分け、一組にエキセナチド溶液を与え、ほかの4組にそれぞれ4つの異なる分量のミクロスフィアを与え、最後に残った一組に生理食塩水を与えた。実験する前に、全ての動物に対して空腹での血糖検査を行い(空腹12時間)、さらにその基礎血糖を調べた。結果が正常になってから正式な実験を開始した。血糖を測る30分前に糖負荷を腹腔に注射し、分量は20%のブドウ糖水溶液、0.2ml/20gb.w.であった。そしてもう一回血糖の濃度を測定した。基礎血糖の変化値に対して、血糖は薬効を評価することに用いられる。血糖の濃度変化測定は、ブドウ糖酸化酵素キットでマウスの尾静脈血の血糖を測定した。全ての動物に対し、実験する前の日の午後5時に糖溶液を腹腔に注射し、翌日の午前9時に血糖測定を受けた。毎回糖負荷する前に、エキセナチド溶液組(経皮注射薬品投与)の分量は0.025μg/20gであり、エキセナチドミクロスフィア組の四つの分量はそれぞれ6.25μg/20g、12.5μg/20g、25μg/20g、と50μg/20gであった。生理食塩水組は0.2ml/20gの生理食塩水であった。このような方法で調製したエキセナチドミクロスフィアの薬効学を評価するために、われわれが6.06%のMg(OH)2を含有するエキセナチドミクロスフィアを選んでC57マウスに対して経皮投与した。図3に示すように、薬品投与する前には、全ての組の基礎血糖には顕著な差がないが、しかし各組が糖負荷した後、ミクロスフィア組は10日後に、血糖の低下が溶液組に比べて遥かに多かった。ミクロスフィアの中でエキセナチド含有分量が2.5μgと5μgの組では、17日間の糖を下げる効果が得られた。分量が10μg/20gまで増加した時、血糖を調節するレベルは20日間に達成できた。
エキセナチドの薬動学は雄SDラットで評価した。SDラットに一回2mg/ml/kgのエキセナチドミクロスフィアを含むCMC−Naとマンニトール懸濁補助液を経皮注射した。均一に分散したミクロスフィアは2分間以内で注射を完成した。血液サンプルの採集はヘパリンナトリウム含有の真空采血管を利用し尾静脈採血を行った。採血時刻は薬品投与する前、薬品投与してから4時間後、と1、3、5、7、10、13、16、20日後であった。そして5000gの遠心力で血液サンプルを遠心し、血漿サンプルを収集し、エキセナチドの含有濃度を分析するまで血漿サンプルを−20℃の冷蔵庫に貯蔵した。Exendin−4のELISAキットで血液中のエキセナチド濃度(Ek−070−94、フェニックスファーマスーティカル、CA、アメリカ)を測定した。ELISAキットで提供されたエキセナチド標準は連続的に10%のラット血漿で希釈され、血漿の妨害を低減した。図4に、エキセナチドミクロスフィア(6.06%のMg(OH)2を含有し、分量は2mg/kgである)が経皮注射した後にSDラット体内での血薬濃度曲線を示す。エキセナチドの血漿濃度が速やかに向上し、4時間以内で22.7ng/mlに達し、そしてエキセナチドの濃度が16日目まで22.7ng/mll以上を保っている。13日目のCmaxは相変わらず57.1ng/mlに達し、少なくとも平均の血漿濃度の3倍である。
Claims (18)
- 少なくとも一種の治療成分と、補助剤と、前記一種又は多種の治療成分及び前記補助剤を封入する生物分解性ポリマーとを含む、一種又は多種の治療物質を封入且つ制御放出又は徐放するための、ミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記一種又は多種の治療成分は、ペプチド、分子量が10Kを超えないタンパク、又はその他の親水性成分である請求項1に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記補助剤は、その溶解度がpHに応じて変化するpH敏感剤である請求項1に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記生物分解性ポリマーは、人体への使用に適した生物分解性ポリマーである請求項1に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記一種又は多種の治療成分及び前記補助剤は、直径が10μm未満、望ましくは約1μmの細粒の形態にあるとともに、前記生物分解性ポリマーに封入される請求項1に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記ペプチドは、エキセナチド、エキセナチドのGLP−1アナログ、カルシトニン、リュープロレリン、トリプトレリン、オクトレオチド及びこれらの類似物から選ばれる請求項2に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記pH敏感剤は、Mg(OH)2、MgCO3、Zn(OH)2及びZnCO3から選ばれる請求項3に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- 前記生物分解性ポリマーは、ポリ乳酸−ポリグリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、又はポリCBZ−偽セリンラクトンから選ばれる請求項4に記載のミクロスフィア形態にある組成物。
- a)一種又は多種の治療成分(例えば、エキセナチド)を極性溶媒(第1溶媒)に溶解するステップと、
b)補助剤(例えば、pH敏感剤)を水に溶解するステップと、
c)ステップa)で調製された溶液とステップb)で調製された溶液を任意の順番で低極性溶媒(第2溶媒、例えば、生物分解性ポリマーを溶解したジクロロメタン)と混合し、前記一種又は多種の治療成分及び前記補助剤を沈殿させるステップと、
d)ステップc)で調製された懸濁液を水相連続相に分散させ、胚胎ミクロスフィアを形成するステップと、
e)ポリマー相から有機溶媒(第1溶媒と第2溶媒)を除去し、ステップd)で形成した胚胎ミクロスフィアを凝固させるステップと、
を含む請求項1に記載のミクロスフィア形態にある組成物を調製するための方法。 - 前記一種又は多種の治療成分は、ペプチド、分子量が10Kを超えないタンパク、又はその他の親水性成分である請求項9に記載の方法。
- 前記補助剤は、溶解度がpHに応じて変化するpH敏感剤である請求項9に記載の方法。
- 前記生物分解性ポリマーは、人体への使用に適した生物分解性ポリマーである請求項9に記載の方法。
- 前記一種又は多種の治療成分及び前記補助剤の沈殿のサイズは、直径10μm未満且つ望ましくは直径約1μmである請求項9に記載の方法。
- ステップc)の順番は、
1)ステップa)で調製された溶液を第2溶媒に加える、
2)第2溶媒をステップa)で調製された溶液に加える、
3)ステップb)で調製された溶液を第2溶媒に加える、
4)第2溶媒をステップb)で調製された溶液に加える、
或いは上記すべての液体を共に混合する
のいずれかである請求項9に記載の方法。 - 前記極性溶媒(第1溶媒)はDMSO又はDMFであり、且つ低極性溶媒はジクロロメタン又は酢酸エチルである請求項9に記載の方法。
- 前記ペプチドは、エキセナチド、エキセナチドのGLP−1アナログ、カルシトニン、リュープロレリン、トリプトレリン、オクトレオチド、及びこれらの類似物から選ばれる請求項10に記載の方法。
- 前記pH敏感剤は、Mg(OH)2、MgCO3、Zn(OH)2及びZnCO3から選ばれる請求項11に記載の方法。
- 前記生物分解性ポリマーは、ポリ乳酸−ポリグリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、又はポリCBZ−偽セリンから選ばれる請求項12に記載の方法。
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