CN1631362A - 一种抗肿瘤控释组合物及其制备方法 - Google Patents

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李亚平
阎州
黄君
顾王文
隋红
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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇和聚乳酸－羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物及其制备方法，该组合物是可以制成多种剂型的紫杉醇给药系统，通过控制组合物粒径的大小，可使其具有肿瘤靶向性，提高肿瘤组织中药物的浓度，降低全身药物浓度，减少紫杉醇的毒副作用，抑制肿瘤细胞的增长，达到治疗的目的。

Description

一种抗肿瘤控释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品领域中的缓控释制剂，更具体指一种紫杉醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物以及它的制备方法，紫杉醇从该组合物中缓慢而持续释药，抑制肿瘤细胞生长的目的。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel，商品名：Taxol)是从红豆杉的树皮、树叶中提取的一种抗癌药物，可以促进微管双聚体装配成微管，从而阻碍细胞分裂抑制肿瘤生长。紫杉醇不溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，同时药物的体内生物利用度较低，且需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。
目前紫杉醇主要是以聚氧乙烯氢化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用紫杉醇注射液前，必须先服用抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于紫杉醇注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的紫杉醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物以及该组合物的制备方法，将紫杉醇在保持其原有生物活性的前提下，借助可生物降解的载体，制备成具有靶向性，可控释放地发挥药效、减少毒副作用的制剂。
本发明采用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)，它是一种生物可降解性合成高分子材料，由于其易于合成、质量稳定、生物惰性、生物可降解性、降解速度可调节性和良好的可塑性，近十多年来被大量用于微球控释系统的骨架材料。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与紫杉醇不发生化学反应，常温下聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分子量达10万以上，在人体中可自然降解，本发明利用这种性质与紫杉醇形成控释组合物并制备成所需要的给药系统，给药后在体内几周或几个月内以一定的速度释放药物，维持有效血药浓度，减少药物的给药次数，降低毒副作用。
本发明公开的抗肿瘤控释组合物是将紫杉醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物，按重量比计算为紫杉醇∶PLGA＝1∶1～200份，通过物理方法混合而成。其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物可以是聚乳酸甘醇酸，乳酸乙醇酸共聚物，聚丙交酯乙交酯，聚乙交酯丙交酯。
本发明还公开了紫杉醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物的制备方法，该方法是将紫杉醇溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂可以选择二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚或它们的混合物，溶液再与PLGA按一定的重量比，根据实际需要的药量进行一次或多次涂层复合；或者将紫杉醇和PLGA溶解于有机溶剂后，溶液在不同的转速搅拌下注入到一定浓度0.1％～5.0％的聚乙烯醇水溶液中，待有机溶剂搅拌挥发后，经离心、洗涤、干燥后制成微球、纳米粒、微囊等控释组合物，形成多种给药系统，达到靶向控释给药的目的。控释组合物继而可用于进一步制备成医用的注射液、冻干粉针、混悬型注射液等制剂。紫杉醇与PLGA之间并没有相互发上化学作用，而只是物理方法混合，PLGA是紫杉醇的载体，在降解过程中，紫杉醇缓慢释放，作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增生。紫杉醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物的缓释的实验结果见下表：
表1  紫杉醇-PLGA共聚物控释组合物的体外累积释放数据(％)
样品名称                                   取样时间(天)
                         1      3      5      10     15     20     30
紫杉醇-PLGA涂层复合物    8.6    17.2   26.1   39.8   58.7   84.2   94.3
紫杉醇-PLGA微球          3.4    9.1    14.3   31.1   40.4   62.3   87.5
紫杉醇-PLGA纳米粒        5.7    10.8   18.5   34.6   49.5   72.8   97.6
注：释放介质为0.1M磷酸盐缓冲溶液(PH7.4)
具体实施方式
实施例1
精密称取紫杉醇0.5mg溶于2ml二氯甲烷中，然后将含有紫杉醇的二氯甲烷溶液滴加于球形状的2mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)表面，二氯甲烷挥发后，紫杉醇即可覆盖在聚乳酸上。同上再依法涂一层紫杉醇药物，根据需要可多次涂层，达到总重量10mg控释组合物。
实施例2
精密称取紫杉醇5mg溶于3ml三氯甲烷中，然后将上述溶液滴加于球形状的10mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)表面，三氯甲烷挥发后，紫杉醇即可覆盖在聚乳酸上，同上再依法多次涂紫杉醇药物层，达到总重量20mg，即得。
实施例3
精密称取紫杉醇5mg和PLGA10mg溶于5ml的二氯甲烷中，将前述溶液在500rpm的速度搅拌下注入到1％的聚乙烯醇水溶液中，继续搅拌，形成水包油型(O/W)乳液，随后慢速搅拌2h，挥去二氯甲烷，固化微球，将获得的微球悬浮液通过离心收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例4
精密称取紫杉醇5mg和PLGA8mg溶于4ml的二氯甲烷中，将此溶液在300rpm的速度搅拌下注入到0.5％的聚乙烯醇水溶液中，继续搅拌，形成O/W乳液，随后慢速搅拌3h，挥去二氯甲烷，固化微球，将获得的微球悬浮液通过离心收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例5
准确称取紫杉醇药物20mg和PLGA40mg溶于3ml的二氯甲烷中，将此溶液在1000rpm的速度搅拌下注入到0.3％的聚乙烯醇水溶液中，继续高速搅拌，形成O/W乳液，随后慢速搅拌4h，挥去二氯甲烷，固化纳米粒，将获得的纳米粒悬浮液通过高速离心收集，并用蒸馏水洗涤数次后干燥，在4℃冰箱内保存。
在无菌条件下，取上述所得的紫杉醇纳米粒，按体积加入5％的甘露醇，冻干即得紫杉醇纳米粒粉针剂。
实施例6
精密称取紫杉醇药物15mg和PLGA40mg溶于5ml的二氯甲烷中，将此溶液在4000rpm的速度搅拌下注入到0.5％的聚乙烯醇水溶液中，继续高速搅拌，形成O/W乳液，随后慢速搅拌3h，挥去二氯甲烷，固化纳米粒，将获得的纳米粒悬浮液通过高速离心收集，并用蒸馏水洗涤数次后干燥，在4℃冰箱内保存。
在无菌条件下，取上述所得的紫杉醇纳米粒，混悬于2％聚乙烯吡咯烷酮溶液中，即得紫杉醇纳米粒混悬注射液。

Claims (6)

1.一种治疗肿瘤的紫杉醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)控释组合物，其特征在于紫杉醇与PLGA组成控释组合物时二者的比例按重量计算为紫杉醇：PLGA＝1∶1～200份。
2.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸共聚物是聚乳酸甘醇酸，乳酸乙醇酸共聚物，聚丙交酯乙交酯或聚乙交酯丙交酯。
3.如权利要求1、2所述的控释组合物的制备方法，是将紫杉醇溶解于有机溶剂中，再与PLGA按一定的重量比，进行涂层复合；或将紫杉醇和PLGA溶解于有机溶剂后，溶液在不同的转速搅拌下注入到一定浓度的聚乙烯醇水溶液中，待有机溶剂搅拌挥发后，经离心、洗涤、干燥后制成微球、纳米粒、微囊控释组合物，控释组合物可用于进一步制备成注射液、冻干粉针、混悬型注射液、注射用片剂制剂。
4.根据权利要求3所述的控释组合物的制备方法，其特征在于有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚或它们的一种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的控释组合物的制备方法，其特征在于涂层复合依据用药量进行一次或多次涂层。
6.根据权利要求3所述的控释组合物的制备方法，其特征在于聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1％～5.0％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1299674C (zh) * 2004-12-29 2007-02-14 山东蓝金生物工程有限公司 一种缓慢释放的体内植入抗癌药物组合物
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