CN103108627A - 用于5-氟-2-[[(1s)-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1h-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈的药物长效剂 - Google Patents

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Abstract

本发明披露一种药物长效剂，包含(i)作为药剂(PA)的5-氟-2-[[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐，以及(ii)降解而产生酸性微环境的聚合物，其中所述PA在所述聚合物降解时从所述聚合物释放。

Description

用于5-氟-2-[[(1S)-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈的药物长效剂
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2010年7月19日提交的美国临时专利申请61/365,407的权益，将该美国临时专利申请61/365,407的全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及含有5-氟-2-[[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐的药物长效剂(pharmaceuticaldepot)和所述药物长效剂的用途。
背景技术
WO2006/082392披露了吡唑衍生物，包括5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈及其药用盐，并教导了所述吡唑衍生物具有Trk激酶抑制活性。
受体酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶亚家族，所述蛋白激酶在细胞信号传导中发挥重要作用并且牵涉在多种癌症相关过程包括细胞增殖、存活、血管发生和转移中。目前已识别出多达100种不同RTK，包括原肌球蛋白-相关激酶(Trk)。Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。每种Trk受体含有细胞外结构域(配体结合)、跨膜结构域和细胞内结构域(包括激酶结构域)。一旦与配体结合，所述激酶催化自身磷酸化并引发下游信号转导途径。
Trk在神经组织的发育过程中广泛表达，其中RTK对于这些细胞的维持和存活是重要的。然而，对Trk/神经营养蛋白轴(neurotrophin axis)(或途径)的胚后期作用存在疑问。有报道显示，Trk在神经系统的发育和功能中都起到重要作用(Patapoutian,A.et al Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。
在过去的十年中，已经出版了许多科学报道，这些报道将Trk信号传导与癌症联系在一起。例如，尽管Trk在成人神经系统外低水平表达，但Trk表达在晚期前列腺癌中是增加的。正常的前列腺组织和雄性激素-依赖性前列腺组织都表达低水平Trk A和不可检测水平的Trk B和Trk C。然而，在晚期雄性激素-依赖性前列腺癌中，Trk受体的所有同工型以及它们的同源配体都是上调的。另有证据显示，对于它们的存活而言，这些晚期前列腺癌细胞变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可产生一类对雄性激素-依赖性前列腺癌特异性的细胞凋亡诱导剂(Weeraratna,A.T.et al The Prostate,2000,45,140-148)。
此外，最近的文献还证明，Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell,2002,2,367-376)、结肠直肠癌(Bardelli et al Science,2003,300,949-949)和卵巢癌(Davidson,B.et al Clinical Cancer Research,2003,9,2248-2259)相关。
我们现在出人意料地发现，WO2006/082392中披露的吡唑衍生物用于治疗其中牵涉不适当产生Trk的其它疾病或医学病症。这样的疾病和医学病症可包括炎症性或变应性疾病，例如关节炎症(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)。骨关节炎是具体病症。
尽管WO2006/082392表明其公开的吡唑衍生物可包含在药用组合物中(例如，以适于口服或局部使用的形式)，以供通过吸入或吹入给药，或供肠胃外给药，但WO2006/082392并未公开包含其公开的吡唑衍生物的药物长效剂，更不必说包含5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐的药物长效剂。
发明内容
本发明提供药物长效剂，其包含
(i)作为药物(PA)的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐，和
(ii)降解而产生酸性微环境的聚合物，其中所述PA在所述聚合物在降解时从所述聚合物中释放。
在本发明的药物长效剂中，所述药物(下文中称为PA)为5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐。因此，本申请提及PA时，其包含化合物5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈本身，也包括其药用盐。
本领域技术人员理解的是，药物长效剂为组合物，其随时间释放PA，特别是药物有效量的PA(在本申请中为5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐)，从而提供其中所含PA的控制-释放给药和/或持续释放给药。
5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈具有以下结构:
Figure BDA00002935684900031
并且披露在WO2006/082392的实施例19中。可选择的名称为(5)-5-氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-3-甲腈。
根据合理的医学判断，用于包括在本发明药物长效剂中的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈的适当药用盐适于给药至受试者例如温血动物(如人)，无不期望的药理学活性并且无过度毒性。适当的药用盐包括酸加成盐例如药剂与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸或有机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、半富马酸、琥珀酸、半琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1,2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或苯-4-磺酸。
5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈及其药用盐可使用有机化学标准操作(例如WO2006/082392中讨论的操作)由适当的起始物质来合成。
本发明的药物长效剂使得能够使用控制释放和/或持续释放制剂给药所述PA，从而在延长的时间期间内保持治疗水平的所述PA。这是有利的，因为减少了给药(dosing)的频率，并提供了给药所述PA的便利模式，这对于将所述PA直接给药于关节(即，通过关节内给药)是特别受期望的。控制释放和/或持续释放的制剂还可以减少任何与具体PA相关的不期望的副作用的严重程度和频率。对给药方便程度的改进和副作用发作和严重程度的减少也将增强患者的顺应性(compliance)。
已发现许多代表PA的化合物不适于包含在药物长效剂中，这主要是因为下述因素：例如，化合物在需用于控制释放和/或持续释放的配制剂和/或用于关节内给药的配制剂中的不稳定性。
此外，包括在本发明的药物长效剂中的PA可以以持续高局部浓度的PA在给药部位(例如关节)提供，从而获得所述PA的有效控制释放和/或持续释放。换言之，所述药物长效剂可有效地缓慢释放所述PA，从而实现长效作用。
有利地，所述PA可包含在本发明的药物长效剂中，而无需在此之前进行任何化学修饰。
如本领域技术人员所理解的，“药剂”(或PA)是在其所给予的受试者(例如，温血动物，如人)中产生药理作用(例如，治疗或预防疾病或医疗病状)的试剂。如上所述，本发明药物长效剂中的PA是5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药学上可接受的盐，该药剂被认为凭借其对Trk的作用的抑制来产生药理作用。
包含在本发明药物长效剂中的PA在治疗炎症性疾病或病状(例如，由关节发炎导致的疾病，如骨关节炎，其中可发生急性和慢性的滑液炎症)中是有效的。骨关节炎(亦称为退行性关节炎或退行性关节病)是关节炎的最常见形式，在全球范围内有许多患者，而对用于递送PA以治疗骨关节炎的制剂的改进是非常受期望的。
如本领域技术人员所理解的，所述PA在本发明的药物长效剂中以治疗有效量存在。“治疗有效量”是给药于罹患PA有效治疗的疾病或医疗病状的受试者时，导致所述疾病或医疗病状的减轻、缓和(remission)或退行(regression)的任何PA的量(例如，包含在所述药物长效剂中的量)。
包含在所述药物长效剂中的PA的治疗有效量将必然随待治疗病症的性质和严重程度以及接受治疗的具体患者，根据公知的医药原理而变化。此外，包含在所述药物长效剂中的PA的治疗有效量将必然随所期望的控制释放和/或持续释放的分布(profile)而变化，例如，随需要PA释放的期间以及在此期间所期望的PA浓度而变化。
除了所述PA之外，本发明的药物长效剂包括降解而产生酸性微环境的聚合物，例如，在水的存在下降解而产生酸性微环境的聚合物。在此是指在所述药物长效剂给药的较小局部区域(如关节)内化学降解或分解(break down)而得到酸性pH值的聚合物。
优选地，酸性pH值在所述局部区域基本上是均匀的，并与周围区域(其pH值可为生理pH(通常约pH7.4))不同。该酸性pH值通常为少于约7.4的pH值，例如从约1至约7范围，如从约3至约7的pH值；便利地，从约1至少于7或从约3至少于7的pH值。
一般地，所述PA分散或包埋(encapsulate)在所述聚合物中，从而使得所述PA在所述聚合物随时间降解而产生所述酸性微环境时，连续地从所述聚合物释放。已发现包含在本发明药物长效剂中的PA在酸性微环境中对水解是稳定的，所述酸性微环境是由所述聚合物降解所产生的。所述PA从所述聚合物的释放使得所述PA从所述药物长效剂中控制释放和/或持续释放到被给药了所述药物长效剂的受试者(例如，温血动物，如人)中。优选地，在聚合物降解和PA释放时，导致了高局部浓度(即，所述药物长效剂被给药的区域，如关节)，所述高局部浓度引发所期望的治疗作用，以及低系统浓度，所述低系统浓度减轻PA的任何不期望的系统毒性。因此，所述药物长效剂将所述PA在一段持续的时间内以对治疗具体疾病或医疗病状有效的浓度递送到所述受试者中。
任何合适的聚合物可用于本发明的药物长效剂，条件是所述聚合物降解而产生酸性微环境(即，当给药于受试者(例如，温血动物，如人)时)，并且所述聚合物是可生物降解的和生物相容的。
如本领域技术人员所理解的，术语“生物相容的”指与活组织或活系统相容而不是有毒的、有害的或生理反应性的，且不产生免疫排斥的物质。
术语“可生物降解的”指在生物环境下降解的物质。
举例而言，聚合物可为“可生物降解的”，使得整个聚合物生物降解，并无需在使用后(即，一旦所有的PA均释放)移除。这样的聚合物可包括可水解的和可酶法剪切的(enzymatically cleavable)的酯键，其在生物条件下分解(例如，在温血动物(如人)组织中发现的水和生物酶的存在下)产生无毒的、生物相容的和/或可生物降解的产物。或者，聚合物可由于其在生物环境中具有有限的半衰期而是“可生物降解的”。举例而言，所述聚合物可具有从1至12个月的半衰期，如从1至6个月的半衰期。
一般地，所述聚合物包含至少一个酸性官能团(acidic functional group)或至少一个可反应生成酸性官能团的官能团，即，酸性官能团为能够赋予碱性官能团(如胺)质子的基团。合适的酸性官能团的实例包括羧酸基团(即，–CO2H)和磺酸基团(即，–S(O)2OH)。合适的可反应生成酸性官能团的官能团的实例包括酯(即RC(O)OR，其中R可表示烷基或芳基)，其可与水反应生成相应的羧酸基团以及醇。
优选地，所述聚合物经选取使得其在约30至90日的期间内降解并释放所述PA。举例而言，所述聚合物可在约30、约60或约90日的期间内降解并释放所述PA。举例而言，所述聚合物可在约120、约150或约180日的期间内降解并释放所述PA。
合适的聚合物包括羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯(例如，聚乳酸、聚羟基乙酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物(ε-capro-lactone ring opening polymer)、乳酸-羟基乙酸共聚物、2-羟基丁酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚羟基乙酸-聚乙二醇共聚物)，α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如，聚(2-氰基丙烯酸丁酯))，聚草酸亚烷基酯(例如，聚草酸三亚甲基酯或聚草酸四亚甲基酯)，聚原酸酯(polyorthoester)，聚碳酸酯(例如，聚碳酸亚乙基酯或聚碳酸亚乙基亚丙基酯)，聚正碳酸酯(poly-orthocarbonate)，聚氨基酸(例如，聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-γ-甲基-L-谷氨酸)，透明质酸酯及其类似物，且可使用这些聚合物中的一种或多种。
如果所述聚合物是共聚物，其可为任何无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物。当上述α-羟基羧酸，羟基二羧酸和羟基三羧酸在其分子中具有光学活性时，可使用D-异构体、L-异构体和DL-异构体中的任一种。其中，优选为α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-羟基乙酸聚合物)，其酯，聚-α-氰基丙烯酸酯等，且最优选为乳酸-羟基乙酸共聚物(亦称为聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))，或聚(乳酸-共-羟基乙酸)(poly(lactic-co-glycolicacid)，在下文中称为PLGA))。因此，在一个方面，所述聚合物是PLGA。如本申请所使用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(亦称为聚丙交酯，聚(乳酸)或PLA)。
合适的PLGA聚合物可具有在100:0至50:50的范围，便利地为95:5至50:5的范围内的乳酸:羟基乙酸的摩尔比。举例而言，所述PLGA聚合物可具有95:5或50:50的乳酸:羟基乙酸的摩尔比。
合适的PLGA聚合物可具有在从1至5的范围，优选从2至4范围内的嵌段长度。
合适的PLGA聚合物可具有从约3,000至约50,000道尔顿，优选为约4,000至约40,000道尔顿，且更优选为约5,000至约30,000道尔顿的重均分子量。分散度(重均分子量/数均分子量，在下文中称为多分散性(polydispersity))可为从约1.2至约4.0的范围，优选从约1.3至约3.5的范围。
如本领域技术人员所理解的，所述重均分子量、数均分子量和多分散性可由任何合适的方法或手段来确定，例如，通过分子排阻色谱法(SEC)，使用峰分子量分别为1,000,000、130,000、50,000、20,000、10,000、5,000、2,000和580的窄多分散性的聚苯乙烯作为参照物质。可使用SEC柱Mixed Bed D5μm(由Polymer Laboratories Ltd.,UK生产)和使用5%甲醇/四氢呋喃作为流动相进行测定。
所述PLGA可通过任何常规方法制备，或可市购。举例而言，PLGA可用合适的催化剂通过开环聚合从环状丙交酯、乙交酯等来产生(参见，Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A:Materials,Volume2,Marcel Dekker,Inc.(1995);EP-0058481B2;Effects of polymerizationvariables on PLGA properties:molecular weight,composition and chain structureand Dorta et al,Int.J.Pharm.,100,pp9-14(1993))。
PLGA被认为是可生物降解的，其利用在生物条件下(例如，在温血动物(如人)组织中发现的水和生物酶的存在下)断裂可水解和可酶法剪切的酯键，形成乳酸和羟基乙酸，由此降解整个固体聚合物组分。乳酸和羟基乙酸均为常见代谢产物的水溶性的、无毒的产物，其还可以进一步生物降解形成二氧化碳和水。
换言之，PLGA被认为利用酯基团在水存在下(例如，在温血动物(如人)体内)水解来经受生物降解，由此形成乳酸和羟基乙酸，并且产生所述酸性微环境。乳酸和羟基乙酸是温血动物(如人)体内在正常生理条件下不同代谢途径的副产物，并因此可很好地被耐受并产生最小限的系统毒性。
所述聚合物以任何合适的形式提供，在所述聚合物降解之前，所述PA可分散或包埋于所述聚合物中。举例而言，所述药物长效剂可包括以微粒或纳米颗粒的形式存在，或以液体形式存在的聚合物，而PA分散或包埋于其中。
合适的微粒通常具有在0.1至1000μm，优选1至750μm，且更优选10至500μm范围内的平均颗粒大小。
合适的纳米颗粒通常具有在1至2000nm，优选10至1000nm，且更优选50至500nm范围内的平均颗粒大小。
具体而言，所述微粒具有大致球形的形状(即，为微球体)。
当所述聚合物为微粒的形式时，所述微粒可使用任何合适的方法制备，如通过溶剂蒸发或溶剂萃取方法制备。举例而言，在溶剂蒸发方法中，所述PA和所述聚合物可溶解于合适的挥发性有机溶剂(例如酮，如丙酮；卤代烃，如氯仿或二氯甲烷；卤代芳香烃；环醚，如二噁烷；酯，如乙酸乙酯；腈，如乙腈；或醇，如乙醇)并分散于含有合适乳液稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后将所述有机溶剂蒸发，得到具有PA包埋其中的微粒。在溶剂萃取方法中，所述PA和聚合物可溶解于极性溶剂(如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)，然后分散于水相(如水/PVA溶液)中。产生乳液以提供具有PA包埋于其中的微粒。喷雾干燥是另一种用于制备微粒的生产技术。
在一个方面，所述药物长效剂可包含聚合物(如上述的PLGA)，其以微粒形式存在且PA包埋于其中。举例而言，所述药物长效剂可包含具有丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50的PLGA聚合物，其以微粒形式存在且PA包埋于其中。上述药物长效剂可适用于在约30日的期间控制释放和/或持续释放PA。此外，作为实例，所述药物长效剂可包含具有丙交酯:乙交酯摩尔比为95:5的PLGA聚合物，其以微粒形式存在且PA包埋于其中。上述药物长效剂可适用于在约60至90日的期间控制释放和/或持续释放PA。上述药物长效剂还可适用于在长达120日、长达150日或长达180日的期间控制释放和/或持续释放PA。
所述药物长效剂可包含任何合适量的所述PA和聚合物。举例而言，所述药物长效剂可包含按重量计从1至30%的所述PA和从70至99%的所述聚合物。
举例而言，当本发明的药物长效剂包含PLGA微粒时，所述PLGA可以以从按微粒重量计约70%至约99重量%的范围存在。在当按重量计约1%至约30%的PA加载至微粒中时，可使用上述量的PLGA。此外，上述量的聚合物是根据包含PA和PLGA的微粒计算的，但未包含其他药学赋形剂，例如用于在冻干之前将微粒悬浮的赋形剂。当按微粒重量计约10%至约12%的PA加载至时，PLGA可按重微粒重量约88%至约90%的量使用。聚合物的比例通常取决于所使用的PA药理活性的强度，以及PA释放的速率和持续时间。
所述药物长效剂还可包含合适的药学上可接受的稀释剂或载体，其应为可与水混溶的。合适的稀释剂或载体包括，例如，迅速溶解留下孔隙的合适孔隙调节剂(porosity modifying agent)(如氯化钠)，和/或合适的增塑剂以改变扩散的速率和/或减少孔隙率(参见，例如Burgess,D.J.,Hickey,A.J.,Drugsand the Pharmaceutical Sciences(149)pp305-353)。
所述稀释剂或载体可以按任何合适的量包含在所述药物长效剂中。举例而言，所述稀释剂或载体可按总组合物重量从0至50%的量包括在内。优选地，所述药物长效剂不含其他的稀释剂或载体。
所述药物长效剂通常供用于在期望的治疗部位(如在关节处)进行局部递送。
所述药物长效剂可配制为供注射给药，如关节内注射。因此，具体而言，所述药物长效剂可以按可注射的形式提供(即，其为可注射的药物长效剂)。“可注射”指所述药物长效剂可装入注射器中并注射到受试者(例如，温血动物，如人)体内，而不因为在所述长效剂中存在固体材料而产生不良作用。举例而言，所述药物长效剂可注射到关节中，如发炎的关节。换言之，提供了供关节内注射的药物长效剂。合适的关节包括膝关节、髋关节、肩关节、踝关节、肘关节、腕关节、趾关节、指关节和椎骨关节面(spinal facet)关节。所述药物长效剂在注射后遗留在关节中，并以受控制和持续的方式实现PA的局部递送，优选地，是在从30至90日的期间内。在长达90日的期间内以控制和持续方式实现PA的局部递送的药物长效剂是有利的，因为这使得需要对关节进行的局部注射次数最小化，其使得所述长效剂能够满足现行对关节内疗法的推荐，该推荐建议，由于可能的不良作用，每年对关节进行的注射不应超过三至四次小型(约2ml)局部注射。
所述药物长效剂可配制为供注射到受感染关节的关节腔中，例如，注射到受感染关节的含滑液的部分(如在骨关节炎位点)。如本领域技术人员会知道的，所述滑液包含于由关节两侧的骨头形成的中央关节腔中。本发明的发明人发现，当将所述药物长效剂注射入滑液中时，所述PA释放并大部分进入周围组织中，只有很少量进入血流，即，实现了PA在所述药物长效剂给予的区域(如关节)中高局部浓度，以及低系统浓度。而且，所述药物长效剂提供了在给药后第一日的可接受“猝发(burst)”(即，释放PA)，这在使用中是有利的，而且考虑到现有技术(如US-6217911，其教导优选是几乎无或无猝发)的教导，是意料不到的。由本发明的药物长效剂所提供的有效的释放分布无法从现有技术预测到，并为所述药物长效剂的有效性提供了帮助。
优选地，在通过注射给药后，所述药物长效剂在关节中提供了持续的高局部浓度的PA，如超过100纳摩尔。
可注射的药物长效剂可包含PA和聚合物组合在药学上可接受的稀释剂或载体中的悬浊液或分散液，所述稀释剂或载体是可与水混溶的。合适的稀释剂或载体包括水性稀释剂或载体，如粘度促进剂(viscosity improver)(如羧甲基纤维素钠)的等渗水溶液、表面活性剂(如聚山梨酯80)和/或张度调整剂(tonicity adjuster)(如氯化钠)。可注射的药物长效剂还可包含活性剂，如局部麻醉剂。
本发明的药物长效剂可配制为供人或兽的医疗用途。举例而言，可提供药物长效剂，其配制为供关节内注射的人或兽的医疗用途。
本发明还提供了本申请中定义的药物长效剂，其用于在受试者中抑制Trk的作用。
根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂用于在受试者中抑制Trk作用的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在制备用于在受试者中抑制Trk的作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了在有所需要的受试者中抑制Trk的作用的方法，该方法包括对所述受试者给予本申请中定义的药物长效剂。
本发明还提供了如本申请中定义的药物长效剂，其用于在受试者中预防或治疗炎症性疾病(如骨关节炎)。
根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在受试者中预防或治疗炎症性疾病(如骨关节炎)中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在制备用于在受试者中预防或治疗炎症性疾病(如骨关节炎)的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了在有所需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病(如骨关节炎)的方法，该方法包括对所述受试者给予本申请中定义的药物长效剂。
本发明药物长效剂待给予的“受试者”是动物，特别是温血动物，如家畜或人，特别是人。
本发明将通过下述非限定性实施例进行说明。
具体实施方式
实施例1
制备了包含PLGA微粒的药物长效剂，在所述微粒中包埋了作为PA的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈。
(i)微粒的制备
将120mg5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈和680mg PLGA(丙交酯:乙交酯的摩尔比为50:50，分子量为19.5KD)溶解在二氯甲烷(4ml)中。然后将该溶液在高剪切条件下分散在含有0.5%PVA w/v的水相中，形成乳液。所述高剪切通过使用具有高流速含水相(例如，1000ml/min)的静态混合器中产生。在30°C，将所得乳液加至水(1250ml)中并在500rpm(使用Heidolph RZR1搅拌器)搅拌1小时。将所得的悬浊液在冰浴中冷却，并允许微粒沉降45分钟。去除大约90%(按体积计)的上清液，注意不要扰乱沉降的微粒。添加水(1L)，并重复所述过程。去除大约95%(按体积计)的上清液，并将微粒转移至玻璃试管中。继续重复两次所述洗涤/沉降循环，并用最少体积的水将微粒转移至冻干的小瓶中。将小瓶急骤冻结，并将所述颗粒冻干48小时。
(ii)体外释放实验方案
0.9mg含有5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈/50:50PLGA的微粒悬浮于含0.1%w.vTween80的PBS(20ml)中。将所得的浆料在37℃静置，并在24小时通过移除介质(1ml)然后添加介质(1ml)来取样，保证介质的体积在实验中保持恒定。以有规则的间隔(参见图1)取样，直至长效剂不再释放5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈，并用HPLC分析。结果示于下面的表1中。
Figure BDA00002935684900121
具有50:50PLGA的微粒提供了高包埋效率，产生了约13%的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈加载量。体外释放分布的数据示于图1。体外释放的研究显示5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈/50:50PLGA微粒在第1日具有良好猝发，并在体外在16日的期间释放。
实施例2
在MIA模型中的体内效力
对关节内(IA)注射用50/50PLGA微球配制的Trk抑制剂AZD6918对碘乙酸单钠诱导的关节炎的作用进行评价。MIA注射后的3天(此时疾病的特征为活性滑膜炎)关节内注射化合物-50/50PLGA并记录15日内自发的承重。
图2显示在MIA注射后3天在给药TRK抑制剂5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈/50:50PLGA后的承重不对称性(weight bearing asymmetry)时程。
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。ANOVA，然后Newman-Keuls post hoc检验
MIA诱导承重不足，导致分配到被注射腿上的重量减少约50%。关节内注射200μg5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈/PLGA，与安慰剂相比，在化合物注射后的2-8天，观察到所述不足的显著逆转。在MIA后的3天，用50/50PLGA配制的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈(200μg剂量)在逆转自发承重方面显示良好效力。效力在关节内注射化合物后持续8天(MIA后11天)。
实验操作
关节内注射5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈
将动物用异氟烷麻醉，并用Hamilton注射器和25G针头将含有200μg的30μ1PLGA微球注射到每个膝盖中。在注射到每只动物之前，将微球小瓶涡旋以尝试并获得均质注射液。使动物苏醒并将送回到它们的饲养笼中，然后血浆取样。
尾静脉血浆取样
使动物在42°C的热盒中温热10分钟，然后放在制动器中，从侧面尾静脉提取200μ1血液样品装入连接有21G针头的Sarsted Multivette600肝素锂管(目录编号：15.1673)中。将管放在滚筒上，然后在13000rpm离心5分钟以使红细胞沉降。滗出血浆并在-20°C贮存，直到通过DMPK分析。在注射后1小时、3小时、6小时、24小时、48小时、96小时和168小时提取样品。
图3显示大鼠血浆中的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈于50/50PLGA的关节内制剂的水平。所显示的水平为200μg剂量化合物的水平。
总结
在168小时期间观察到5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈的释放。
血浆水平与基于体外释放分布所得到的理论预测良好吻合。

Claims (17)

1.药物长效剂，其包含(i)作为药剂(PA)的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐，和(ii)降解而产生酸性微环境的聚合物，其中所述PA在所述聚合物降解时从所述聚合物释放。
2.权利要求1的药物长效剂，其中所述聚合物选自羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚氨基酸、透明质酸酯，以及上述物质的混合物。
3.权利要求2的药物长效剂，其中所述聚合物是乳酸-羟基乙酸共聚物。
4.权利要求3的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有100:0至50:50范围内的乳酸:羟基乙酸摩尔比。
5.权利要求4的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有95:5的乳酸:羟基乙酸摩尔比。
6.权利要求4的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有50:50的乳酸:羟基乙酸摩尔比。
7.权利要求1至6中任一项所述的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约10至90日的期间控制释放和/或持续释放所述PA。
8.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约14日的期间控制释放和/或持续释放所述PA。
9.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约60日的期间控制释放和/或持续释放所述PA。
10.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约90日的期间控制释放和/或持续释放所述PA。
11.权利要求1至10中任一项所述的药物长效剂，其配制为供注射给药。
12.权利要求11的药物长效剂，其配制为供关节内注射给药。
13.权利要求1至12中任一项所述的药物长效剂，其配制为人类医用。
14.权利要求1至12中任一项所述的药物长效剂，其配制为兽用。
15.权利要求1至12中任一项所述的药物长效剂，其用于预防或治疗骨关节炎。
16.权利要求1至12中任一项所述的药物长效剂用于预防或治疗骨关节炎的用途。
17.一种药物长效剂，其大体上如本申请所描述的。
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