TW201208685A - Pharmaceutical depot for 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-pyridyl)ethyl]amino]-6-[(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile - Google Patents

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Emily Jane Roberts
Armelle Marie-Laudine Janin
Philip Alexander Macfaul
Ian Alun Nash
Rachel Marie Pugh
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Astrazeneca Ab
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Description

201208685 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種儲庫型醫藥品，其包含5·氣_2_[[(is)_ 1-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基_1Η·吡唑_3_ 基）胺基]"比咬-3-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽；及該儲庫 型醫藥品之用途。 【先前技術】 WO 2006/082392揭示吡唑衍生物，其包括5就_2_[[(1S)_ 1-(5-說-2-"比啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基·m_吡唑_3_ 基）胺基]吡啶-3-甲腈及其醫藥學上可接受之鹽；並教示該 等吡唑衍生物具有Trk激酶抑制活性。 受體酪胺酸激酶（RTK)為一蛋白激酶子族，其在細胞信 號傳導中起關鍵作用且涉及多種癌症相關過程，包括細胞 增殖、存活、血管生成及轉移。當前已鑑別了高達1〇〇種 不同的RTK，包括原肌凝蛋白相關激酶（Trk)。Trk為藉由 一組稱為神經營養素（neurotr〇phin，NT)之可溶性生長因 子活化的高親和性受體。Trk受體家族有三名成員_TrkA、 TrkB及TrkC。在NT中，存在（i)神經生長因子（NGF)，其活 化TrkA ; (ii)腦源生長因子（Bdnf)及NT-4/5，其活化 TrkB ;及（iii) NT3，其活化TrkC。各Trk受體均含有胞外 域（配位體結合）、跨膜區及胞内域（包括激酶域）。結合配 位體時，激酶催化自體磷酸化且觸發下游信號轉導路徑。 在神經元組織發育期間Trk在神經元組織中廣泛表現， 其中Trk對於此等細胞之維持及存活至關重要。然而，針 156928.doc 201208685 對Trk/神經營養素軸（或路徑）之胚後期作用仍在討論中。 有報導展示Trk在神經系統之發育及功能中均起重要作用
(Patapoutian, A.等人 CwrreW 2001，11, 272-280)。在過去十年中，已公開了大量將Trk 信號傳導與癌症相關聯之文獻記錄。舉例而言’雖然Trk 在成人神經系統外以低含量表現，但在前列腺癌晚期Trk 表現增加。正常前列腺組織及雄激素依賴塑前列腺腫瘤均 表現低含量之Trk A及不可偵測含量之Trk B及C °然而’ Trk受體之所有同功異型物以及其同源配位體在雄激素非 依賴型前列腺癌晚期均上調。有額外跡象表明’此等晚期 前列腺癌細胞變得依賴於Trk/神經營養素軸來存活。因 此，Trk抑制劑可產生一類特定針對雄激素非依賴型前列 腺癌的細胞凋亡誘導劑（Weeraratna, A. T.等人尸⑺ 2000, 45, 140-148) ° 此外，最近文獻亦展示Trk之過度表現、活化、擴增及/ 或突變與分泌性乳癌（Cawer CW/, 2002, 2, 367-376)、結 腸直腸癌（Bardelli等人5^/ewce, 2003, 300, 949-949)及卵巢 癌（Davidson, B.等人 C/z.«z'c*a/ 2003，9, 2248-2259)相關。 吾人現意外發現，揭示於WO 2006/082392中之吡唑衍生 物適用於治療涉及Trk之不當產生的其他疾病或醫學病 狀。該等疾病及醫學病狀可包括發炎及過敏性疾病，諸如 關節發炎（尤其為類風濕性關節炎、骨關節炎及痛風）。骨 關節炎為特定病狀。 156928.doc 201208685 雖然WO 2006/082392表明其中所揭示之吡唑衍生物可包 括於醫藥組合物中’例如呈適合於口服或局部使用、吸入 或吹入投藥或非經腸投藥之形式，但w〇 2〇〇6/〇82392中未 揭示包含其中所揭示之吡唑衍生物的儲庫型醫藥品，更未 揭示包含5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]_6_[(5_ 異丙氧基-1H’嗅-3_基）胺基]吼。定_3_甲腈或其醫藥學上可 接受之鹽的該儲庫型醫藥品。 【發明内容】 根據本發明，提供一種儲庫型醫藥品，其包含⑴作為醫 藥劑（pharmaceutical agent，PA)之 5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2- 吡啶基）乙基]胺基]·6-[(5-異丙氧基_1H•吡唑_3_基）胺基p比 啶-3-曱腈或其醫藥學上可接受之鹽，及（u)降解產生酸性 微氣候之聚合物，其中PA在聚合物降解時自聚合物中釋 放。 在本發明之儲庫型醫藥品中，醫藥劑（下文為？八）為5_氟· 2-[[(lS)-l-(5·氟-2-"比啶基）乙基]胺基]_6_[(5·異丙氧基-丨^一 °比唾-3-基）胺基]π比啶_3_曱腈或其醫藥學上可接受之鹽。因 此，本文提及之ΡΑ包括化合物5_氟_2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡 °定基）乙基]胺基]異丙氧*_1H_吡唑_3_基）胺基]吡咬_ 3 -甲腈本身以及其醫藥學上可接受之鹽。 如習此相關技藝之人士應瞭解，儲庫型醫藥品為組合 物’其釋放PA ’尤其為在一段時間内釋放醫藥學上有效量 之PA(本文為5_氣_2_[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]_6_ [(5-異丙氧*_1H_吡唑基）胺基]吡啶-3-曱腈或其醫藥學 156928.doc 201208685 上可接受之鹽），以便提供其中所包含之PA的控制釋放及/ 或持續釋放投藥。 5-氣-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-°比啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙 氧基_1H-D比唑-3-基）胺基]吡啶-3-曱腈具有以下結構：
且揭示於WO 2_/〇82392之實例119中。替代名稱為⑻丄 氣氟吼啶_2_基）乙基胺基）_6_(5_異丙氧基魯吼 唑-3-基胺基）菸鹼腈。 本發明之儲庫型醫藥品所包括之5_氟_2·[[〇s)_叩-氣_ 2“比咬基）乙基]胺基]_6-[(5_異丙氧基.吼唾_3•基）胺美] 吼咬_3·甲腈之適合㈣藥學上可接受之鹽係基於合理的醫 學判斷而適合投與個體’例如溫血動物（諸如人類），且益 不良藥理活性及無異常毒性。適合的醫藥學上可接受之: 包括酸加成鹽’例如由無機酸或有機酸(諸如鹽 ： 酸、硫酸、鱗酸^氣乙酸、檸樣酸、順丁稀 石 酸、反丁稀二酸、半反丁歸二酸'丁二酸、半丁二酸：扁 I56928.doc 201208685 桃酸、曱烷磺酸、二曱烷磺酸、乙烷—磺酸、笨磺酸、 水楊酸或4-甲苯續酸）形成之酸加成鹽。 5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]_6_[(5異丙 氧基-lH-η比唑-3-基）胺基]D比咬-3-甲腈及其醫藥學上可接受 之鹽可使用有機化學之標準程序，自適合的起始物質合 成’例如如WO 2006/082392中所論述。 本發明之儲庫型醫藥品可以使用控制釋放及/或持續釋
Ο 放調配物投與PA，以便在長時間内維持pA之治療濃度。 其有利之處在於因為可以減少給藥頻率且提供pA之便利投 與模式，尤其適合需要直接投與PA至關節中時，亦即經由 關節内投藥時。控制釋放及/或持續釋放調配物亦可降低 與特定PA相關之任何不良副作用的嚴重程度及頻率。投藥 便利性的改良及副作用之出現減少及嚴重程度降低又可增 強患者的順應性。 已發現代表PA的許多化合物不適合包括於儲庫型醫藥品 中，主要由諸如化合物在控制釋放及/或持續釋放及/或關 節内投藥所需之調配物中不穩定的因素所致。 此外’本發明之儲庫型醫藥品中所包括之pA可在投藥部 位（例如關節處）持續提供高局部濃度2PA，以提供pA之有 效控制釋放及/或持續釋放1言之，儲庫型醫藥品可有 效地緩慢釋放PA，以達成長期作用效果。 有利的是，PA可包括於本發明之儲庫型醫藥品中，且無 需任何化學修飾即可包括於其中。 如習此相關技藝之人士應瞭解，「醫藥劑」（或pA)為在 156928.doc 201208685 所投與之個體（例如溫血動物，諸如人類）中弓丨起藥理學效 應例如以便治療或預防疾病或醫學病狀之藥劑。如以上所 論述，本發明之儲庫型醫藥品中之PA為5_氟 氟-2-吡啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基_出_吡唑_3_基）胺 基]吼啶-3-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽，咸信其藉由抑 制Trk效應引起藥理學效應。 包括於本發明儲庫型醫藥品中之PA可有效治療發炎疾病 或病狀’例如由關節發炎引起之病狀，諸如骨關節炎可伴 隨出現急性及慢性滑膜發炎。骨關節炎（亦稱為退化性關 節炎或退化性關節疾病）為關節炎之最常見形式，全球有 許多患者’且極為需要用於遞送PA以治療骨關節炎之改良 調配物。 如習此相關技藝之人士應瞭解，PA係以治療有效量存在 於本發明之儲庫型醫藥品中。「治療有效量」為當投與罹 患PA可有效對抗之疾病或醫學病狀之個體時引起疾病或醫 學病狀減弱、緩解或消退之PA(例如含於儲庫型醫藥品中） 的任何量。 根據熟知之醫學原則，包括於儲庫型醫藥品中之pA的治 療有效量將必需視待治療之病症的性質及嚴重程度以及所 治療之特定患者而改變。另外，包括於儲庫型醫藥品中之 PA的治療有效量將必需根據所需之控制釋放及/或持續釋 放型態而改變’例如視PA釋放所需經歷之時間及在此期間 所需之PA濃度而改變。除pa之外，本發明之儲庫型醫藥 品亦包含降解產生酸性微氣候之聚合物，例如在水存在下 156928.doc 201208685 降解產生酸性微氣候之聚合物。藉此意謂，聚合物化學降 解或分解以在儲庫型醫藥品所投與之小的局部區域（諸如 關節）中提供酸性pH值。 較佳地，局部區域中基本上呈均一之酸性pH值且不同 於周圍區域，周圍區域可處於生理？11值（通常約為pH 7.4) 下。酸性pH值通常為小於約7.4之{^值，例如pH值在約i 至約7範圍内，諸如約3至約7範圍内，宜在約1至小於了範 圍内或約3至小於7範圍内。 〇 , 通常，PA分散或囊封於聚合物中，以使當聚合物隨時間 降解產生酸性微氣候時，自聚合物中連續釋放pA。已發現 包括於本發明之儲庫型醫藥品中之PA在藉由聚合物降解產 生之酸性微氣候中具有水解穩定性。自聚合物中釋放？八之 作法可使儲庫型醫藥品控制釋放及/或持續釋放pA至接受 投與儲庫型醫藥品之個體（例如溫血動物，諸如人類）中。 較佳地，在聚合物降解及釋放PA時，達成可引發所需治療 Q 效果之高局部濃度（亦即在儲庫型醫藥品所投與之區域， 諸如關節中）及可以減輕PA之任何不良全身毒性之低全身 濃度。因此，儲庫型醫藥品在持續時間内遞送有效治療特 定疾病或醫學病狀之濃度的PA至個體。 任何適合聚合物均可用於本發明之儲庫型醫藥品中，只 要聚合物降解產生酸性微氣候（亦即在投與個體時，例如 在投與溫血動物（諸如人類）時）且具有生物可降解性及生物 相容性。 如習此相關技藝之人士應瞭解，術語「生物相容性」意 156928.doc 201208685 謂由於無毒、無害或無生理反應且不引起免疫排斥而可與 活組織或活系統相容之物質。 術語「生物可降解性」意謂在生物環境中可降解之物 質。 舉例而言，聚合物可具有「生物可降解性」，使得完整 聚合物可生物降解且在使用後（亦即，一旦全部PA均已釋 放）無需移除。此等聚合物可包含可水解及可酶促裂解之 酯鍵聯，其在生物條件下（例如在溫血動物（諸如人類）組織 中所發現之水及生物酶存在下）分解以產生無毒、生物相 容及/或生物可降解之產物。或者，聚合物可由於在生物 環境中具有限半衰期而具有「生物可降解性」。舉例而 言，聚合物可具有1至12個月、諸如丨至6個月之半衰期。 通常，聚合物包括至少一個酸性官能基或至少一個可反 應產生酸性官能基之官能基，亦即該酸性官能基為能向鹼 性官能基（諸如胺）供給質子之基團。適合的酸性官能基之 實例包括叛酸基（亦即-C〇2H)及績酸基（亦即_s(〇)2〇h)。可 反應產生酸性官能基之適合官能基之實例包括酯（亦即 RC(0)0R，其中R可表示烧基或芳基），該等酯可與水反應 產生相應羧酸基及醇。 較佳地，聚合物係經選擇以便在約30至9〇天之時間内降 解及釋放PA。舉例而言’聚合物可在約3〇天、約6〇天或約 90天之時間内降解及釋放PA。舉例而言，聚合物可在约 120天、約150天或約180天之時間内降解及釋放pa。 適合聚合物包括羥基脂肪酸及其衍生物（例如聚乳酸、 156928.doc -10- 201208685 聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚蘋果酸、聚卜羥基丁酸、ε_己-内 醋開環聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羥基丁酸-乙醇酸 共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共 聚物）之聚酯、a-氰基丙烯酸烷基酯之聚合物（例如聚（2_氰 基丙烯酸丁酯））、聚乙二酸伸烷基酯（例如聚乙二酸三亞曱 • 醋或聚乙二酸四亞甲酯）、聚原酸酯、聚碳酸酯（例如聚碳 酸伸乙S旨或聚乙稀丙稀碳酸酯（poiyethyienepropyiene 〇 carbonate))、聚原碳酸酯、聚胺基酸（例如聚Y_L_丙胺酸、 聚γ-苄基-L-麩胺酸或聚γ_甲基_L-麵胺酸）、玻尿酸酯及其 類似物’且可使用此等聚合物中之一或多者。 若聚合物為共聚物’則其可為任何無規、嵌段及接枝共 聚物。當以上α-羥基羧酸、羥基二羧酸及羥基三羧酸之分 子具有光學活性時，可使用D-異構體、L-異構體及Dl—異 構體中之任一者。尤其’…羥基羧酸聚合物（較佳為乳酸_ 乙醇酸聚合物）、其酯、聚α_氰基丙烯酸酯等為較佳，且 〇 乳酸_乙醇酸共聚物（亦稱為聚（丙交酯-共-乙交酯）或聚（乳 酸-共-乙醇酸），且下文稱為PLGA)為最佳。因此，在一態 樣中，聚合物為PLGA。如本文所用之術語PLGA包括乳酸 聚合物（亦稱為聚丙交酯、聚（乳酸）或PL a)。 適合的PLGA聚合物可具有在ι〇〇:〇至5〇:5〇範圍内、宜在 95:5至50:50範圍内之乳酸：乙醇酸莫耳比。舉例而言， PLGA聚合物可具有95:5或50:50之乳酸：乙醇酸莫耳比。 適合的PLGA聚合物可具有在1至5範圍内，較佳在2至4 範圍内之嵌段長度。 156928.doc 201208685 適合的PLGA聚合物可具有以下重量平均分子量：約 3,000至約50,000，較佳為約4,000至約40,000，及更佳為約 5,000至約30,000道爾頓。分散度（重量平均分子量/數目平 均分子量，下文稱為聚合度分佈性）可在約L2至約4.0範圍 内，較佳在約1.3至約3.5範圍内。 如習此相關技藝之人士應瞭解，重量平均分子量、數目 平均分子量及聚合度分佈性可藉由任何適合方法或方式來 測定，舉例而言，藉由尺寸排阻層析法（size exclusion chromatography，SEC)用窄聚合度分佈性之聚苯乙烯參考 物質測定，且分子量峰值分別為1,〇〇〇,〇〇〇、130,000、 50,000 ' 20,000 ' 10,000、5,000、2,000及 580 ° 可使用直 徑為5 μιη之SEC管柱混合床（Mixed Bed)(由英國Polymer Laboratories Ltd·製造）及使用含5°/〇曱醇之四氫。夫喃作為移 動相進行測定。 PLGA可藉由任何習知方法製備，或可為市售的。舉例 而言，PLGA可藉由在適合催化劑存在下自環狀丙交酯、 乙交醋等開環聚合來製備（參見Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials，第 2 卷，Marcel Dekker, Inc. (1995) ； EP-0058481B2 ； Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure, Dorta等人，Int. J. Pharm., 100，第 9-14 頁（1993))。 咸信PLGA可藉由完整固體聚合物組合物之降解而生物 降解，此係由在生物條件下（例如在溫血動物（諸如人類）組 156928.doc -12- 201208685 織中所發現之水及生物酶存在下）可水解及可酶促裂解之 西曰鍵聯分解形成乳酸及乙醇酸所致。乳酸及乙醇酸均為正 常代謝之水溶性、無毒產物，其可進一步生物降解形成二 乳化碳及水。
換言之，咸信PLGA可藉由在水存在下（例如在溫血動物 (諸如人類）體内）其酯基之水解而降解，以產生乳酸及乙醇 &並產生酸性微氣候。乳酸及乙醇酸為正常生理條件下溫 血動物（諸如人類）體内多種代謝路徑之副產物，且因此可 經良好耐受及產生最小全身毒性。 聚合物係以任何適合形式提供，其中PA可在聚合物降解 之前分散或囊封於其中。舉例而言，儲庫型醫藥品可包含 呈微粒或奈米粒子形式或呈液體形式之聚合物，且pA分散 或囊封於其中。 適合的微粒通常具有在心丨至⑺⑼μηι範圍内、較佳在工 至750 μιη範圍内及更佳在1〇至5〇〇 μιη範圍内之平均粒徑。 適合的奈米粒子通常具有在1至2〇〇〇 nm範圍内、較佳在 1〇至1000 範圍内及更佳在50至500 nm範圍内之平均粒 徑。 詳言之，微粒之形狀實質上為球形（亦即為微球）。 當聚合物呈微粒形式時，微粒可使用任何適當方法，絮 如藉由溶劑蒸發或溶劑萃取方法來製備。舉例而言，在沒 Μ蒸發方法中’ PA及聚合物可溶解於適合的揮發性有機溪 劑(舉例而言，諸如丙_之酮，諸如氯仿或二氣甲烷之_ 化烴，_化芳族烴’諸如二噁烷之環醚，諸如乙酸乙酯4 156928.doc •13· 201208685
燥為製備微粒之替代性製造技術。 在I樣中，鍺庫型醫藥品可包含呈囊封有ΡΑ2微粒形 式之t 〇物（諸如上述PLga)。舉例而言，儲庫型醫藥品可 包含丙交酯： 乙交酯莫耳比為50:50之呈囊封有pA之微粒 形式之PLGA聚合物。此儲庫型醫藥品可適用於在約3〇天 之時間内控制釋放及/或持續釋放PA。另外，舉例而言， 儲庫型醫藥品可包含丙交酯：乙交酯莫耳比為95:5之呈囊 封有PA之微粒形式之PLGA聚合物。此儲庫型醫藥品可適 用於在約60至90天之時間内控制釋放及/或持續釋放pA。 此儲庫型醫藥品可適用於在至多120天、至多15〇天或至多 1 80天之時間内控制釋放及/或持續釋放pa。 儲庫型醫藥品可包含任何適合量之PA及聚合物。舉例而 言，儲庫型醫藥品可包含1重量％至30重量❶/。之pa及70重量 %至99重量％之聚合物。 舉例而言，當本發明之儲庫型醫藥品包含PLGA微粒 時，PLGA之含量可介於微粒之約70重量％至約99重量。/〇範 圍内。當約1重量％至約3 0重量％之PA裝載入微粒中時，可 使用此量之PLGA。另外，聚合物之此量經計算用於包含 156928.doc -14 · 201208685 合其他醫藥賦形劑之微粒，該等醫藥賦 开/ d例如用於;東乾之前懸浮微粒。當約】0重量。/。至約12重 董％之PA裝載入微粒中時，PLGA之用量可為微粒之約⑽ 重里/〇至約90重里％。聚合物之比例通常視所用之藥理 活性強度及PA之釋放速率及持續時間而定。 ^ 儲庫型醫藥品可另外包含適合的醫藥學上可接受之稀釋 劑或載劑，其應與水可混溶。適合稀釋劑或載劑包括例如
快速：解所留孔隙之適合孔隙率調節劑(諸如氯化納)，及/ 或調即擴散速率及/或降低孔隙率之適合塑化劑（參見例如 urgess, D. J.5 Hickey, A. J., Drugs and the Pharmaceutical Sciences (149)第 3〇5 353 頁）。 稀釋劑或载劑可以任何適合量包括於儲庫型醫藥品中。 舉例而言’可包括總組合物之〇至5〇重量％之量之稀釋劑 5、载Μ較佳地，儲庫型醫藥品不含額外稀釋劑或載劑。 Α儲庫型醫藥品通常用於所需治療部位(例如關節處)之局 部遞送。 射儲：型醫藥品可經調配用於注射投藥’諸如關節内注 :。因此’詳言之’可提供呈可注射形式之儲庫型醫藥品 醫二’作為可注射儲庫型醫藥品)。「可注射」意謂儲庫型 如樂叩可吸進注射器中並注射入個體（例如溫血動物，諸 應^類）中，且不因儲庫中存在固體物質而產生不良反 二舉例而言，儲庫型醫藥品可注射入關節，諸如發炎關 :。換言之，提供用於關節内注射之儲庫型醫藥品。適 S關節包括膝關節、髖關節、肩關節、踝關節、肘關節、 !56928.(|〇〇 -15- 201208685 腕關節趾關節、指關節及脊柱小面關節。儲庫型醫藥品 在注射人關節後㈣於其中並以控制及持續方式，較佳在 30至90天之時間範圍内實現PA之局部遞送。在至多90天之 時間内以控制及持續方式實現pA之局部遞送的儲庫型醫藥 為有利的，因為此使得所需之關節局部注射次數降至最 低從而使儲庫可符合當前針對關節内療法的建議（由於 可倉b的不良反應，建議關節中每年不超過三至四次小型 (約2 ml)局部注射）。 儲庫型醫藥品可經調配用於注射人受傷關節之關節内空 間中，例如受傷關節之含滑液部分中，諸如骨關節炎部位 處如S此相關技藝之人士應瞭冑，滑液含於藉由關節之 對立月界疋之中央關節空間内。本發明者已發現儲庫型醫 f品注射人滑液中時，PA釋放並實質上進人周圍組織且僅 微量進入血流中’亦即實現PA在儲庫型醫藥品所投與之區 域（諸如關節）中之高局部濃度及低全身濃度。另外，儲庫 型醫藥品在投藥後第-天提供可接受之「突釋」（亦即pA 釋放）’這在使用時為有利的且馨於先前技術之教示（諸如 在US-6,217,911中，其教示少量或無突釋為較佳）為令人意 卜的由本發；g之儲庫型醫藥品提供之有效釋放型離並未 自先前技術預測到，且有助於儲庫型醫藥品之效用；
較佳地，儲庫型醫筚4 A 玉晉樂叩在藉由注射入關節投藥時在關節 中提供持續高局料度之pA，諸如高於⑽奈莫耳濃产。 可注射儲庫型醫藥品可包含pA及聚合物組合於醫：學上 K㈣劑或_中之懸浮液或分散液，該稀釋劑或 156928.doc -16- 201208685 載劑應與水可混溶。適合稀釋劑或載劑包括水性稀釋劑或 載劑’諸如黏度改進劑（諸如缓甲基纖維素納）之等張水溶 液、界面活性劑（諸如聚山梨醇酯80)及/或張力調節劑（諸 如氣化鈉）。可注射儲庫型醫藥品可包含其他活性劑，諸 如局部麻醉劑。
本發明之儲庫型醫藥品可經調配供人類醫藥用或獸醫學 用舉例而s，可提供經調配用於關節内注射之儲庫型醫 藥品供人類醫藥用或獸醫學用。 本發明另外提供如本文所定義之儲庫型醫藥品，其用於 抑制個體中之Trk效應。 根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之儲庫型醫 藥品之用途，其用於抑制個體中之Trk效應。 *根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之儲庫型醫 藥时之用途，其用以製造用於抑制個體中的效應之藥 物。 根據本發明之另-態樣’提供—種抑制有需要之個體中 的Trk效應之方法，該方法包含向該個體投與如本文所定 義之儲庫型醫藥品。 本發明另外提供如本文所定義之健庫型醫藥品，直用於 預防或治療個體中之發炎疾病（諸如骨關節炎）。 、 *。象本發月之另一恝樣’提供如本文所定義之儲庫型醫 =。口之用it ’其用於預防或治療個體中之發炎疾病（諸如 骨關節炎）。 根據本發明之另一態樣 提供如本文所定義之儲庫型醫 15692S.doc 17· 201208685 藥品之用途，其用以製造用於預防或治療個體中的發炎疾 病（諸如骨關節炎）之藥物。 、 根據本發明之另一態樣，提供一種預防或治療有需要之 個體中的發炎疾病（諸如骨關節炎）之方法，該方法包含向 該個體投與如本文所定義之儲庫型醫藥品。 欲投與本發明之儲庫型醫藥品之「個體」為動物，尤其 為溫血動物，諸如家畜或人類，尤其為人類。 【實施方式】 現將由以下非限制性實例來說明本發明。 實例1 製備包含囊封5_氟-、[[(^^-(、氟-2^比啶基）乙基]胺 基]-6-[(5-異丙氧基—丨札吡唑_3_基）胺基]吡啶·弘甲腈作為 PA之PLGA微粒之儲庫型醫藥品。 ⑴微粒製備 將U0 mg 5_氟-2-[[(1S)_K5_氟〜比π定基）乙基]胺基]冬 [(5-異丙氧基.吨嗤_3_基）胺基]。比。定_3甲猜及68〇叫 plga(丙交酉旨：乙交醋莫耳比為5〇:5〇且分子量為i95 kd) 溶解於二氯甲烧（4叫中。然後在高剪應力下將此溶液分 散於0.5% PVA(w/v)之水相中以形成乳液。高剪應力係使 用靜態混合器在水相之高流動速率（例如1〇〇〇 Μ/Μη)下產 生。在3(TC下將所得乳液添加至水（125〇彷丨）中並在5〇〇 rPm(使用Heid〇lph RZR1授拌器）下攪拌丨小時。在冰浴中 冷卻所得懸浮液並使微粒沈降45分鐘。移除約9g%(以體積 計）之上清液，當4要擾沈降之微粒。添加水（1 L)並 156928.doc 201208685 程。移除約95%(以體積計）之上清液並將微粒轉 ^中。再重複洗務/沈降循環2次並將微粒及最 V體積之水轉移至冷;東乾料 。 粒冷康乾燥叫時。 W料Μ瓶並將微 (ii)活體外釋放方案
將含有5·氟-2-[[(1S)小(5_氣如比咬基）乙基]胺基]_6_ [(5_異丙軋基-1H“比唾_3_基）胺基]吨咬_3_甲腈於5請 PLGA中的〇·9 mg微粒懸;浮於含有〇 1〇/和V)吐溫8〇(Tw_ 8〇)之PBS(20 ml)中。所得漿液在抓下保持靜態，並於μ 小時時藉由移除介質（1 ml)取得樣品，接著添加介質（i mi) 以確保實驗期間介f體積保持㈣。以規料間間隔取得 樣品（參見圖1)直至儲庫不再釋放5_氟_2_[[(氟-2_ "比咬基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基-1H-吡唑_3_基）胺基]吼 啶·3-曱腈，並藉由HPLC分析。結果顯示於下表丨中。 表1 聚合物 丙交酯：乙交酯莫 耳比/ 分子量(KD) PA裝載量 (重量％) 囊封效 率(％) 活體外 突釋(％) 活體外 釋放(％) 50:50/ 19.5 13.27 88.23 9.27 第 16 天-98.8 含50:50 PLGA之微粒提供良好囊封效率，產生約13%之 5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧 基-1H-吡唑-3-基）胺基]吡啶-3-曱腈裝載量。活體外釋放型 態數據繪示於圖1中。活體外釋放研究顯示50:50 PLGA微 156928.doc •19. 201208685 粒中之5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吼啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異 丙氧基-1H-。比唾-3-基）胺基]吡啶·3_曱腈在第一天具有良好 突釋’且在活體外釋放持續16天。 實例2 ΜΙΑ模型中之活體内功效 評估關節内（intra_articular，ΙΑ)注射由5〇/5〇 pLGA微球 調配之Trk抑制劑AZD6918對蛾乙酸一納（monosodium lodoacetate)誘導之關節炎的效應。μια注射後3天（此時疾 病之特徵為活動性滑膜炎），關節内注射化合物_5〇/5〇 PLGA ’並在1 5天之時間内記錄自發承重。 圖2緣示在ΜΙΑ注射後3天投與TRK抑制劑5-氟-2-[[(l S)-1-(5-氟-2-°比咬基）乙基]胺基]_6_[(5_異丙氧比唑_3_ 基）胺基]。比啶-3-甲腈/50 50 PLGA後承重不對稱性之時 程。 *ρ<0.〇5 ’ "ρ<〇·〇1 ’ *"p<〇 〇〇1。ANOVA，隨後Newman-Keuls事後測試。 MIA誘導承重缺失，導致所注射之腿上減少約5〇%之重 量分佈。化合物注射後2至8天，可見與安慰劑微球相比， 使用200 pg關節内5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺 基]-6-[(5-異丙氧基_ih-°比唾_3-基）胺基]吼咬_3_甲腈/PLGA 時’此缺失顯著回復。MIA後3天，由50 50 PLGA調配之 5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-。比啶基）乙基]胺基]_6_[(5_異丙氧 基-1H-。比唑-3-基）胺基]吼啶_3·曱腈（2〇〇叫劑量）在自發承 重之回復方面展示良好功效。關節内化合物注射（MIA後i i 156928.doc •20· 201208685 天）後，功效持續8天。 實驗程序 5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吼啶基）乙基]胺基異丙 氧基-1H-吡唑-3-基）胺基]吡啶_3_曱腈之關節内注射 用異氟烷麻醉動物，且使用Hamilt〇n注射器及25〇針將 ' 含有200盹之30 μΐ PLGA微球注射入各膝中。在各動物注 射之前渦旋微球之小瓶以試圖獲得均質注射溶液。動物復 原並返回其飼養籠中直至血漿取樣。 〇 尾靜脈血漿取樣 動物在隔熱箱中在42。(：下加温10分鐘，接著置於保定器 中’並自側向尾靜脈取200 μΐ血樣至連接於2 1G針之為
SarstedtMultivette 600肝素鋰管（目錄號15.1673)中。將管置 於滾筒中直至於13 000 rpm下離心5分鐘以沈降紅血球。傾 析血漿並在-20。(：下儲存直至藉由DMPK分析。在注射後1 小時、3小時、6小時、24小時、48小時、96小時及168小 時取樣品。 ϋ 圖3顯示大鼠血衆中50/50 PLGA關節内調配物中之5-氟- 2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吡啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基-1H-， 吡唑-3-基）胺基]吡咬_3_甲腈之含量。所示含量係針對200
Kg劑量化合物。 結論 可見5 -氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-。比啶基）乙基]胺基]_6_[(5_ 異丙氧基-1H-吡唑-3-基）胺基]吡啶_3·甲腈之釋放持續168 小時。 血漿含量與基於活體外釋放型態之理論預測充分一致。 156928.doc -21-

Claims (1)

  1. 201208685 七、申請專利範圍： 1· 一種儲庫型醫藥品’其包含⑴作為醫藥劑（pa)之5-氟-2-[[(lS)-l-(5-氟-2-吼啶基）乙基]胺基]-6-[(5-異丙氧基-1H-0比。坐-3 -基）胺基]η比咬-3 -曱腈或其醫藥學上可接受之鹽， 及（ii)降解產生酸性微氣候之聚合物，其中該ρΑ在聚合 物降解時自該聚合物中釋放。 2·如請求項1之儲庫型醫藥品，其中該聚合物係選自羥基 脂肪酸及其衍生物之聚酯、α_氰基丙烯酸烷基酯之聚合 物、聚乙二酸伸烷基酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳 酸酿、聚胺基酸、玻尿酸酯及其混合物。 3.如請求項2之儲庫型醫藥品，其中該聚合物為乳酸-乙酵 酸共聚物。 4. 如叫求項3之儲庫型醫藥品，其中該乳酸_乙醇酸共聚物 之乳酸.乙醇酸莫耳比在1〇〇:〇至5〇:5〇範圍内。 5. ❹ 6. 如吻求項4之儲庫型醫藥品，其中該乳酸_乙醇酸共聚物 之乳酸：乙醇酸莫耳比為95:5。 如請求項4之儲庫型醫藥品，其中該乳酸_乙醇酸共聚物 之乳酸.乙醇酸莫耳比為5〇:5〇。 7. 如请求項1至6中任-項之儲庫型醫藥品，其中該儲庫型 醫藥品係經調配用於在㈣至9G天之時間内控㈣放及/ 或持續釋放該PA。 ^长項7之儲庫型醫藥品，其中該儲庫型醫藥品係經 調配用於在約14天之時間内控制釋放及/或持續釋放該 156928.doc 201208685 9. 如請求項7之儲庫型醫遂〇 ^ , 晉樂。。，其中該儲庫型醫藥品係經 調配用於在約60天之時π由_ > f間内控制釋放及/或持續釋放該 PA 〇 10. 如請求項7之儲庫型醫筚〇，甘 干土 w锻οσ ’其中該儲庫型醫藥品係經 調配用於在約90天之日洋tjn t.iV ;Ι I ua <呀間内控制釋放及/或持續釋放該 PA。 11. 如請求項1至1 〇中任_ + Μ &竹，Μ Ύ1 項之儲庫型醫藥品，其係經調配 用於注射投藥。 12. 如請求項丨丨之儲庫型醫藥品，其係經調配用於關節内注 射投藥。 13·如响求項1至12中任一項之儲庫型醫藥品，其係經調配 供人類醫藥用。 14_如請求項丨至12中任一項之儲庫型醫藥品，其係經調配 供獸醫學用。 15.如請求項丨至14中任一項之儲庫型醫藥品，其用於預防 或治療骨關節炎。 16_種如請求項1至14中任一項之儲庫型醫藥品之用途， 其用於預防或治療骨關節炎。 17. —種儲庫型醫藥品，其一般如本文所述。 156928.doc
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