CN103961313A - 一种伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法，本发明处方比较简单，较现有技术相比处方种类更少，只使用少量的枸橼酸钠和枸橼酸作为缓冲体系，既能控制产品pH值在合理的范围内，同时枸橼酸还能起到抗氧化作用，能避免伊班膦酸钠在放置过程中的氧化降解，产品质量较现有技术大大提高。

Description

一种伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
伊班膦酸钠，化学名称为[1-羟基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物，分子式C9H22NNaO7P2·H2O，分子量为359.24，结构式为：
申请号为201310276683.9的中国专利公开了一种伊班膦酸钠注射用组合物，含有伊班膦酸钠、渗透压调节剂、抗氧化剂、pH调节剂和注射用水组成，并进一步限定了抗氧化剂为焦亚硫酸钠。众所周知，焦亚硫酸钠与其他亚硫酸盐一样具有一些严重可导致致死的不良反应如支气管痉挛和过敏。
申请号为201310026921.0的中国专利公开了一种含有伊班膦酸钠的注射剂，采用磷酸氢二钠与磷酸二氢钠作为缓冲体系，但磷酸盐摄取过多(特别是通过静脉、直肠给药，或者对于肾衰竭的病人)，可能引起高磷酸盐血症，导致低血钙症或其他严重的电解质失调。
申请号为201010292275.9中国专利公开了一种伊班膦酸钠注射剂，含有伊班膦酸钠、醋酸钠、醋酸和注射用水。醋酸盐缓冲液的组成成分醋酸和醋酸钠均具有腐蚀性，而且冰醋酸对呼吸系统具有刺激性，醋酸钠由于可以与空气中的水作用生成醋酸，同样具有刺激性。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，安全有效的新处方及制备工艺，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法，处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控，采用低硼硅玻璃安瓿瓶包装后稳定性较好。
本发明提供一种伊班膦酸钠注射液药物组合物，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：1.0684g～6.4104g，枸橼酸钠：2.0g～12.0g，枸橼酸：适量，注射用水加至1000ml～6000ml。
优选的，本发明所述的伊班膦酸钠注射液药物组合物，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠1.0684g，枸橼酸钠2.0g，枸橼酸适量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠2.1368g，枸橼酸钠4.0g，枸橼酸适量，注射用水加至2000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠6.4104g，枸橼酸钠12.0g，枸橼酸适量，注射用水加至6000ml。
本发明还公开了伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)配液：加入处方90％的注射用水，称取处方量的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至全量；
(2)除菌过滤：用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；
(3)灌封：按每支装量不少于标示装量灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；
(4)灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟；
(5)灯检：剔除焦头、漏液、瘪头等不合格品。
本发明提供的一种伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法的优点在于：
(1)本发明处方比较简单，较现有技术相比处方种类更少，降低了生产成本，更适合工业化生产，只使用少量的枸橼酸钠和枸橼酸作为缓冲体系，既能控制产品pH值在合理的范围内，同时枸橼酸还能起到抗氧化作用，能避免伊班膦酸钠在放置过程中的氧化降解，产品质量大大提高；
(2)本发明处方中未使用磷酸盐和醋酸盐作为缓冲体系，未使用单独的抗氧化剂，避免了由磷酸盐、醋酸盐和抗氧化剂引起的不良反应，安全性得以保证；
(3)本发明质量稳定，有关物质及含量指标均优于现有技术。
具体实施方式
以下结合试验和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：伊班膦酸钠注射剂(1000支，1ml：1mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 1.0684g
枸橼酸钠 2.0g
用枸橼酸调节pH至 3.5
注射用水(ml) 1000ml
制成1000支
制备工艺：加入900ml的注射用水，称取2.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为3.5；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入1.0684g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至1000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照1.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。实施例2：伊班膦酸钠注射剂(1000支，2ml:2mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 2.1368g
枸橼酸钠 4.0g
用枸橼酸调节pH至 3.7
注射用水(ml) 2000ml
制成1000支
制备工艺：加入1800ml的注射用水，称取4.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为3.7；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入2.1368g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至2000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照2.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例3：伊班膦酸钠注射剂(1000支，6ml:6mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 6.4104g
枸橼酸钠 12.0g
用枸橼酸调节pH至 3.9
注射用水(ml) 6000ml
制成1000支
制备工艺：加入5400ml的注射用水，称取12.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为3.9；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入6.4104g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至6000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照6.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例4：伊班膦酸钠注射剂(1000支，1ml：1mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 1.0684g
枸橼酸钠 2.0g
用枸橼酸调节pH至 4.1
注射用水(ml) 1000ml
制成1000支
制备工艺：加入900ml的注射用水，称取2.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为4.1；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入1.0684g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至全1000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照1.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例5：伊班膦酸钠注射剂(1000支，2ml:2mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 2.1368g
枸橼酸钠 4.0g
用枸橼酸调节pH至 4.3
注射用水(ml) 2000ml
制成1000支
制备工艺：加入1800ml的注射用水，称取4.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为4.3；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入2.1368g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至全2000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照2.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例6：伊班膦酸钠注射剂(1000支，6ml:6mg)
伊班膦酸钠(以干燥品计) 6.4104g
枸橼酸钠 12.0g
用枸橼酸调节pH至 4.5
注射用水(ml) 6000ml
制成1000支
制备工艺：加入5400ml的注射用水，称取12.0g的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值为4.5；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入6.4104g的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至6000ml，用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，每支按照6.0ml进行灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口，采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
试验例1影响因素试验
取本发明实施例1、实施例2、实施例6样品各20支，分别在高温60℃和强光4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和10天取样，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，试验结果见表1。
表1 影响因素试验结果
由表1结果可知，本品实施例1、2、6的样品经高温60℃和强光4500lx±500lx放置10天，与0天相比，各项指标无明显变化，说明本品在高温和强光条件下稳定。
试验例2加速试验
对比制剂1：按照中国专利(申请号201010292275.9)实施例1的处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：2ml:2mg；
对比制剂2：按照中国专利(申请号201310026921.0)实施例1的处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：1ml:1mg；
取本发明实施例1、实施例2、实施例6样品、对比制剂1、对比制剂2，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间的第1、2、3、6个月末取样一次，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，结果见表2。
表2 加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)结果
试验结果表明：本发明实施例1、实施例2、实施例6样品在40℃±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无明显变化，说明采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液，在40℃±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，质量较为稳定。对比制剂1、对比制剂2在相同条件下放置6个月后，其它指标均无明显变化，但与本发明实施例相比，有关物质明显偏高。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液药物组合物，处方简单，未使用磷酸盐和醋酸盐作为缓冲体系，未使用单独的抗氧化剂，避免了由磷酸盐、醋酸盐和焦亚磷酸钠引起的不良反应，安全性更好；而且，处方中只使用枸橼酸钠和枸橼酸作为缓冲体系，既能控制产品pH值在合理的范围内，同时也起到抗氧化作用，能避免伊班膦酸钠在放置过程中的氧化降解，产品稳定性大大提高。处方简单，工艺易于操作，在一定程度上降低了生产成本，更适用于工业化大生产。与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。

Claims (5)

1.一种伊班膦酸钠注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：1.0684g～6.4104g，枸橼酸钠：2.0g～12.0g，枸橼酸：适量，注射用水加至1000ml～6000ml。
2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠1.0684g，枸橼酸钠2.0g，枸橼酸适量，注射用水加至1000ml。
3.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠2.1368g，枸橼酸钠4.0g，枸橼酸适量，注射用水加至2000ml。
4.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠6.4104g，枸橼酸钠12.0g，枸橼酸适量，注射用水加至6000ml。
5.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配液：加入处方量90％的注射用水，称取处方量的枸橼酸钠加入其中，搅拌使其溶解并搅拌均匀；用1％的枸橼酸溶液调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内；加入0.1％(W/V)药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使主药溶解并搅拌均匀；加注射用水至全量；
(2)除菌过滤：用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；
(3)灌封：按每支装量不少于标示装量灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；
(4)灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌15分钟；
(5)灯检：剔除焦头、漏液、瘪头等不合格品。
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