CN111032103A - 药物涂层的形成方法及形成装置 - Google Patents

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Abstract

提供能抑制球囊表面的长条的药物晶体的破损、使药物晶体维持适合作用于生物体的形状的药物涂层的形成方法及形成装置。药物涂层(40)的形成方法，其是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体(42)形成于球囊(30)的表面的、药物涂层(40)的形成方法，所述形成方法具有下述步骤：向球囊(30)的表面供给包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液，使有机溶剂及水蒸发而形成包含水溶性添加剂的添加剂层(41)及前端从添加剂层(41)突出的突出晶体(48)的步骤；将突出晶体(48)的从添加剂层(41)突出的剩余部(49)从被添加剂层(41)包围的部位切离，使被添加剂层(41)包围的部位成为长条体(42)的步骤；和将被切离的剩余部(49)从药物涂层(40)除去的步骤。

Description

药物涂层的形成方法及形成装置
技术领域
本发明涉及设置于球囊的表面的药物涂层的形成方法及形成装置。
背景技术
近年来，为了改善生物体管腔内产生的病变部(狭窄部)而使用球囊导管。球囊导管通常具有长条的轴部、和设置于轴部远位侧且可以径向扩张的球囊。通过在使收缩的球囊经由细的生物体管腔到达体内的目标位置后使球囊扩张，从而能够扩开病变部。
然而，若强制性地扩开病变部，则存在平滑肌细胞过度增殖从而在病变部发生新的狭窄(再狭窄)的情况。因此，最近，使用在球囊的表面涂布有用于抑制狭窄的药物的药物溶出球囊(Drug Eluting Balloon：DEB)。药物溶出球囊通过扩张来将涂布于表面的药物瞬时释放至病变部，由此，能够抑制再狭窄。
近年来，逐渐发现涂布于球囊表面的药物的形态型(morphological form)对病变部中来自球囊表面的药物的释放性、组织转移性具有影响。例如专利文献1中，记载了在球囊表面形成有长条状的药物晶体的球囊导管。
专利文献2中，记载了在球囊表面具有粘接层、包含治疗剂和添加剂的第一层、包含添加剂的第二层的球囊导管。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2014/0271775号说明书
专利文献2：日本特开2014-131748号公报
发明内容
发明所要解决的课题
形成于球囊表面的长条的晶体由于是细长的而可能折断。例如，在将球囊折叠时，力作用于球囊的表面，因此，长条的晶体容易折断。若晶体折断，则在血管内运送球囊时，存在折断的晶体从球囊脱落、对生物体造成不希望的影响的可能性。
本发明是为了解决上述课题而完成的，其目的在于，提供能够抑制球囊表面的长条的药物晶体的破损，使药物晶体维持适合作用于生物体的形状的药物涂层的形成方法及形成装置。
用于解决课题的手段
达成上述目的本发明的药物涂层的形成方法是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体形成于球囊的表面的、药物涂层的形成方法，所述形成方法具有下述步骤：向所述球囊的表面供给包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液，使所述有机溶剂及水蒸发从而形成包含所述水溶性添加剂的添加剂层、及突出晶体的步骤，其中，所述突出晶体为前端从所述添加剂层突出的、长条的药物晶体；将所述突出晶体的从所述添加剂层突出的剩余部从被所述添加剂层包围的部位切离，使被所述添加剂层包围的部位成为所述长条体的步骤；和将被切离的所述剩余部从所述药物涂层除去的步骤。
达成上述目的本发明的药物涂层的形成装置是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体形成于球囊的表面的药物涂层的形成装置，所述形成装置具有：旋转机构部，其使旋转力作用于所述球囊；涂布溶液供给部，其将包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液涂布于旋转的所述球囊的外表面；按压部，其按压所述球囊的表面从而将形成于所述球囊的表面的药物晶体的一部分切离；和气体供给部，其向所述球囊的表面吹喷气体从而将被切离的药物晶体除去。
发明效果
对于如上所述地构成的药物涂层的形成方法而言，由于将药物晶体的从添加剂层突出的剩余部除去，因此能够得到被添加剂层包围而不易破损的、作为药物晶体的长条体。因此，能够抑制球囊表面的长条体的破损，能够使长条体维持适合作用于生物体的形状。
所述添加剂层可包含水溶性低分子化合物。由此，添加剂层在血管内迅速地溶解，不妨碍作为药物的长条体的血管转移性。
在除去所述剩余部的步骤中，可向所述球囊表面吹喷气体从而将所述剩余部从所述药物涂层除去。由此，从长条体脱离的剩余部不会残留于球囊上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
在除去所述剩余部的步骤中，可向所述球囊表面施加振动从而将所述剩余部从所述药物涂层除去。由此，从长条体脱离的剩余部不会残留于球囊上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
将所述剩余部除去的步骤具有：形成所述突出晶体后，在所述球囊上形成向径向的外侧突出的翼片部的步骤；和将所述翼片部沿所述球囊的周向折叠的步骤，在形成所述翼片部的步骤及将所述翼片部折叠的步骤中的至少一者中，可使力作用于所述突出晶体的从所述添加剂层突出的所述剩余部从而将所述剩余部从所述长条体切离。由此，在将球囊折叠的过程中，能够高效地除去药物晶体的剩余部。
所述水不溶性药物可含有选自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、及依维莫司组成的组中的至少1者。利用作为上述药物的晶体的长条体，能够良好地抑制血管内的狭窄部的再狭窄。
如上所述地构成的药物涂层的形成装置能够利用按压部将形成于球囊表面的药物晶体的一部分切离，利用气体供给部将切离的药物晶体的一部分除去。因此，从长条体脱离的药物晶体不会残留于球囊上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
所述形成装置可还具有使所述球囊振动的励振部。由此，能够利用振动来除去被切离的药物晶体的一部分。因此，从长条体脱离的药物晶体不会残留于球囊上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
附图说明
[图1]为示出具有药物涂层的球囊导管的主视图。
[图2]为球囊导管的远位部的剖视图。
[图3]为示出球囊表面的药物涂层的剖视图。
[图4]为示出球囊涂布装置的主视图。
[图5]为示出已接触球囊的分配管的剖视图。
[图6]为示出打褶部的叶片的主视图。
[图7]为示出使打褶部的叶片旋转从而在球囊上形成翼片部后的状态的主视图。
[图8]为示出折叠部的叶片的主视图。
[图9]为示出使折叠部的叶片旋转从而将球囊的翼片部折叠后的状态的主视图。
[图10]为形成有长条的药物晶体的球囊的表面的剖视图。
[图11]为切离长条的药物晶体的剩余部后的状态的球囊表面的剖视图。
[图12]为示出除去部的主视图。
[图13]为示出被球囊折叠装置折叠的球囊的剖视图，(A)表示球囊的折叠前的状态，(B)表示利用打褶部形成翼片部后的状态，(C)表示利用折叠部将翼片部折叠后的状态。
[图14]为示出药物涂层的变形例的剖视图。
具体实施方式
以下，参照附图来说明本发明的实施方式。需要说明的是，根据说明的需要，附图的尺寸比率有时被夸大而与实际比率不同。
本发明的实施方式涉及的药物涂层的形成方法如图1～3所示，在药物溶出型的球囊导管10的球囊30的表面形成药物涂层40。需要说明的是，本说明书中，将球囊导管10的插入生物体管腔的一侧称为“远位侧”，将进行操作的手头侧称为“近位侧”。
首先，对球囊导管10的结构进行说明。球囊导管10具有长条的导管主体20、设置于导管主体20的远位部的球囊30、设置于球囊30的表面的药物涂层40、和固定于导管主体20的近位端的毂部26。
导管主体20具有作为远位端及近位端开口的管体的外管21、和作为配置在外管21的内部的管体的内管22。内管22被收纳于外管21的中空内部，导管主体20在远位部处成为双层管结构。内管22的中空内部为供导丝穿插的导丝腔24。另外，在外管21的中空内部、且于内管22的外侧形成供球囊30的扩张用流体流通的扩张内腔23。内管22在开口部25处向外部开口。内管22突出至较之外管21的远位端而言更远的远位侧。在内管22的远位部，可设有作为其它部件的前端尖端。
就球囊30而言，近位侧端部的球囊熔接部34熔接于外管21的远位部，远位侧端部的球囊熔接部35熔接于内管22的远位部。需要说明的是，将球囊30固定于外管21及内管22的方法不限于熔接，也可进行例如粘接。由此，球囊30的内部与扩张内腔23连通。通过介由扩张内腔23向球囊30注入扩张用流体，从而能够使球囊30扩张。扩张用流体可以是气体也可以是液体，可使用例如氦气、CO2气体、O2气体、N2气体、Ar气体、空气、混合气体等气体、生理盐水、造影剂等液体。
在球囊30的轴心方向上的中央部，形成在使其扩张时外径相等的圆筒状的直筒部31(扩张部)，在直筒部31的轴心方向的两侧，形成外径缓缓变化的锥形部33。并且，在直筒部31的整个表面上，形成包含药物的药物涂层40。需要说明的是，在球囊30中形成药物涂层40的范围不限于仅直筒部31，可除了直筒部31之外还包含锥形部33的至少一部分，或者也可以仅是直筒部31的一部分。
毂部26形成有近位开口部27，所述近位开口部27与外管21的扩张内腔23连通从而作为使扩张用流体流入流出的端口发挥功能。
球囊30的轴心方向的长度没有特别限定，优选为5～500mm，更优选为10～300mm，进一步优选为20～200mm。球囊30的扩张时的外径没有特别限定，优选为1～10mm，更优选为2～8mm。
球囊30的形成药物涂层40前的表面是平滑的，且为非多孔质。球囊30的形成药物涂层40前的表面可以存在不贯通膜的微小的孔。或者，球囊30的形成药物涂层40前的表面可具有平滑且非多孔质的范围、和存在不贯通膜的微小的孔的范围这两者。微小的孔的大小为例如直径为0.1～5μm、深度为0.1～10μm，针对1个晶体可具有1个或多个孔。另外，微小的孔的大小为例如直径为5～500μm、深度为0.1～50μm，针对1个孔可具有1个或多个晶体。
就球囊30而言，优选为：具有一定程度的柔软性，并且具有一定程度的硬度，使其能在到达血管、组织等时被扩张、并从其表面所具有的药物涂层40释放药物。具体而言，可以由金属、树脂等构成，但优选的是，设置药物涂层40的球囊30的至少表面由树脂构成。构成球囊30的至少表面的材料可以使用例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离聚物或这些材料中的两种以上的混合物等聚烯烃、软质聚氯乙烯树脂、聚酰胺、聚酰胺弹性体、尼龙弹性体、聚酯、聚酯弹性体、聚氨酯、氟树脂等热塑性树脂、有机硅橡胶、胶乳橡胶等。其中，可优选地举出聚酰胺类。即，涂布药物的球囊30的表面的至少一部分是聚酰胺类。作为聚酰胺类，只要为具有酰胺键的聚合物，则没有特别限制，可以举出例如聚己二酰丁二胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一内酰胺(尼龙11)、聚十二内酰胺(尼龙12)等均聚物、己内酰胺/十二内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酰己二胺共聚物(尼龙6/66)等共聚物、己二酸与间苯二甲胺的共聚物、或己二胺与间苯二甲酸、对苯二甲酸的共聚物等芳香族聚酰胺等。此外，下述聚酰胺弹性体也可以用作球囊30的材料，所述聚酰胺弹性体是以尼龙6、尼龙66、尼龙11、尼龙12等为硬链段、以聚亚烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯等为软链段的嵌段共聚物。上述聚酰胺类可以单独使用1种，也可以并用2种以上。特别优选的是，球囊30具有聚酰胺的光滑的表面。
就球囊30而言，在其表面上，利用后述的方法，直接或隔着底涂层等前处理层形成药物涂层40。药物涂层40如图3所示，具有：呈层状配置在球囊30的表面且包含水溶性低分子化合物的添加剂层41(赋形剂层)；和作为具有独立的长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体42。长条体42的基端45与球囊30的表面直接接触。需要说明的是，可存在基端45不与球囊30的表面接触的长条体42。长条体42的前端46大致不从添加剂层41突出。因此，长条体42的、从添加剂层41的表面向外侧突出的部分的长度短于该长条体42的位于添加剂层41内的部分的长度。药物涂层40的表面距球囊30表面不是具有恒定的高度，而是具有一定程度的起伏。因此，药物涂层40的表面具有不规则的凹凸。需要说明的是，凹凸也可以是规则的。药物涂层40的表面由添加剂层41的表面、和埋入添加剂层41并位于添加剂层41的表层的长条体42的侧面43及前端面47形成。即，长条体42的侧面43及前端面47的至少一部分从添加剂层41的表面露出。
多个长条体42可以规则地配置在球囊30的表面。或者，多个长条体42可以不规则地配置在球囊30的表面。
长条体42的长轴的、相对于球囊30的表面的倾斜角度没有特别限定，为45度～135度，优选为60度～120度，更优选为75度～105度，进一步优选为约90度。
药物涂层40所包含的药物量没有特别限定，以0.1μg/mm2～10μg/mm2，优选为0.5μg/mm2～5μg/mm2的密度、更优选为0.5μg/mm2～3.5μg/mm2，进一步优选为1.0μg/mm2～3μg/mm2的密度被包含。药物涂层40的晶体的量没有特别限定，优选为5～500,000[个晶体/(10μm2)](每10μm2的晶体的数量)，更优选为50～50,000[个晶体/(10μm2)]，进一步优选为500～5,000[个晶体/(10μm2)]。
具有各自独立的长轴的多个长条体42可以以将它们组合的状态存在。相邻的多个长条体42可以以彼此形成不同角度的状态接触而存在。多个长条体42可以隔开空间(不含晶体的空间)地位于球囊表面上。在球囊30的表面上，可存在组合后的状态的多个长条体42、和彼此分离而独立的多个长条体42这两者。多个长条体42可以具有不同的长轴方向而呈圆周状地配置为刷状。各个长条体42独立地存在，具有一定长度，其长度部分的一端(基端45)固定于添加剂层41或球囊30。长条体42不与相邻的长条体42形成复合结构，没有连接。长条体42的长轴大体为直线状。
长条体42优选彼此不接触而独立地竖立。长条体42的基端45可以在球囊30上与其他的基端45接触。或者，长条体42的基端45可以在球囊30上不与其他的基端45接触而独立。
长条体42存在为中空的情况和为实心的情况。在球囊30的表面上，可存在中空的长条体42、和实心的长条体42这两者。长条体42为中空的情况下，至少其前端附近是中空的。长条体42的与长轴成直角(垂直)的面上的长条体42的截面具有中空。就具有该中空的长条体42而言，与长轴成直角(垂直)的面上的长条体42的截面为多边形。该多边形为例如三角形、四边形、五边形、六边形等。因此，长条体42形成为下述这样的长条多面体，所述长条多面体具有前端46(或前端面47)和基端45(或基端面)，前端46(或前端面47)与基端45(或基端面)之间的侧面由多个大体为平面的面构成。另外，长条体42可以为针状。该晶体形态型(中空长条体晶体形态型)在基端45所接触的表面中构成某平面的整体或至少一部分。
具有长轴的长条体42的长轴方向的长度优选为5μm～20μm，更优选为9μm～11μm，进一步优选为10μm左右。具有长轴的长条体42的直径优选为0.01μm～5μm，更优选为0.05μm～4μm，进一步优选为0.1μm～3μm。
上述的具有长轴的长条体42相对于球囊30的表面的药物晶体整体而言为50体积％以上，更优选为70体积％以上。
对于由从球囊30的表面以各种长度及角度且具有空隙而设置的多个长条体42形成聚集体50而言，其具有将位于该聚集体50的外侧的多个前端46及侧面43连接的外表面51。外表面51具有凹凸。添加剂层41设置于球囊30的表面与外表面50之间的空间。长条体42的前端46大致不从添加剂层41突出。位于外表面51的长条体42的侧面43及/或前端面47在添加剂层41的表面露出。也存在埋入添加剂层41而不具有露出部的长条体42。添加剂层41被分配至林立的多个长条体42之间的空间而存在。添加剂层41存在于具有长条体42的区域，而可以不存在于没有长条体42的区域。构成添加剂层41的添加剂不形成基体。构成添加剂层41的添加剂也可形成基体。基体是指分子量较高的物质(聚合物等)连续地构成的层，形成网眼状的三维结构，在其中存在微细的空间。因此，构成晶体的水不溶性药物未附着于基体物质中。构成晶体的水不溶性药物也未被埋入基体物质中。
就添加剂层41而言，其在以水溶液的状态涂布于球囊30的表面后、干燥而形成为层状。添加剂层41为非晶(非晶质)。添加剂层41也可以是晶体粒子。或者，添加剂层41也可以形成为不包含水不溶性药物的独立的层。添加剂层41的厚度没有特别限定，为例如0.5～20μm。长条体42的、从添加剂层41的表面向外侧突出的部分的长度没有特别限定，为例如0～1μm(大致不突出)。
对于包含具有长轴的长条体42的药物涂层40而言，其在送达至体内时，毒性低、狭窄抑制效果高。长条体42为中空的晶体结构的情况下，由于在药物转移至组织时，晶体的一个单元变小，所以向组织的渗透性良好，且具有良好的溶解性，因此，能够有效地发挥作用，从而抑制狭窄。另外，认为由于药物以大块的形态残留于组织的情况少，因此毒性降低。
另外，药物涂层40为下述形态型：具有多个具有长轴的大体均匀的长条体42，且大体均匀地竖立于基端45所接触的表面。因此，转移至组织的晶体的大小(长轴方向上的长度)小至约10μm。因此，均匀地作用于病变患部，组织渗透性提高。并且，由于转移的晶体的尺寸小，因此不会发生过量的药物以过长时间滞留于患部的情况。因此，认为能够在不呈现毒性的情况下显示高的狭窄抑制效果。
涂布于球囊30的表面的药物可包含非晶质(非晶)型。晶体、非晶质可在药物涂层40中以具有规则性的方式配置。或者，晶体、非晶质可不规则地进行配置。
接下来，对用于形成上述的球囊30上的药物涂层40的球囊涂布系统进行说明。本系统具有用于在球囊30上形成药物涂层40的球囊涂布装置60(参见图4)、和用于将形成有药物涂层40的球囊30折叠的球囊折叠装置(参见图6、8)。
首先，对球囊涂布装置60进行说明。球囊涂布装置60如图4、5所示，具有使球囊导管10旋转的旋转机构部61、和支承球囊导管10的支承台70。球囊涂布装置60还具有涂布机构部90(其设有将涂布溶液涂布于球囊30的表面的分配管94)、用于使分配管94相对于球囊30移动的移动机构部80、和控制球囊涂布装置60的控制部99。
旋转机构部61保持球囊导管10的毂部26，利用内置的马达等驱动源使球囊导管10以球囊30的轴心为中心旋转。球囊导管10将芯材62穿插并保持于导丝腔24内，并且利用芯材62防止涂布溶液向导丝腔24内的流入。另外，就球囊导管10而言，为了对流体向扩张内腔23的流通进行操作，于毂部26的近位开口部27处连接能对流路的开闭进行操作的三通旋塞。
支承台70具有管状的近位侧支承部71、和远位侧支承部72，所述近位侧支承部71将导管主体20收容于内部并将导管主体20以能够旋转的方式支承，所述远位侧支承部72将芯材62以能够旋转的方式支承。需要说明的是，就远位侧支承部72而言，如果可能的话，也可以以能够旋转的方式支承导管主体20的远位部而非芯材62。
移动机构部80具有移动台81、和可固定分配管94的管固定部83，所述移动台81能够沿与球囊30的轴心平行的方向直线性移动。移动台81能够利用内置的马达等驱动源从而直线性移动。管固定部83将分配管94的上端固定于移动台81。因此，通过使移动台81移动，从而分配管94沿与球囊30的轴心平行的方向直线性移动。另外，移动台81载置有涂布机构部90，能够使涂布机构部90向沿轴心的两个方向直线性移动。
涂布机构部90是将涂布溶液涂布于球囊30的表面的部位。涂布机构部90具有容纳涂布溶液的容器92、以任意的送液量输送涂布溶液的送液泵93、和将涂布溶液涂布于球囊30的分配管94。
送液泵93为例如注射器泵，被控制部99控制，介由抽吸管91从容器92中抽吸涂布溶液，能够介由供给管96以任意的送液量向分配管94供给涂布溶液。送液泵93设置于移动台81，能够借助移动台81的移动而直线性移动。需要说明的是，送液泵93只要能够输送涂布溶液即可，不限于注射器泵，可以是例如管泵。
分配管94与供给管96连通，是将从送液泵93介由供给管96供给的涂布溶液排出至球囊30的表面的部件。分配管94是具有挠性的圆管状的部件。分配管94的上端固定于管固定部83，从管固定部83向垂直方向下方延伸，在作为下端的排出端97形成有开口部95。就分配管94而言，通过使移动台81移动，从而能够与设置于移动台81的送液泵93一同向沿球囊导管10的轴心方向的两个方向直线性移动。分配管94能够在被推压至球囊30而挠曲的状态下，将涂布溶液供给至球囊30的表面。
需要说明的是，分配管94只要能够供给涂布溶液即可，可以不是圆管状。另外，分配管94只要能够从开口部95排出涂布溶液，则也可不沿垂直方向延伸。
分配管94优选为柔软的材料，从而得以减轻与球囊30接触的负担、且能够利用挠曲吸收伴随球囊30的旋转的接触位置的变化。分配管94的构成材料可使用例如聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃、环状聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、PTFE(聚四氟乙烯)、ETFE(四氟乙烯·乙烯共聚物)、PFA(四氟乙烯·全氟烷基乙烯基醚共聚物)、FEP(四氟乙烯·六氟丙烯共聚物)等氟类树脂等，只要具有挠性且能够变形，则没有特别限定。
分配管94的外径没有特别限定，为例如0.1mm～5.0mm。分配管94的内径没有特别限定，为例如0.05mm～3.0mm。分配管94的长度没有特别限定，可以是球囊直径的5倍以内的长度，例如1.0mm～50mm。
控制部99由例如计算机构成，统筹控制旋转机构部61、移动机构部80及涂布机构部90。因此，控制部99能够统筹控制球囊30的旋转速度、分配管94的相对于球囊30的向轴心方向移动的速度、从分配管94排出药物的速度等。
利用分配管94供给至球囊30的涂布溶液是包含药物涂层40的构成材料的溶液或悬浮液，包含水不溶性药物、添加剂(赋形剂)、有机溶剂及水。将涂布溶液供给至球囊30的表面后，有机溶剂及水发挥，从而在球囊30的表面形成药物涂层40，所述药物涂层40具有作为具有独立的长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体42。
涂布溶液的粘度为0.5～1500cP，优选为1.0～500cP，更优选为1.5～100cP。
水不溶性药物是指不溶于水或难溶于水的药物，具体而言，对水的溶解度在pH5～8时小于1mg/mL。其溶解度也可以小于0.1mg/mL。水不溶性药物包含脂溶性药物。
几种优选的水不溶性药物的例子包括免疫抑制剂(例如包含环孢菌素的环孢菌素类)、雷帕霉素等免疫活性剂、紫杉醇等抗癌剂、抗病毒剂或抗菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂及抗炎剂、抗生素、抗癫痫剂、抗焦虑剂、抗麻痹剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗碱胆能剂及碱胆能剂、抗蕈毒碱剂及蕈毒碱剂、抗肾上腺素能剂、抗心率失常剂、抗高血压剂、激素剂以及营养剂。
水不溶性药物优选为选自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、依维莫司组成的组中的至少1者。本说明书中，所谓雷帕霉素、紫杉醇、多西它赛、依维莫司，只要具有同样的药效，则包含它们的类似物及/或它们的衍生物。例如，紫杉醇和多西他赛为类似物的关系。雷帕霉素和依维莫司为衍生物的关系。上述药物中，进一步优选紫杉醇。
添加剂在球囊30上构成添加剂层41。添加剂包含水溶性的低分子化合物。水溶性的低分子化合物的分子量为50～2000，优选为50～1000，更优选为50～500，进一步优选为50～200。相对于水不溶性药物100质量份而言，水溶性的低分子化合物优选为10～5000质量份，更优选为50～3000质量份，进一步优选为100～1000质量份。水溶性的低分子化合物的构成材料可使用丝氨酸乙酯、葡萄糖等糖类、山梨糖醇等糖醇、柠檬酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇、水溶性聚合物、造影剂、氨基酸酯、短链单羧酸的甘油酯、作为药物被允许的盐及表面活性剂等、或者这些材料中的两种以上的混合物等。水溶性的低分子化合物的特征在于具有亲水基团和疏水基团，溶解于水。水溶性的低分子化合物优选为非溶胀性或难溶胀性。包含水溶性的低分子化合物的添加剂具有在球囊30的表面上使水不溶性药物均匀地分散的效果。成为添加剂层41的添加剂优选不是水凝胶。添加剂层41通过包含低分子化合物，从而在与水溶液接触后不发生溶胀而迅速溶解。此外，在血管内的球囊30的扩张时，添加剂层41变得容易溶解从而容易释放球囊30的表面上的水不溶性药物的晶体粒子，具有增加药物的晶体粒子对于血管的附着量的效果。添加剂层41为由Ultravist(注册商标)这样的造影剂形成的基体的情况下，晶体粒子被埋入基体，晶体不会从球囊30上朝向基体的外侧生成。与此相对，本实施方式的长条体42从球囊30的表面朝向添加剂层41的表面延伸。
水溶性低分子化合物的分子量为50～2000，且以1mg/mL以上溶解于水中，优选以5mg/mL以上溶解于水中，进一步优选以10mg/mL以上溶解于水中，进一步优选以33mg/mL以上溶解于水中，并优选不溶胀地溶解于水中。水溶性低分子化合物优选不是水凝胶。水溶性低分子化合物优选不是聚合物，进一步优选不是水不溶性聚合物。水溶性低分子化合物优选不是聚乙二醇(PEG)及水溶性PEG(例如，聚乙二醇200-600)。
物质的溶解性可根据于20℃在30分钟以内溶解的程度定义。例如，物质的溶解性可根据溶解溶质1g(或1mL)所需要的溶剂量(水的量)定义。溶解溶质1g所需要的溶剂量小于1mL的情况下，溶质极易溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于1000mg/mL。这样的物质可举出例如山梨糖醇、脲、甘油。溶解溶质1g所需要的溶剂量为1mL以上且小于10mL的情况下，溶质容易溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于100mg/mL且为1000mg/mL以下。这样的物质可举出例如聚山梨醇酯、氨基酸酯、聚乙二醇200-600、丝氨酸乙酯、造影剂(碘普罗胺)、水溶性聚合物。溶解溶质1g所需要的溶剂量为10mL以上且小于30mL的情况下，溶质稍稍易溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于33mg/mL且为100mg/mL以下。这样的物质可举出例如聚乙二醇。溶解溶质1g所需要的溶剂量为30mL以上且小于100mL的情况下，溶质稍稍难溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于10mg/mL且为33mg/mL以下。溶解溶质1g所需要的溶剂量为100mL以上且小于1000mL的情况下，溶质难以溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于1mg/mL且为10mg/mL以下。溶解溶质1g所需要的溶剂量为1000mL以上且小于10000mL的情况下，溶质极难溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量大于0.1mg/mL且为1mg/mL以下。溶解溶质1g所需要的溶剂量为10000mL以上的情况下，溶质几乎不溶解于溶剂中。这种情况下，溶解量为0.1mg/mL以下。这样的物质可举出例如甘油的脂肪酸酯。水溶性是指“极难溶解”及“几乎不溶解”的物质以外的物质。水溶性具体指“极易溶解”、“容易溶解”、“稍稍难溶解”、及“难以溶解”的物质。水溶性优选指“极易溶解”、“容易溶解”及“稍稍难溶解”的物质。
有机溶剂没有特别限定，为四氢呋喃、丙酮、甘油、乙醇、甲醇、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯。其中，优选为四氢呋喃、乙醇、丙酮之中的数种的混合溶剂。
作为有机溶剂和水的混合例，可举出例如四氢呋喃和水、四氢呋喃和乙醇和水、四氢呋喃和丙酮和水、丙酮和乙醇和水、四氢呋喃和丙酮和乙醇和水。
接下来，对使用上述的球囊涂布装置60在球囊30的表面上形成水不溶性药物的晶体的方法进行说明。
首先，介由与球囊导管10的近位开口部27连接的三通旋塞向球囊30内供给扩张用的流体。然后，在使球囊30扩张的状态下操作三通旋塞从而将扩张内腔23密封，维持使球囊30扩张的状态。球囊30利用低于在血管内使用时的压力(例如8个大气压)的压力(例如4个大气压)而被扩张。需要说明的是，也可在不使球囊30扩张情况下在球囊30的表面上形成药物涂层40，此时，无需向球囊30内供给扩张用的流体。
然后，在分配管94不与球囊30的表面接触的状态下，将球囊导管10以能够旋转的方式设置于支承台70，将毂部26与旋转机构部61连结。
然后，调节移动台81的位置，将分配管94定位于球囊30。此时，在球囊30中形成药物涂层40的最远位侧的位置处，定位分配管94。作为一例，分配管94的延伸方向(排出方向)为与球囊30的旋转方向相反的方向。因此，球囊30能够在使分配管94接触的位置处，仅沿与从分配管94排出涂布溶液的排出方向相反的方向旋转。由此，对涂布溶液施以物理刺激，能够促进药物晶体的晶核的形成。并且，通过使分配管94的朝向开口部95的延伸方向(排出方向)与球囊30的旋转方向为相反的方向，从而形成于球囊30的表面的水不溶性药物的晶体容易包含下述形态型(morphological form)而形成，该形态型包含具有独立的长轴的多个长条体42。需要说明的是，分配管94的延伸方向可以不是与球囊30的旋转方向相反的方向，因此可以是相同方向，或者可与球囊30的表面垂直。
然后，利用送液泵93一边调节送液量一边向分配管94供给涂布溶液，利用旋转机构部61使球囊导管10旋转。进而，使移动台81移动，使分配管94沿球囊30的轴心方向缓缓向近位方向移动。分配管94相对于球囊30相对性地移动，由此，一边在球囊30的外周面上画螺旋一边涂布从分配管94的开口部95排出的涂布溶液。
分配管94的移动速度没有特别限定，为例如0.01～2mm/秒，优选为0.03～1.5mm/秒，更优选为0.05～1.0mm/秒。涂布溶液从分配管94排出的排出速度没有特别限定，为例如0.01～1.5μL/秒，优选为0.01～1.0μL/秒，更优选为0.03～0.8μL/秒。球囊30的旋转速度没有特别限定，为例如10～300rpm，优选为30～250rpm，更优选为50～200rpm。涂布涂布溶液时的球囊30的直径没有特别限定，为例如1～10mm，优选为2～7mm。
然后，涂布于球囊30的表面的涂布溶液中所含的有机溶剂比水更早挥发。因此，在球囊30的表面上残留有水不溶性药物、水溶性低分子化合物及水的状态下，有机溶剂挥发。如此，若有机溶剂在残留有水的状态下挥发，则水不溶性的药物在包含水的水溶性低分子化合物的内部析出，从晶核缓缓生长为晶体，如图10所示，在球囊30的表面上，形成下述形态型的药物晶体，所述形态型包含晶体各自具有独立的长轴的多个突出晶体48。有机溶剂挥发从而药物晶体以多个突出晶体48的形式析出后，水比有机溶剂更缓慢地蒸发，形成包含水溶性低分子化合物的添加剂层41。水蒸发的时间可根据药物的种类、水溶性低分子化合物的种类、有机溶剂的种类、材料的比率、涂布溶液的涂布量等适当设定，为例如1～600秒左右。突出晶体48的、从添加剂层41的表面向外侧突出的部分的长度没有特别限定，为例如大于1μm且为10μm以下。突出晶体48的全体的长度的一半以上埋入添加剂层41。也存在埋入添加剂层41中从而没有露出部的药物晶体(长条体42)。
然后，一边使球囊30旋转一边使分配管94缓缓沿球囊30的轴心方向移动，从而在球囊30的表面上，沿轴心方向缓缓形成药物涂层40。在球囊30的整个涂布范围上形成具有突出晶体48及添加剂层41的药物涂层后，使旋转机构部61、移动机构部80及涂布机构部90停止。
然后，从球囊涂布装置60取下球囊导管10，球囊30的涂布完成。
接下来，对球囊折叠装置进行说明。球囊折叠装置是能够将球囊30以卷绕于内管22的方式折叠的装置。
球囊折叠装置具有如图6所示的打褶部120、如图8所示的折叠部130、和如图12所示的除去部140。如图7所示，打褶部120能够在球囊30上形成在径向上突出的翼片部32。如图9所示，折叠部130能够使形成于球囊30的翼片部32沿周向倒下而进行折叠。形成于球囊30的翼片部32是利用沿球囊30的大致轴心方向延伸的折痕形成的，在与球囊30的轴心垂直的截面中观察时，折痕以从球囊30的长轴沿周向突出的方式形成。翼片部32的长轴方向的长度不大于球囊30的长度。翼片部32从导管主体20沿周向突出的方向的长度为约1～8mm。翼片部32的数量没有特别限定，为例如2～7片，本实施方式中为3片。如图12所示，除去部140能够从球囊30除去多余的药物晶体。
首先，对打褶部120进行说明。打褶部120如图6、7所示，在内部具有3个叶片122。各叶片122是沿所插入的球囊导管10的轴心方向的各位置处的截面形状以相同形状形成的板状的部件。叶片122以供球囊30穿插的中心位置作为基准各自成120度的角度的方式配置。即，各叶片122在周向上按相等角度配置。叶片122在外周端部附近具有转动中心部122a，能够以该转动中心部122a作为中心转动。另外，叶片122在比转动中心部122a更靠内周侧具有沿轴心方向延伸的移动销122d。移动销122d能够以转动中心部122a作为中心移动。移动销122d移动时，各叶片122以转动中心部122a作为中心转动。3个叶片122转动，从而能够使被叶片122围绕的中心部的空间区域变得狭窄。需要说明的是，叶片122的数量只要为2个以上即可，没有特别限定。
叶片122在与转动中心部122a相反一侧的内周端部具有大致弧状的第一形状形成部122b和第二形状形成部122c。第一形状形成部122b伴随叶片122的转动而抵接穿插于打褶部120内的球囊30的表面，能够在球囊30上形成沿径向突出的翼片部32。第二形状形成部122c伴随叶片122的转动而抵接形成于球囊30的翼片部分，能够使翼片部32向规定方向弯曲。另外，打褶部120具有用于加热叶片122的加热器(未图示)。
向叶片122供给以向单方向侧流动的方式供给的树脂制的第一膜123及第二膜124。第一膜123紧贴于配置在上部的叶片122的表面。第二膜124紧贴于配置在下部的2个叶片122。由此，供球囊30穿插的打褶部120的中心位置成为被第一膜123和第二膜124围绕的状态。
在将球囊30插入打褶部120，叶片122转动从而在球囊30上形成翼片部32时，第一膜123和第二膜124保护球囊30使其不直接接触叶片122的表面。形成球囊30的翼片部32后，第一膜123和第二膜124移动规定长度。即，第一膜123及第二膜124的与球囊30接触过一次的部分不会再次与球囊30接触，在每次插入球囊30时向打褶部120的中心位置供给新的部分。
然后，对折叠部130进行说明。折叠部130如图8、9所示，在内部具有10个叶片132。各叶片132是沿所插入的球囊导管10的轴心方向的各位置处的截面形状以相同形状形成的板状的部件。叶片132以供球囊穿插的中心位置作为基准，各自成36度的角度的方式配置。即，各叶片132在周向上按相等角度配置。叶片132在大致中央附近具有转动中心部132a，能够以该转动中心部132a作为中心转动。另外，各叶片132在大致外周端部附近具有沿轴向延伸的移动销132c。移动销132c能够以转动中心部132a作为中心移动。移动销132c移动时，各叶片132以转动中心部132a作为中心转动。10个叶片132转动，从而能够使被叶片132围绕的中心部的空间区域变得狭窄。需要说明的是，叶片132数量不限于10个。
叶片132的前端侧弯曲，并且前端部132b具有尖锐的形状。前端部132b伴随叶片132的转动而抵接穿插于折叠部130内的球囊30的表面，能够使形成于球囊30的翼片部32沿周向倒下而进行折叠。另外，折叠部130具有用于加热叶片132的加热器(未图示)。
向叶片132供给以向单方向侧流动的方式供给的树脂制的第三膜133及第四膜134。第三膜133和第四膜134以夹持被叶片132围绕的中央的空间区域的方式相对配置。在将球囊30插入折叠部130时，上述第三膜133和第四膜134保护球囊30使其不直接接触叶片132的表面。
然后，对除去部140进行说明。除去部140如图12所示，具有作为释放气体的喷嘴的气体供给部141、和对球囊30施加振动的励振部143。气体供给部141将从气体供给部142供给的气体朝向球囊30释放。释放的气体为例如氦气、CO2气体、O2气体、N2气体、Ar气体、空气、混合气体等。励振部143利用从加振装置144供给的电流而振动。励振部143能够介由例如外管21使球囊30振动。需要说明的是，就励振部143与球囊导管10接触的位置而言，只要能对球囊30施加振动即可，没有特别限定。
接下来，对使用球囊折叠装置将利用球囊涂布装置60在表面形成药物涂层后的球囊30折叠的方法进行说明。
首先，为了在球囊30上形成翼片部32，将球囊导管10的球囊30插入图6所示的打褶部120。打褶部120的叶片122进行了加热。然后，如图7所示，使叶片122转动。由此，各叶片122的第一形状形成部122b向彼此靠近，叶片122间的中心区域变得狭窄。相应地，插入叶片122间的中心区域的球囊30被第一形状形成部122b推压至内管22。球囊30之中未被第一形状形成部122b按压的部分被挤出至叶片122的前端部、与和该叶片122相邻的叶片122的第二形状形成部122c之间的空隙，形成向一方弯曲的翼片部32。由于利用叶片122将球囊30加热至约50～60度，因此形成的翼片部32能够维持该状态下的形状。如此，在球囊30上形成周向3片翼片部32。
此时，各叶片122的与球囊30接触的表面被第一膜123及第二膜124覆盖，球囊30不会与叶片122的表面直接接触。在球囊30上形成翼片部32后，使叶片122以回到原来位置的方式转动，将球囊30从打褶部120拔出。需要说明的是，打褶的过程中，球囊30的内部的体积减少，因此优选与此相应地调节三通旋塞，将扩张用流体排出至外部从而使球囊30收缩(deflate)。由此，能够抑制过大的力作用于球囊30的情况。
就球囊30而言，如图13(A)所示，在内部已注入扩张用流体的状态下具有大致圆形的截面形状。球囊30从该状态形成突出的翼片部32，从而如图13(B)所示，形成被第二形状形成部122c按压从而构成翼片部32的外侧面的翼片外侧部34a、被叶片122的前端部按压从而构成翼片部32的内侧面的翼片内侧部34b、被第一形状形成部122b按压从而形成位于翼片外侧部34a与翼片内侧部34b之间的中间部34c。并且，球囊30的药物涂层受到来自被叶片122(按压部)按压的第一膜123和第二膜124的按压力，进而被加热。利用该按压力及热，如图11所示，能够折弯突出晶体48的从添加剂层41突出的部位，切离剩余部49。突出晶体48的位于添加剂层41的内部的部位被添加剂层41保护，残留于添加剂层41的内部，成为长条体42。需要说明的是，并非必须将突出晶体48的从添加剂层41突出的部位全部切离。
然后，将球囊导管10从打褶部120拔出。然后，将球囊导管10的球囊30插入图8所示的折叠部130内。折叠部130的叶片132已经被加热至50～60度左右。
将形成有翼片部32的球囊30插入折叠部130后，如图9所示，使叶片132转动。由此，各叶片132的前端部132b向彼此靠近，叶片132间的中心区域变得狭窄。相应地，插入叶片132间的中心区域的球囊30成为各叶片132的前端部132b使翼片部32沿周向倒下的状态。叶片132在球囊30的插入前预先进行了加热，由于利用叶片132对球囊30进行加热，因此利用叶片132而沿周向倒下的翼片部32能够维持该状态下的形状。此时，各叶片132的与球囊30接触的表面被第三膜133及第四膜134覆盖，球囊30不与叶片132的表面直接接触。
将球囊30的翼片部32折叠后，如图13(C)所示，翼片内侧部34b与中间部34c重叠而接触，形成球囊的表面彼此对置而重叠的重复部35。并且，中间部34c的一部分及翼片外侧部34a未被翼片内侧部34b覆盖，露出至外侧。另外，在球囊30已被折叠的状态下，在翼片部32的根基部与中间部34c之间形成根基侧空间部36。根基侧空间部36的区域中，在翼片部32与中间部34c之间形成微小的空隙。另一方面，翼片部32的比根基侧空间部36更靠前端侧的区域成为与中间部34c紧密接触的状态。球囊30的翼片外侧部34a从被叶片132(按压部)按压的第一膜181和第二膜182受到沿周向摩擦的按压力，进而被加热。利用该按压力及热，如图11所示，能够折弯突出晶体48的从添加剂层41突出的部位，切离剩余部49。突出晶体48的位于添加剂层41的内部的部位被添加剂层41保护，残留于添加剂层41的内部，成为长条体42。需要说明的是，并非必须将突出晶体48的从添加剂层41突出的部位全部切离。
如上所述，突出晶体48从打褶部120的叶片122及折叠部130的叶片132受力，将剩余部49切离。需要说明的是，从突出晶体48将剩余部49切离的可以是打褶部120及折叠部130中的仅任一者。通过从突出晶体48将剩余部49切离，从而在球囊30的表面上，形成具有添加剂层41及长条体42的药物涂层40。
将球囊30的翼片部32折叠后，使叶片132以回到原来位置的方式转动。然后，将球囊30从折叠部130拔出。由此，球囊30的折叠完成。
然后，将球囊导管10配置于图12所示的除去部140。并且，一边利用励振部143使球囊30振动，一边从气体供给部141释放气体。由此，附着于球囊30的药物涂层40的剩余部49借助振动而从药物涂层40脱离，被从气体供给部141供给的气体吹走。所吹喷的气体也进入翼片部32与中间部34c之间(参见图13(C))，也能够吹走翼片部32与中间部34c之间的剩余部49。由此，能够从球囊30及药物涂层40有效地除去剩余部49。
除去剩余部49后的药物涂层40具有多个长条体42和水溶性的添加剂层41，所述多个长条体42是从球囊30的表面以各种长度及角度延伸的具有长轴的水不溶性药物的晶体，所述水溶性的添加剂层41以填满长条体42之间的方式设置于具备凹凸的外表面51与球囊30的表面之间的空间，并且，所述外表面51将位于多个所述长条体42的聚集体50的外侧的该长条体42的多个前端46及侧面43连接，长条体42的前端46大致不从添加剂层41突出，长条体42的侧面43及/或前端面47在添加剂层41的表面露出。需要说明的是，长条体42的前端46可从添加剂层41一定程度地突出。就药物涂层40而言，由于长条体42的前端大致不从添加剂层41突出，因此，能够抑制球囊30的表面的长条体42的破损，使长条体42维持适合作用于生物体的形状。
接下来，对药物涂层40的作用进行说明。
球囊30的表面的药物涂层40如图3所示，以填满长条体42之间的方式设置有水溶性的添加剂层41。即，添加剂层41包埋长条体42之间。被折断并切离的药物晶体的剩余部49被除去部140除去。因此，能够抑制将折叠后的球囊30插入血管内时，剩余部49流出至血液中的情况。因此，能够抑制剩余部49对生物体造成不希望的影响。
将球囊30配置于狭窄部后，如图1、2所示，经由毂部26的近位开口部27，使用充压装置(INDEFLATOR)或注射器等注入规定量的扩张用流体，通过扩张内腔23将扩张用流体送入球囊30的内部。由此，被折叠的球囊30扩张。由此，设置于球囊30的表面的药物涂层40与狭窄部接触。将药物涂层40推压至生物组织后，在药物涂层40所包含的水溶性的低分子化合物即添加剂层41溶解的同时，药物被送达生物体。另外，球囊30扩张从而在添加剂层41上产生裂纹，从而使其变得容易溶解，容易从添加剂层41释放作为药物晶体的长条体42。
从球囊30的内部经由毂部26的近位开口部27抽吸并排出扩张用流体，使球囊30收缩而成为折叠状态。由此，能够将球囊导管10从血管中拔去。
如上所述，实施方式涉及的药物涂层40的形成方法是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体42形成于球囊30的表面的药物涂层40的形成方法，所述形成方法具有下述步骤：向球囊30的表面供给包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液，使有机溶剂及水蒸发从而形成包含水溶性添加剂的添加剂层41及前端从添加剂层突出的突出晶体48的步骤；将突出晶体48的从添加剂层41突出的剩余部49从被添加剂层41包围的部位切离，使被添加剂层41包围的部位成为长条体42的步骤；和将被切离的剩余部49从药物涂层40除去的步骤。
就如上所述地构成的药物涂层40的形成方法而言，由于将突出晶体48的从添加剂层41突出的由于将剩余部49除去，因此，能够得到被添加剂层41包围从而不易破损的作为药物晶体的长条体42。因此，能够抑制球囊30的表面的长条体42的破损，能够使长条体42维持适合作用于生物体的形状。另外，由于将剩余部49除去，因此，能够抑制将折叠后的球囊30插入血管内时，剩余部49流出至血液中的情况。因此，能够抑制剩余部49对生物体造成不希望的影响。此外，由于长条体42的侧面43及/或前端面47在添加剂层41的表面露出，因此，长条体42不会过度埋入添加剂层41，添加剂层41不会妨碍作为药物的长条体42的血管转移性。
添加剂层41的添加剂在于血管中移动期间保护药物晶体。或者，基于制品的包装形态，用于保护晶体的添加剂层41在患部处于球囊30已扩张时与血液接触，添加剂迅速溶解。由此，药物晶体与血管壁接触，显示效果。
另外，添加剂层41包含水溶性低分子化合物。由此，添加剂层41在血管内迅速地溶解，不会妨碍作为药物的长条体42的血管转移性。
另外，除去剩余部49的步骤中，向球囊30的表面吹喷气体从而将剩余部49从药物涂层40除去。由此，从长条体42脱离的剩余部49不会残留于球囊30上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
另外，除去剩余部49的步骤中，可向球囊30的表面施加振动从而将剩余部49从药物涂层40除去。由此，从长条体42脱离的剩余部49不会残留于球囊30上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
另外，将剩余部49除去的步骤具有：形成突出晶体48后，在球囊30上形成向径向的外侧突出的翼片部32的步骤；和将翼片部32沿球囊30的周向折叠的步骤，在形成翼片部32的步骤及将翼片部32折叠的步骤中的至少一者中，使力作用于突出晶体48的从添加剂层41突出的剩余部49从而将该剩余部49从长条体42切离。由此，在将球囊30折叠的过程中，能够高效地除去药物晶体的剩余部49。
水不溶性药物含有选自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、及依维莫司组成的组中的至少1者。由此，利用作为药物的晶体的长条体42，能够良好地抑制血管内的狭窄部的再狭窄。
本实施方式涉及的药物涂层40的形成装置是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体42形成于球囊30的表面的药物涂层40的形成装置，所述形成装置具有：旋转机构部61，其使旋转力作用于球囊30；分配管94(涂布溶液供给部)，其将包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液涂布于旋转的球囊30的表面；叶片122、132(按压部)，其按压球囊30的表面从而将形成于该球囊30的表面的突出晶体48的一部分破坏；和气体供给部141，其向球囊30的表面吹喷气体从而将被破坏的剩余部49除去。
另外，如上所述地构成的药物涂层40的形成装置能够利用叶片122、132(按压部)将形成于球囊30的表面的药物晶体的一部分切离，利用气体供给部141将所切离的剩余部49除去。因此，从长条体42脱离的剩余部49不会残留于球囊30上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
上述的形成装置还具有使球囊30振动的励振部143。由此，能够利用振动将所切离的剩余部49除去。因此，从长条体42脱离的剩余部49不会残留于球囊30上，能够抑制进入生物体而对生物体造成影响的情况。
需要说明的是，本发明不限于上述实施方式，本领域技术人员可以在本发明的技术构思的范围内进行各种变更。例如，上述实施方式涉及的球囊导管10为快速交换型(Rapid exchange type)，也可以是整体交换型(Over-the-wire type)。
另外，如图14所示的其他变形例那样，药物涂层40可具有添加剂层41、第一长条体42A、第二长条体42B及第三长条体42C。第一长条体42A从添加剂层41的内部朝向添加剂层41的外部延伸。第二长条体42B从球囊30的外表面贯通添加剂层41而朝向添加剂层41的外部延伸。第三长条体42C从添加剂层41的外表面朝向面外方向延伸。长条体42可仅具有第一长条体42A。长条体42可仅具有第二长条体42B。长条体42可同时具有第一长条体42A及第二长条体42B。
需要说明的是，本申请以于2017年9月21日提出申请的日本专利申请号2017-181788号为基础，将其公开内容整体并入本文作为参照。
附图标记说明
10 球囊导管
30 球囊
40 药物涂层
41 添加剂层
42 长条体
43 侧面
45 基部
46 前端
48 突出晶体
49 剩余部
50 聚集体
51 外表面
60 球囊涂布装置
61 旋转机构部
94 分配管(涂布溶液供给部)
100 球囊折叠装置
120 打褶部
122、132 叶片(按压部)
130 折叠部
140 除去部
141 气体供给部
143 励振部

Claims (8)

1.药物涂层的形成方法，其是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体形成于球囊的表面的、药物涂层的形成方法，所述形成方法具有下述步骤：
向所述球囊的表面供给包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液，使所述有机溶剂及水蒸发从而形成包含所述水溶性添加剂的添加剂层、及突出晶体的步骤，其中，所述突出晶体为前端从所述添加剂层突出的、长条的药物晶体；
将所述突出晶体的从所述添加剂层突出的剩余部从被所述添加剂层包围的部位切离，使被所述添加剂层包围的部位成为所述长条体的步骤；和
将被切离的所述剩余部从所述药物涂层除去的步骤。
2.如权利要求1所述的药物涂层的形成方法，其中，所述添加剂层含有水溶性低分子化合物。
3.如权利要求1或2所述的药物涂层的形成方法，其中，在除去所述剩余部的步骤中，向所述球囊的表面吹喷气体从而将所述剩余部从所述药物涂层除去。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物涂层的形成方法，其中，在除去所述剩余部的步骤中，向所述球囊的表面施加振动从而将所述剩余部从所述药物涂层除去。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物涂层的形成方法，其中，将所述剩余部除去的步骤具有：
形成所述突出晶体后，在所述球囊上形成向径向的外侧突出的翼片部的步骤；和
将所述翼片部沿所述球囊的周向折叠的步骤，
在形成所述翼片部的步骤及将所述翼片部折叠的步骤中的至少一者中，使力作用于所述突出晶体的从所述添加剂层突出的所述剩余部从而将所述剩余部从所述长条体切离。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药物涂层的形成方法，其中，所述水不溶性药物含有选自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、及依维莫司组成的组中的至少1者。
7.药物涂层的形成装置，其是使作为具有长轴的水不溶性药物的晶体的多个长条体形成于球囊的表面的药物涂层的形成装置，所述形成装置具有：
旋转机构部，其使旋转力作用于所述球囊；
涂布溶液供给部，其将包含水不溶性药物、水溶性添加剂、有机溶剂及水的涂布溶液涂布于旋转的所述球囊的外表面；
按压部，其按压所述球囊的表面从而将形成于所述球囊的表面的药物晶体的一部分切离；和
气体供给部，其向所述球囊的表面吹喷气体从而将被切离的药物晶体除去。
8.如权利要求7所述的药物涂层的形成装置，其还具有使所述球囊振动的励振部。
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