CN108883257B - 球囊导管及其制造方法以及处置方法 - Google Patents

球囊导管及其制造方法以及处置方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供能够有效地将药物送达生物体组织，并且能够调节送达性的球囊导管及其制造方法以及处置方法。球囊导管(10)在球囊(30)的外表面具有多个长条体(42)，多个长条体(42)为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体，在球囊(30)的外表面具有以层状配置的包含水溶性低分子化合物的基层(41)，长条体(42)的至少一部分位于基层(41)的内部。

Description

球囊导管及其制造方法以及处置方法
技术领域
本发明涉及在球囊的外表面上设置有结晶性药物的球囊导管及其制造方法、以及使用球囊导管的处置方法。
背景技术
近年来，为了改善在生物体管腔内产生的病变部(狭窄部)，使用了球囊导管。球囊导管通常具备长条的轴部、和设置在轴部的前端侧并能够在径向上扩张的球囊。使收缩的球囊经由较细的生物体管腔而到达体内的目标场所、然后使其扩张，由此可扩开病变部。
然而，若将病变部强制地扩开，则有时平滑肌细胞过剩地增殖从而会在病变部产生新的狭窄(再狭窄)。因此，最近，使用了在球囊的外表面上涂敷有用于抑制狭窄的药物的药物洗脱球囊(Drug Eluting Balloon；DEB)。药物洗脱球囊通过扩张而将涂敷在外表面的药物瞬时释放至病变部，由此，能够抑制再狭窄。
近年来，已逐渐清楚，涂敷在球囊的外表面上的药物的形态型(morphologicalform)会对病变部处的药物从球囊表面的释放性、组织转移性产生影响。例如专利文献1中记载了这样的球囊导管，该球囊导管中，药物的晶体呈长条地形成在球囊的外表面上。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2014/0271775号说明书
发明内容
发明要解决的课题
对于将药物洗脱的球囊导管而言，为了提高治疗过程中的效果，期望球囊的外表面的药物向生物体组织的送达性高，并且能够调节送达性。
本发明是为了解决上述课题而做出的，其目的在于，提供能够有效地将药物送达生物体组织、并且能够调节送达性的球囊导管及其制造方法以及处置方法。
用于解决课题的手段
实现上述目的的本发明涉及的球囊导管为下述球囊导管，所述球囊导管在球囊的外表面上设置有多个长条体，所述长条体为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体，在球囊的外表面具有以层状配置的基层，所述基层包含水溶性低分子化合物，所述长条体的至少一部分位于所述基层的内部。
发明效果
对于以上述方式构成的球囊导管而言，通过使球囊扩张从而在基层中引入裂纹而变得易于溶解，并且作为药物晶体的长条体变得易于从基层释放，因此，能够有效地将药物送达生物体组织。此外，在包含水溶性低分子化合物的基层逐渐地或者快速地溶解的同时、基层的内部的长条体与生物体接触，药物送达生物体组织，因此，能够利用基层的材料、厚度、长条体相对于基层的位置来调节药物的送达性。
所述长条体可以具有第一长条体，第一长条体的基端部离开所述球囊的外表面、并且位于所述基层的内部。由此，通过在基层的内部对第一长条体的基端部的位置进行调节，从而能够利用包含水溶性低分子化合物的基层溶解的时间来调节药物向生物体组织的送达性。
所述长条体可以具有从所述球囊的外表面延伸的第二长条体。由此，第二长条体随着基层的溶解而缓慢地从基层洗脱，能够向生物体组织缓慢地将药物送达。
所述长条体可以具有从所述基层的外表面向面外方向延伸的第三长条体。由此，第三长条体的整体立即地与生物体组织接触，因此，能够瞬时地将药物送达生物体组织。
所述水不溶性药物可以是雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。由此，能够利用至少一部分位于基层的内部的长条体来良好地抑制血管内的狭窄部的再狭窄。
另外，本发明涉及的球囊导管的制造方法为下述球囊导管的制造方法，所述球囊导管在球囊的外表面上设置有多个长条体，所述长条体为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体，所述制造方法具有：在使供给涂敷溶液的分配管与所述球囊的外表面相接触的同时从所述分配管供给所述涂敷溶液，通过施加物理性刺激从而形成所述水不溶性药物的晶核的步骤，其中，所述涂敷溶液包含药物、水溶性低分子化合物、有机溶剂和水；在保留水的同时使有机溶剂挥发，从而以所述晶核为基础使所述长条体生长的步骤；和使水蒸发从而形成包含水溶性低分子化合物的基层的步骤。
以上述方式构成的球囊导管的制造方法通过使得有机溶剂从包含水的水溶性低分子化合物的层挥发，从而使药物晶体自晶核生长，能够形成至少一部分位于基层的内部的长条体。
另外，本发明涉及的处置方法为使用上述球囊导管将药物送达生物体管腔内的病变部，所述处置方法具有：将所述球囊插入生物体管腔内并使之到达病变部的步骤；使所述球囊扩张从而将其按压于生物体组织，在使包含所述水溶性低分子化合物的基层溶解的同时，使所述长条体与所述生物体组织相接触的步骤；和使所述球囊收缩并从生物体管腔拔去的步骤。
对于以上述方式构成的处置方法而言，通过使球囊扩张从而在基层中引入裂纹而变得易于溶解，并且作为药物晶体的长条体变得易于从基层释放，因此，能够有效地将药物送达生物体组织。此外，在包含水溶性低分子化合物的基层逐渐地或者快速地溶解的同时、基层的内部的长条体与生物体组织接触，药物送达生物体组织，因此，能够利用基层的材料、厚度、长条体相对于基层的位置来调节药物的送达性。
附图说明
[图1]为示出本实施方式涉及的球囊导管的主视图。
[图2]为球囊导管的前端部的剖面图。
[图3]为示出球囊的外表面的由药物晶体形成的长条体的概略立体图。
[图4]为示出球囊的外表面的由药物晶体形成的长条体及基层的概略图。
[图5]为示出球囊涂敷装置的主视图。
[图6]为示出与球囊接触的分配管的剖面图。
[图7]为示出利用本实施方式涉及的球囊导管而将血管的狭窄部扩开了的状态的剖面图。
[图8]为示出膜状无定形的状态的基层的图。
[图9]为示出球囊的外表面的第一长条体及基层的概略图。
[图10]为示出球囊的外表面的第二长条体及基层的概略图。
[图11]为示出球囊的外表面的第三长条体及基层的概略图。
[图12]为示出球囊的外表面的长条体及基层的概略图。
[图13]为示出球囊的外表面的固定侧长条体、分离侧长条体及基层的概略图。
具体实施方式
以下，参照附图，说明本发明的实施方式。需要说明的是，视说明的情况，附图的尺寸比率有时被夸大而与实际的比率不同。
如图1、2所示，本发明的实施方式涉及的球囊导管10为在球囊30的外表面设置有药物的晶体的药物洗脱型的导管。需要说明的是，在本说明书中，将球囊导管10的插入生物体管腔的那侧称为“前端”或“前端侧”、将进行操作的手边侧称为“基端”或“基端侧”。
首先，对球囊导管10的结构进行说明。球囊导管10具有：长条的导管主体20、设置在导管主体20的前端部的球囊30、设置在球囊30的外表面的包含药物的涂敷层40、和在导管主体20的基端固定的毂26。在被使用以前，设置有涂敷层40的球囊30被保护鞘15覆盖从而被保护。
导管主体20具备外管21和内管22，外管21是前端及基端开口的管体，内管22是配置在外管21的内部的管体。内管22被收纳于外管21的中空内部，导管主体20在前端部成为双层管结构。内管22的中空内部为插入导丝的导丝内腔24。另外，在外管21的中空内部、内管22的外侧，形成使球囊30的扩张用流体流通的扩张内腔23。内管22在开口部25处向外部开口。内管22与外管21的前端相比进一步突出至前端侧。
球囊30的基端侧端部固定于外管21的前端部、前端侧端部固定于内管22的前端部。由此，球囊30的内部与扩张内腔23连通。通过经由扩张内腔23向球囊30注入扩张用流体，能够使球囊30扩张。扩张用流体既可以是气体也可以是液体，可使用例如氦气、CO2气体、O2气体、N2气体、Ar气体、空气、混合气体等气体、生理盐水、造影剂等液体。
在球囊30的轴心方向上的中央部，形成当扩张时外径相等的圆筒状的直线部31(扩张部)，在直线部31的轴心方向的两侧形成外径逐渐变化的锥部33。另外，在直线部31的外表面的整体上，形成包含药物的涂敷层40。需要说明的是，球囊30中形成涂敷层40的范围不仅限于直线部31，除了直线部31以外还可以包含锥部33的至少一部分，另外，也可以是仅直线部31的一部分。
毂26形成开口部27，开口部27与外管21的扩张内腔23连通从而作为使扩张用流体流入流出的端口而发挥功能。
球囊30的轴心方向的长度没有特别限定，优选为5～500mm，更优选为10～300mm，进一步优选为20～200mm。
球囊30的扩张时的外径没有特别限定，优选为1～10mm，更优选为2～8mm。
球囊30的形成涂敷层40前的外表面是平滑的，并且是非多孔质的。球囊30的形成涂敷层40前的外表面可以具有不贯通膜的微小的孔。另外，球囊30的形成涂敷层40前的外表面可具备平滑且非多孔质的范围、存在不贯通膜的微小的孔的范围这两者。关于微小的孔的尺寸，例如，直径为0.1～5μm、深度为0.1～10μm，对于一个晶体而言，可具有一个或多个孔。另外，关于微小的孔的尺寸，例如，直径为5～500μm、深度为0.1～50μm，对于一个孔而言，可具有一个或多个晶体。
球囊30优选具有一定程度的柔性，以及能够在到达血管、组织等时扩张从而能够从其表面具有的涂敷层40释放药物的一定程度的硬度。具体而言，由金属、树脂构成，但优选设有涂敷层40的球囊30的至少外表面由树脂构成。球囊30的至少外表面的构成材料可以使用例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离聚物、或上述这些的两种以上的混合物等聚烯烃、软质聚氯乙烯树脂、聚酰胺、聚酰胺弹性体、尼龙弹性体、聚酯、聚酯弹性体、聚氨酯、氟树脂等热塑性树脂、硅橡胶、胶乳橡胶等。其中，优选举出聚酰胺类。即，涂敷药物的球囊30的外表面的至少一部分为聚酰胺类。作为聚酰胺类，只要是具有酰胺键的聚合物即可，没有特别限定，可举出例如聚己二酰丁二胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一内酰胺(尼龙11)、聚十二内酰胺(尼龙12)等均聚物、己内酰胺/十二内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酸六亚甲基二铵盐(hexamethylene diammoniumadipate)共聚物(尼龙6/66)等共聚物、己二酸与间苯二甲胺的共聚物、或者己二胺与间苯二甲酸、对苯二甲酸的共聚物等芳香族聚酰胺等。此外，以尼龙6、尼龙66、尼龙11、尼龙12等作为硬链段、以聚亚烷基二醇、聚醚或者脂肪族聚酯等作为软链段的嵌段共聚物即聚酰胺弹性体，也可用作球囊30的材料。上述聚酰胺类可以单独使用1种，也可以并用2种以上。特别地，球囊30优选具有聚酰胺的光滑的表面。
针对球囊30，在其外表面上可通过后述的方法而直接形成涂敷层40、或者隔着底涂层等前处理层来形成涂敷层40。如图3、4所示，涂敷层40具有在球囊30的外表面上以层状配置的、包含水溶性低分子化合物的添加物层即基层41(赋形剂)、和多个长条体42，该长条体42为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体。长条体42具有从基层41的内部向基层41的外部延伸的第一长条体42A、从球囊30的外表面贯通基层41并向基层41的外部延伸的第二长条体42B、从基层41的外表面向面外方向延伸的第三长条体42C。即，长条体42的基部45既可以与球囊30的外表面直接接触，也可以不直接接触而是在其与球囊30的外表面之间存在构成基层41的赋形剂。多个长条体42也可以规则地配置于球囊30的外表面。或者，多个长条体42也可以不规则地配置于球囊30的外表面。对于长条体42A、42B、42C而言，由于药物向生物体的送达性不同，因此通过调节药物的晶体的基部45的位置，能够任意地调节药物的送达性。也可以以在球囊30的表面上几乎仅存在长条体42A的方式进行制备。也可以以在球囊30的表面上几乎仅存在长条体42B的方式进行制备。也可以以在球囊30的表面上仅存在长条体42C的方式进行制备。另外，也可以以在球囊30的表面上存在多种长条体的组合的方式进行制备。例如，可举出长条体42A与长条体42B的组合、长条体42B与长条体42C的组合、长条体42C与长条体42A的组合。也可以以在球囊30的表面上存在全部长条体42A、42B、42C的方式进行制备。
长条体42相对于球囊30或基层41的外表面的倾斜角度α没有特别限定，为45度～135度，优选为60度～120度，更优选为75度～105度，进一步优选为约90度。
涂敷层40中包含的药物量没有特别限定，可以以0.1μg/mm2～10μg/mm2、优选为0.5μg/mm2～5μg/mm2的密度、更优选为0.5μg/mm2～3.5μg/mm2、进一步优选为1.0μg/mm2～3μg/mm2的密度而含有。涂敷层40的晶体的量没有特别限定，优选为5～500,000[晶体/(10μm2)](每10μm2的晶体的数量)，更优选为50～50,000[晶体/(10μm2)]，进一步优选为500～5,000[晶体/(10μm2)]。
对于晶体具有各自独立的长轴的多个长条体42而言，也可以以将它们组合的状态存在。相邻的多个长条体42彼此也可以以形成不同角度的状态接触而存在。多个长条体42也可以在球囊表面上隔开空间(不含晶体的空间)而放置。在球囊30的表面上，也可以存在组合状态的多个长条体42、和相互分开而独立的多个长条体42这两者。多个长条体42也可以具有不同的长轴方向并以圆周状以毛刷状的形式配置。各个所述长条体42独立地存在，具有一定长度，其长度部分的一端(基端)被固定于基层41或球囊30。长条体42不与相邻的长条体42形成复合的结构、不与相邻的长条体42连结。所述晶体的长轴大致为直线状。长条体42相对于其长轴所交叉的基部45所接触的表面形成规定的角度。
优选的是，长条体42彼此不接触而是独立地竖立。长条体42的基部45也可以在球囊30的基材上与其他基部45接触。或者，长条体42的基部45也可以在球囊30的基材上不与其他基部45接触而独立。
长条体42存在中空的情况和实心的情况。在球囊30的表面上，可存在中空的长条体42和实心的长条体42这两者。在长条体42为中空的情况下，至少其前端附近是中空的。与长条体42的长轴呈直角的(垂直的)面上的长条体42的剖面具有中空。具有所述中空的长条体42的、与长轴呈直角的(垂直的)面上的长条体42的剖面为多边形。所述多边形为例如三边形、四边形、五边形、六边形等。因此，长条体42具有前端(或前端面)和基端(或基端面)，形成为前端(或前端面)与基端(或基端面)之间的侧面由多个大致平面构成的长条多面体。另外，长条体42也可以为针状。上述晶体形态型(中空长条体晶体形态型)在基部45所接触的表面上构成某平面的整体或至少一部分。
具有长轴的长条体42的长轴方向的长度优选为5μm～20μm，更优选为9μm～11μm，进一步优选为10μm左右。具有长轴的长条体42的直径优选为0.01μm～5μm，更优选为0.05μm～4μm，进一步优选为0.1μm～3μm。作为具有长轴的长条体42的、长轴方向的长度与直径的组合的例子，可举出长度为5μm～20μm时直径为0.01～5μm的组合、长度为5～20μm时直径为0.05～4μm的组合、长度为5～20μm时直径为0.1～3μm的组合。具有长轴的长条体42在长轴方向上为直线状，也可以弯曲为曲线状。在球囊30的表面上，也可以存在直线状的长条体42和曲线状的长条体42这两者。
具备具有上述长轴的晶体的晶体形态型相对于球囊30的外表面的药物晶体整体而言为50体积％以上、更优选为70体积％以上。作为具有长轴的晶体粒子的长条体42以相对于球囊30或基层41的外表面而言没有倒下而是竖立的方式形成。基层41也可以在具有长条体42的区域中存在，在没有长条体42的区域中不存在。
基层41被分配并存在于林立的多个长条体42之间的空间。关于构成涂敷层40的物质的比例，优选的是，水不溶性药物的晶体占据比基层41大的体积。构成基层41的赋形剂不形成基质(matrix)。所谓基质，是相对而言高分子的物质(聚合物等)连续构成的层，并且形成网眼状的三维结构、在其中存在微细的空间。因此，构成晶体的水不溶性药物没有附着在基质物质中。构成晶体的水不溶性药物也没有被埋入基质物质中。
基层41以水溶液的状态被涂敷在球囊30的外表面上后，干燥从而以层的形式形成。基层41是无定形的。基层41也可以是晶体粒子。基层41也可以以无定形与晶体粒子的混合物的形式存在。图4的基层41处于晶体粒子及/或粒子状无定形的状态。基层41形成为包含水不溶性药物的层。另外，基层41也可以形成为不含水不溶性药物的、独立的层。基层41的厚度为0.1～5μm，优选为0.3～3μm，更优选为0.5～2μm。
包含长条体晶体的形态型的层在被送达体内时，毒性低、且狭窄抑制效果高。对于包含中空长条体晶体形态的水不溶性药物而言，当药物转移至组织时，晶体的一个单位变小，因此向组织的渗透性良好，并且具有良好的溶解性，因此，能够有效地发挥作用而抑制狭窄。另外，还认为药物以大块的形式残留在组织中的情况少，因此毒性低。
另外，包含长条体晶体形态型的层为具有长轴的大致均匀的、多个长条体42，并且是在基部45所接触的表面上大致均匀地并立的形态型。因此，转移至组织的晶体的大小(长轴方向的长度)小，约为10μm。因此，均匀地作用于病变患部，组织渗透性提高。此外还认为，由于所转移的晶体的尺寸小，因此不存在过剩量的药物以过剩时间停留在患部的情况，不会产生毒性，能够显示出高的狭窄抑制效果。
被涂敷在球囊30的外表面的药物也可以包含非晶质(无定形)型。晶体、非晶质也可以以在涂敷层40中具有规整性的方式配置。另外，晶体、非晶质也可以不规则地配置。
保护鞘15为抑制药物从球囊30脱落的部件，在使用球囊导管10前被除去。保护鞘15由柔软的材料构成，例如，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离聚物或上述这些的两种以上的混合物等聚烯烃、软质聚氯乙烯树脂、聚酰胺、聚酰胺弹性体、聚酯、聚酯弹性体、聚氨酯、氟树脂等热塑性树脂、硅橡胶、胶乳橡胶等。
接下来，对用于在球囊30上形成涂敷层40的球囊涂敷装置50进行说明。如图5、6所示，球囊涂敷装置50具有：使球囊导管10旋转的旋转机构部60、支承球囊导管10的支承台70。球囊涂敷装置50还具有：涂布机构部90，设置有向球囊30的外表面涂布涂敷溶液的分配管94；用于使分配管94相对于球囊30移动的移动机构部80；和控制球囊涂敷装置50的控制部99。
旋转机构部60保持球囊导管10的毂26，利用内置的电机等驱动源，使球囊导管10以球囊30的轴心为中心旋转。关于球囊导管10，芯材61被插入并保持在导丝内腔24内，并且通过芯材61而防止涂敷溶液向导丝内腔24内的流入。另外，球囊导管10为了对流体向扩张内腔23的流通进行操作，而在毂26的基端开口部27上连接有能够对流路的开闭进行操作的三通旋塞。
支承台70具备：管状的基端侧支承部71，其在内部收容导管主体20并以能够旋转的方式将其支承；和以能够旋转的方式支承芯材61的前端侧支承部72。需要说明的是，可能的情况下，前端侧支承部72也可以不支承芯材61、而以能够旋转的方式支承导管主体20的前端部。
移动机构部80具备：移动台81，其能够在与球囊30的轴心平行的方向上直线地移动；和对分配管94进行固定的管固定部83。移动台81能够通过内置的电机等驱动源而直线移动。管固定部83将分配管94的上端相对于移动台81而固定。因此，通过移动台81的移动，分配管94在与球囊30的轴心平行的方向上直线移动。另外，在移动台81上载置有涂布机构部90，并使涂布机构部90沿着轴心而在两个方向上直线移动。
涂布机构部90为向球囊30的外表面涂布涂敷溶液的部位。涂布机构部90具备：容纳涂敷溶液的容器92；以任意的送液量将涂敷溶液送液的送液泵93；和将涂敷溶液涂布于球囊30的分配管94。
送液泵93例如为注射泵，并被控制部99控制，从而从容器92经由抽吸管91抽吸涂敷溶液、经由供给管96而能够以任意的送液量向分配管94供给涂敷溶液。送液泵93设置于移动台81，并能借助移动台81的移动而直线地移动。需要说明的是，送液泵93只要是能够将涂敷溶液送液即可，不限于注射泵，例如也可以是管泵。
分配管94与供给管96连通，并且是将从送液泵93经由供给管96而被供给的涂敷溶液向球囊30的外表面排出的部件。分配管94是具有挠性的圆管状的部件。分配管94的上端固定于管固定部83，并从管固定部83向铅直方向下方延伸，在分配管94的下端即排出端97形成有开口部95。分配管94通过使移动台81移动、从而能够与设置于移动台81的送液泵93一起在沿着球囊导管10的轴心方向的两个方向上直线地移动。分配管94能够在被按压于球囊30而挠曲的状态下，将涂敷溶液供给至球囊30的外表面。
需要说明的是，分配管94只要能供给涂敷溶液即可，也可以不是圆管状。另外，分配管94只要能从开口部95排出涂敷溶液即可，也可以不在铅直方向上延伸。
分配管94优选为柔软的材料，以使得减轻对球囊30的接触负担，并且使得能够利用挠曲而抵消伴随球囊30的旋转的接触位置的变化。分配管94的构成材料可应用例如聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；环状聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、PTFE(聚四氟乙烯)、ETFE(四氟乙烯·乙烯共聚物)、PFA(四氟乙烯·全氟烷基乙烯基醚共聚物)、FEP(四氟乙烯·六氟丙烯共聚物)等氟系树脂等，只要具有挠性而能够变形即可，无特别限定。
分配管94的外径没有特别限定，例如为0.1mm～5.0mm，优选为0.15mm～3.0mm，更优选为0.3mm～2.5mm。分配管94的内径没有特别限定，例如为0.05mm～3.0mm，优选为0.1mm～2.0mm，更优选为0.15mm～1.5mm。分配管94的长度没有特别限定，可以为球囊直径的5倍以内的长度，例如为1.0mm～50mm，优选为3mm～40mm，更优选为5mm～35mm。
控制部99由例如计算机构成，并且统括地控制旋转机构部60、移动机构部80及涂布机构部90。因此，控制部99可统括地控制球囊30的旋转速度、分配管94相对于球囊30而在轴心方向上的移动速度、药物从分配管94的排出速度等。
利用分配管94而被供给至球囊30的涂敷溶液为包含涂敷层40的构成材料的溶液或悬浊液，并且包含水不溶性药物、赋形剂、有机溶剂及水。在涂敷溶液被供给至球囊30的外表面后，通过有机溶剂及水的挥发，从而在球囊30的外表面上形成具有多个长条体(其是具有独立的长轴42并延伸的水不溶性药物的晶体)的涂敷层40。
涂敷溶液的粘度为0.5～1500cP，优选为1.0～500cP，更优选为1.5～100cP。
所谓水不溶性药物，意思是不溶于水或者在水中为难溶性的药物，具体而言，在水中的溶解度在pH5～8下小于5mg/mL。该溶解度也可以小于1mg/mL，进一步可以小于0.1mg/mL。水不溶性药物包含脂溶性药物。
若干优选的水不溶性药物的例子包括：免疫抑制剂，例如包括环孢菌素的环孢菌素类、雷帕霉素等免疫活性剂、紫杉醇等抗癌剂、抗病毒剂或抗菌剂、抗新生组织剂、镇痛剂以及抗炎药、抗生物质、抗癫痫剂、抗焦虑药、抗麻痹剂、拮抗剂、神经元药、抗胆碱作用剂及胆碱作用剂、抗毒蕈碱剂及毒蕈碱剂、抗肾上腺素作用剂、抗心律失常药、抗高血压药、激素药以及营养剂。
水不溶性药物优选为在雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、依维莫司组成的组中选择的至少一者。在本说明书中，所谓雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、依维莫司，在具有同样的药效的情况下，可包含它们的类似物及/或它们的衍生物。例如，紫杉醇与多西他赛是类似物的关系。雷帕霉素与依维莫司是衍生物的关系。在上述之中，进一步优选为紫杉醇。
赋形剂在球囊30上构成基层41。赋形剂包含水溶性的低分子化合物。水溶性的低分子化合物的分子量为50～2000，优选为50～1000，更优选为50～500，进一步优选为50～200。水溶性的低分子化合物相对于水不溶性药物100质量份而言，优选为5～10000质量份，更优选为5～200质量份，进一步优选为8～150质量份。水溶性的低分子化合物的构成材料可使用丝氨酸乙酯、柠檬酸酯、聚山梨醇酯、水溶性聚合物、糖、造影剂、氨基酸酯、短链单羧酸的甘油酯、药学上可接受的盐以及表面活性剂等、或者上述这些的两种以上的混合物等。水溶性的低分子化合物具有亲水基团和疏水基团，并且特征在于在水中溶解。水溶性的低分子化合物优选为非溶胀性或难溶胀性的。赋形剂在球囊30上优选为无定形(非晶质)。包含水溶性的低分子化合物的赋形剂具有将水不溶性药物均匀地分散在球囊30的外表面上的效果。优选的是，成为基层41的赋形剂不是水凝胶。通过使基层41为低分子化合物，从而当其与水溶液接触时，能够迅速地溶解而不溶胀。此外，当球囊30在血管内扩张时，基层41变得易于溶解，由此，将易于释放出球囊30的外表面上的水不溶性药物的晶体粒子，具有使药物的晶体粒子在血管上的附着量增加的效果。当基层41为由优微显(Ultravist)(注册商标)这样的造影剂形成的基质的情况下，晶体粒子被埋入基质，不会从球囊30的基材上朝向基质的外侧而生成晶体。与此相对，本实施方式的长条体42从球囊30的基材的表面延伸至基层41的外侧。长条体42的比基层41更靠外侧的位置处的部分的长度比长条体42的位于基层41内的部分的长度长。基层41以对作为晶体的长条体42的基部45进行支承的方式形成。
有机溶剂无特别限定，为四氢呋喃、丙酮、丙三醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯。它们中，优选四氢呋喃、乙醇、丙酮之中的几种的混合溶剂。
作为有机溶剂与水的混合例，可举出例如四氢呋喃与水，四氢呋喃、乙醇与水，四氢呋喃、丙酮与水，丙酮、乙醇与水，四氢呋喃、丙酮、乙醇与水。
接下来，对使用上述球囊涂敷装置50在球囊30的表面上形成水不溶性药物的晶体的方法进行说明。
首先，经由与球囊导管10的基端开口部27连接的三通旋塞，向球囊30内供给扩张用的流体。接下来，在使球囊30扩张的状态下，操作三通旋塞从而将扩张内腔23密封，并维持使球囊30扩张的状态。在比在血管内使用时的压力(例如8个气压)低的压力(例如4个气压)下使球囊30扩张。需要说明的是，也能够不使球囊30扩张，而在球囊30的外表面上形成涂敷层40，在该情况下，无需向球囊30内供给扩张用的流体。
接下来，在分配管94不与球囊30的表面接触的状态下，以能够旋转的方式将球囊导管10设置于支承台70，将毂26连结于旋转机构部60。
接下来，调节移动台81的位置，从而将分配管94相对于球囊30进行定位。此时，将分配管94定位在球囊30之中形成涂敷层40的最前端侧的位置处。作为一个例子，分配管94的延伸方向(排出方向)与球囊30的旋转方向为反方向。因此，球囊30在与分配管94接触的位置处，向与从分配管94排出涂敷溶液的方向相反的方向旋转。由此，通过对涂敷溶液施加物理性刺激，从而能够促进药物晶体的晶核的形成。因此，通过使分配管94的向开口部95延伸的延伸方向(排出方向)成为与球囊30的旋转方向相反的反方向，由此，形成在球囊30的外表面上的水不溶性药物的晶体易于包含下述形态型(morphologicalform)而形成，该形态型包含晶体分别具有独立的长轴的多个长条体42。需要说明的是，分配管94的延伸方向也可以不是球囊30的旋转方向的反方向，因此，也可以设为同方向，或者也可设为垂直。
接下来，利用送液泵93一边调节送液量、一边将涂敷溶液向分配管94供给，在利用旋转机构部60使球囊导管10旋转的同时，使移动台81移动，从而使分配管94沿着球囊30的轴心方向而慢慢向基端方向移动。通过分配管94相对于球囊30而相对地移动，由此，从分配管94的开口部95排出的涂敷溶液一边在球囊30的外周面上描绘螺旋一边被涂布。
分配管94的移动速度没有特别限定，例如为0.01～2mm/秒，优选为0.03～1.5mm/秒，更优选为0.05～1.0mm/秒。涂敷溶液从分配管94的排出速度没有特别限定，例如为0.01～1.5μL/秒，优选为0.01～1.0μL/秒，更优选为0.03～0.8μL/秒。球囊30的旋转速度没有特别限定，例如为10～300rpm，优选为30～250rpm，更优选为50～200rpm。涂布涂敷溶液时的球囊30的直径没有特别限定，例如为1～10mm，优选为2～7mm。
此后，在被涂布于球囊30的外表面上的涂敷溶液中所含的有机溶剂比水先挥发。因此，在球囊30的外表面上残留有水不溶性药物、水溶性低分子化合物及水的状态下，有机溶剂挥发。像这样，若有机溶剂在残留有水的状态下挥发，则水不溶性的药物在包含水的水溶性低分子化合物的内部析出，晶体自晶核慢慢生长，从而在球囊30的外表面上形成包含下述形态型(morphologicalform)的药物晶体，所述形态型包含晶体具有各自独立的长轴的多个长条体42。长条体42的基部45位于球囊30的外表面、基层41的表面或基层41内部(参见图4)。在有机溶剂挥发从而药物晶体以多个长条体42的形式析出后，与有机溶剂相比，水更缓慢地蒸发，从而形成包含水溶性低分子化合物的基材41。水蒸发的时间可根据药物的种类、水溶性低分子化合物的种类、有机溶剂的种类、材料的比率、涂敷溶液的涂布量等而适当设定，例如，为1～600秒左右。
另外，通过一边使球囊30旋转、一边使分配管94慢慢地向球囊30的轴心方向移动，从而在球囊30的外表面上朝向轴心方向而慢慢地形成涂敷层40。在球囊30的涂敷范围的整体上形成具有长条体42的涂敷层40后，使旋转机构部60、移动机构部80以及涂布机构部90停止。
此后，将球囊导管10从球囊涂敷装置50拆下，从而球囊30的涂敷完成。此后，从球囊30排出扩张用流体，使球囊30收缩并将其折叠。接下来，用筒状的保护鞘15(参见图1)覆盖球囊30，球囊导管10的制造完成。保护鞘15为抑制药物从球囊30的脱落的部件，在使用球囊导管10前被取下。
接下来，以对血管内的狭窄部进行治疗的情况为例，对本实施方式涉及的球囊导管10的使用方法进行说明。
首先，施术者利用塞尔丁格法等已知的方法从皮肤对血管进行穿刺，留置插管器(未图示)。接下来，取下球囊导管10的保护鞘15，实施预冲(priming)后，向导丝内腔24内插入导丝200(参见图7)。在该状态下，从插管器的内部将导丝200及球囊导管10插入血管内。接下来，使导丝200先行进的同时、使球囊导管10行进，使球囊30到达狭窄部。需要说明的是，为了使球囊导管10到达狭窄部300，也可以使用导引导管。
接下来，使用加压器或注射器等从毂26的基端开口部27注入规定量的扩张用流体，经过扩张内腔23向球囊30的内部送入扩张用流体。由此，如图7所示，被折叠了的球囊30扩张，狭窄部300通过球囊30而被扩开。此时，在球囊30的表面上设置的包含药物晶体的涂敷层40与狭窄部300接触。
使球囊30扩张从而将涂敷层40按压于生物体组织后，在作为包含在涂敷层40的水溶性的低分子化合物的基层41逐渐溶解或快速溶解的同时，药物被送达生物体。对于作为药物的晶体的第一长条体42A、第二长条体42B、及第三长条体42C而言，基部45相对于基层41的位置不同，因此，通过基层41逐渐溶解或快速溶解，而使得向生物体组织的送达性不同。另外，通过球囊30的扩张而变得易于向基层41引入裂纹，作为药物晶体的长条体42变得易于从基层41释放。因此，通过调节长条体42的基部45的位置从而设置洗脱性不同的第一长条体42A、第二长条体42B、及第三长条体42C，从而能够任意地设定药物的送达性。
此后，从毂26的基端开口部27抽吸扩张用流体并将其排出，使球囊30收缩从而使其处于折叠状态。此后，经由插管器将导丝200及球囊导管10从血管拔去，操作结束。
如以上所述，本实施方式涉及的球囊导管10为在球囊30的外表面上设置有多个长条体(具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体)42的导管，并且具有在球囊30的外表面上以层状配置的包含水溶性低分子化合物的基层41，长条体42的至少一部分位于基层41的内部。对于以上述方式构成的球囊导管10而言，通过球囊30的扩张而向基层41引入裂纹、基层41变得易于溶解，作为药物晶体的长条体42变得易于从基层41释放，因此，能够将药物有效地送达生物体组织。此外，在包含水溶性低分子化合物的基层41逐渐地或者快速地溶解的同时，基层41的内部的长条体42与生物体组织接触，从而将药物送达生物体组织，因此，能够利用基层41的材料、厚度、长条体42的基部45相对于基层41的位置来调节药物的送达性。
另外，长条体42具有基部45从球囊30的外表面离开、并且位于基层41的内部的第一长条体42A。由此，通过在基层41的内部对第一长条体42A的基部45的位置进行调节，从而能够利用包含水溶性低分子化合物的基层41溶解的时间，来调节药物向生物体组织的送达性。
另外，长条体42具有从球囊30的外表面延伸的第二长条体42B。因此，从球囊30的外表面延伸的第二长条体42B随着包含水溶性低分子化合物的基层41的溶解而缓慢地从基层41洗脱，从而能够将药物缓慢地送达生物体组织。
长条体42具有从基层41的外表面向面外方向延伸的第三长条体42C。因此，第三长条体42C的整体立即地与生物体组织接触，能够瞬时地将药物送达生物体组织。
另外，水不溶性药物可以为雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。由此，能够利用长条体42来良好地抑制血管内的狭窄部的再狭窄。
另外，本实施方式涉及的球囊导管10的制造方法为在球囊30的外表面具有多个长条体42(其为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体)的球囊导管10的制造方法，具有：在使供给涂敷溶液的分配管94与球囊30的外表面相接触的同时从所述分配管94供给涂敷溶液，通过施加物理性刺激从而形成水不溶性药物的晶核的步骤，其中，所述涂敷溶液包含药物、水溶性低分子化合物、有机溶剂和水；在保留水的同时使有机溶剂挥发，从而以晶核为基础使长条体42生长的步骤；和使水蒸发从而形成包含水溶性低分子化合物的基层41的步骤。对于以上述方式构成的球囊导管10的制造方法而言，通过使有机溶剂从包含水的水溶性低分子化合物的层挥发，从而能够使药物晶体自晶核生长，能够形成至少一部分位于基层41的内部的长条体42。
另外，本发明还包含使用上述球囊导管10将药物送达生物体管腔内的病变部的处置方法(治疗)方法。所述处置方法具有：将球囊30插入生物体管腔内并使之到达病变部的步骤；使球囊30扩张从而将其按压于生物体组织，在使包含水溶性低分子化合物的基层41溶解的同时，使长条体42与生物体组织相接触的步骤；和使球囊30收缩并从生物体管腔拔去的步骤。对于以上述方式构成的处置方法而言，通过球囊30的扩张而向基层41引入裂纹、基层41变得易于溶解，作为药物晶体的长条体42变得易于从基层41释放，因此，能够将药物有效地送达生物体组织。此外，在包含水溶性低分子化合物的基层41逐渐地或者快速地溶解的同时，基层41的内部的长条体42与生物体组织接触，从而将药物送达生物体组织，因此，能够利用基层41的材料、厚度、长条体42的基部45相对于基层41的位置来调节药物的送达性。
需要说明的是，本发明并非仅限于上述实施方式，在本发明的技术构思内，本领域技术人员能够进行各种变更。例如，上述的实施方式涉及的球囊导管10为快速更换型(Rapid exchange type)，但也可以是整体交换型(Over-the-wire type)。
如前文所述，基层41以无定形、晶体粒子、或其混合物的形式存在。图4的基层41为晶体粒子及/或粒子状无定形的状态，而如图8所示，基层41也可以是膜状无定形的状态。如图9所示，第一长条体42A从基层41的内部向基层41的外部延伸。如图10所示，第二长条体42B从球囊30的外表面贯通基层41并向基层41的外部延伸。如图11所示，第三长条体42C从基层41的外表面向面外方向延伸。
另外，如图12所示，作为添加剂层的基层41也可以具有凹凸。凹凸的高度为0.1μm～5μm。作为晶体的长条体42从凸状部43(其形成基层41的凹凸)突出。即，基层41的凸状部43支承作为晶体的长条体42。需要说明的是，基层41也可以具有长条体42没有突出的凸状部43。作为晶体的长条体42也可以从形成基层41的凹凸的凹状部44突出。基层41也可以具有对长条体42进行支承的凸状部43、和不支承长条体42的凸状部43这两者。基层41也可以具有支承长条体42的凹状部44、和不支承长条体42的凹状部44这两者。另外，基层41也可以具有支承长条体42的凸状部43、和支承长条体42的凹状部44这两者。长条体42也可以以相对于球囊30的外表面而倾斜的方式从基层41倾斜地突出。基层41也可以具有相对于球囊30的外表面大致垂直的长条体42、和相对于球囊30的外表面倾斜的长条体42这两者。长条体42的基部45也可以与球囊30的外表面直接接触。或者，长条体42的基部45也可以不与球囊30的外表面接触，而位于基层41的内部。基层41也可以具有与球囊30的外表面直接接触的长条体42、和不与球囊30的外表面接触的长条体42这两者。
另外，如图13所示，晶体也可以具有本来从基层41突出的固定侧长条体46(球囊基材接触晶体粒子)、和从固定侧长条体46分离了的分离侧长条体47(球囊基材非接触晶体粒子)。固定侧长条体46的量多于分离侧长条体47。当将以卷绕于内管22的方式将球囊30折叠时，长条的晶体折断并从固定侧长条体46分离，从而可形成分离侧长条体47。分离侧长条体47的前端部、基端部、和前端部与基端部之间的部位的至少一部分与基层41接触。分离侧长条体47的一部分也可以埋入基层41。通过基层41的存在，固定侧长条体46及分离侧长条体47利用与基层41的相互作用而不易在搬送时从球囊30脱落。通过球囊30扩张而与水(血液)接触从而使得基层41溶解，固定侧长条体46及分离侧长条体47变得易于被释放。形态不同的固定侧长条体46及分离侧长条体47在释放性方面存在差异，因此，在对生物体发挥作用方面是优选的。对于固定侧长条体46而言，存在晶体折断而形成的情况、和晶体不发生折断而形成的情况。基层41也可以具有晶体折断而形成的固定侧长条体46、和晶体不发生折断而形成的固定侧长条体46这两者。固定侧长条体46具有从基层41竖立的情况、和沿基层41倒下的情况。基层41也可以具有从基层41竖立的固定侧长条体46、和沿基层41而倒下的固定侧长条体46这两者。
折断前的固定于基层41的晶体的长度为例如5μm～20μm。折断了的晶体的长度为例如3μm～20μm。折断而形成的固定侧长条体46的长度为例如5μm～20μm。分离侧长条体47的长度为例如3μm～10μm。
需要说明的是，本申请基于于2016年3月23日提出申请的日本专利申请编号2016-058030号，其公开内容以引用的方式整体并入本文。
附图标记说明
10 球囊导管，
20 导管主体，
21 外管，
22 内管，
30 球囊，
40 涂敷层，
41 基层，
42 长条体，
42A 第一长条体，
42B 第二长条体，
42C 第三长条体，
46 固定侧长条体(球囊基材接触晶体粒子)，
47 分离侧长条体(球囊基材接触晶体粒子)，
50 球囊涂敷装置，
94 分配管。

Claims (10)

1.球囊导管，所述球囊导管在球囊的外表面上设置有多个长条体，所述长条体为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体，
在球囊的外表面具有以层状配置的基层，所述基层包含水溶性低分子化合物，所述水溶性低分子化合物的分子量为50以上且2000以下并且在水中溶解而不溶胀，
所述长条体的至少一部分位于所述基层的内部，
所述球囊导管通过包含所述水溶性低分子化合物的基层的溶解，从所述基层释放所述长条体。
2.根据权利要求1所述的球囊导管，其中，所述长条体具有第一长条体，所述第一长条体的基端部离开所述球囊的外表面、并且位于所述基层的内部。
3.根据权利要求1或2所述的球囊导管，其中，所述长条体具有从所述球囊的外表面延伸的第二长条体。
4.根据权利要求1或2所述的球囊导管，其中，所述长条体具有从所述基层的外表面向面外方向延伸的第三长条体。
5.根据权利要求1或2所述的球囊导管，其中，所述水不溶性药物为雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。
6.根据权利要求1所述的球囊导管，其中，所述长条体的基端部在所述基层中但不与所述球囊接触。
7.根据权利要求1所述的球囊导管，其中，所述长条体的基端部与所述球囊的外表面接触，所述长条体的前端部向所述基层的外部突出。
8.根据权利要求1所述的球囊导管，其中，所述长条体的基端部与所述基层的表面接触且全部位于所述基层的外部。
9.根据权利要求1所述的球囊导管，其中，所述长条体相对于所述球囊的外表面或所述基层的外表面的倾斜角度α为45度以上且135度以下。
10.球囊导管的制造方法，所述球囊导管在球囊的外表面上设置有多个长条体，所述球囊导管通过包含水溶性低分子化合物的基层的溶解，从所述基层释放所述长条体，所述长条体为具有独立的长轴并延伸的水不溶性药物的晶体，所述制造方法具有：
在使供给涂敷溶液的分配管与所述球囊的外表面相接触的同时从所述分配管供给所述涂敷溶液，通过施加物理性刺激从而形成所述水不溶性药物的晶核的步骤，其中，所述涂敷溶液包含药物、分子量为50以上且2000以下并且在水中溶解而不溶胀的所述水溶性低分子化合物、有机溶剂和水；
在保留水的同时使有机溶剂挥发，从而以所述晶核为基础使所述长条体生长的步骤；和
使水蒸发从而形成包含水溶性低分子化合物的所述基层的步骤。
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