CN104353132A - 一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺。该工艺中采用超声喷涂使药物在医疗器械上形成涂层，在所述超声喷涂过程中，对载气进行改性，使载气中引入一种或多种不能溶解药物的辅助溶剂气体。使得药物液滴遇上载气后药物因溶解度变化而以微粒形式析出，从而实现降低最终药物涂层颗粒度大小的目的。该工艺形成的药物涂层均匀，与支架或球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺。
背景技术
随着血管内介入或植入术的广泛应用，随之而来的术后血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。研究表明，引起血管内再狭窄的因素不尽相同，如血管内膜损伤、血栓形成、炎症、愈合、基因等，但是目前公认的形成机制除血管壁在血管扩张后弹性回缩和血栓形成外，因损伤所诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖并向内膜迁移起到了关键作用。近年来，针对血管内再狭窄的各种发生机制已经研制出了多种含有药物涂层的介入或植入医疗器械。药物涂层球囊和药物洗脱支架，本质上都源于以导管为基础的局部药物输送装置这一概念，通过携带药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同而已。这类器械表面被涂以某种多聚物，并在此基础上结合有治疗作用的药物，带有药物涂层的器械进入血管内后，药物能在血管局部缓慢释放，并通过不同的机制发挥作用，从而达到治疗和预防血管内再狭窄的目的。
药物涂层的技术难点在于：配方的选择和涂覆工艺的选择。不同的配方条件下，药物的释放曲线不一样。选择好配方后，需要合适的工艺将载药溶液涂覆到器械表面，这种涂覆的工艺会直接影响到药物在器械表面的分布均一性和药物在器械表面的形态，最终会影响到药物的释放度和药物释放的颗粒，因此即使有了成熟的配方在没有合适的涂覆工艺的情况下，也无法得到期望的药物涂层。
常用的药物涂层的涂覆工艺有以下两种：
1）浸涂法
该方法是将器械置于载体聚合物和药物的混合溶液中，药物和聚合物载体吸附在器械表面上。浸涂法制作工艺相对简单易行，过程也便于调节，但是对于形状结构较复杂的器械容易出现材料汇聚或凝结的现象，造成涂层厚度不一致，药物分布不均匀。并且涂层中药物含量也在很大程度上取决于药物溶液的粘度和药物与器械表面吸附力的强弱。因此应用面不广。
2）喷涂法
该方法是将适量的药物和聚合物混合后再加入适当的溶剂，超声后溶解作为载药涂层液。将载药涂层液雾化，喷涂于器械表面。喷涂法制作的涂层厚度均一，可以有效减少材料汇聚或凝结的现象，并且有利于涂层的再修饰。但传统的气体喷雾法，需要较大的气流和环境的控制，对材料的耗费也较大。而超声雾化法是利用超声能量使液体在气相中形成微细雾滴的过程，即在振动的液体表面产生超声波，由振幅所构成的振峰把液滴从表面分离并破碎。一般在超声波的振动频率作用下，可获得微细的液滴。再引入较小的气流后，可使喷出的液滴流向稳定，均匀的落在器械表面。因此对于在多种类型的医疗器械上涂覆药物涂层，超声喷涂法较为实用。
虽然超声喷涂可通过控制超声波频率来调节雾化液滴的粒径，但是液滴落在器械表面过程中和滴落在器械表面均会发生碰撞重新团聚，这就造成药物涂层颗粒度较大，大的颗粒更加容易在器械表面脱落。因此，超声喷涂一般会有载气，载气可以稳定气流，避免操作过程中环境微量变化对液滴下落方向的影响。载气同时可以加快液滴的干燥速度，干燥的微粒发生聚集的可能降低，但是载气存在着局限，如果气流速度过快，液滴也会快速的冲击支架和支撑支架的装置，这个过程会产生液滴的无法在支架表面稳定粘附。而降低气体流速，对液滴聚集的情况改善不大。以超声喷涂工艺制备的药物涂层球囊和药物洗脱支架，表面形成大颗粒药物聚集体的机会增多，这种聚集体在实际使用过程中可能会堵塞血管，安全性受到质疑。
发明内容
本发明提供一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，该工艺形成的药物涂层均匀，与支架或球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，该工艺中采用超声喷涂使药物在医疗器械上形成涂层，在所述超声喷涂过程中，对载气进行改性，使载气中引入一种或多种不能溶解药物的辅助溶剂气体。使得药物液滴遇上载气后药物因溶解度变化而以微粒形式析出，从而实现降低最终药物涂层颗粒度大小的目的。在引入该溶剂气体时，一般是将载气通过如图3所示的处理罐，处理罐内盛有液态的不能溶解药物的溶剂，载气从处理罐的一端出来后携带有气态的不能溶解药物的溶剂，可能会混有少量的液态的不能溶解药物的溶剂，此时，需要经过滤膜分离出液态的不能溶解药物的溶剂，使得超声喷涂过程中载气携带的均为不能溶解药物的溶剂气体。
所述的辅助溶剂选自水或水与有机溶剂的混合物，该有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N- 甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的一种或两种以上。进一步的，在水与有机溶剂混合物中，水与有机溶剂的体积比为 99 ～ 50 ：1 ～ 50。
载气选自空气、氮气、氧气或氩气气体中的一种或几种。
所述药物为治疗血管内壁再增生的药物或抗血凝药物。
所述药物为紫杉醇及其衍生物，或雷帕霉素及其衍生物。
所述的医疗器械为药物载体，该药物载体的制备材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、亚甲基双羟萘酸、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯、吐温、甘露醇、山梨醇、山梨酸钾、色氨酸、蛋氨酸、L- 苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、L- 苏氨酸、L- 缬氨酸、L- 异亮氨酸、谷氨酸、赖氨酸或氨基酸类衍生物、苯甲酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、阿魏酸钠、葡甲胺、烟酰胺、乙酰胺、维生素 A1、维生素 A2、维生素 A3、维生素 B1、维生素 B2、维生素 B3、维生素C1、维生素C2、维生素 C3 或对氨基苯甲酸中的一种或几种。
一种利用所述的涂覆工艺制得的植入或介入医疗器械，包括：冠脉血管支架，冠脉血管球囊；外周血管支架，外周血管球囊；颅内血管支架，颅内血管球囊；尿道支架，尿道球囊；食道支架，食道球囊。
一种药物涂层球囊制备方法，该方法包括如下步骤：
1）喷涂药物溶液的配制 ；
2）载气的准备：将载气通过充满所述辅助溶剂的管道，在管道出口处安装有用于过滤细小液滴的滤膜；
3）球囊涂药：将球囊置于超声喷涂头下进行涂药，喷涂结束后，取出球囊；
4）球囊在室温条件下干燥；
5）将球囊折叠、放入盘管，包装，灭菌。
一种药物洗脱支架系统制备方法，该方法包括如下步骤：
1）喷涂药物溶液的配制；
2）载气的准备：将载气通过充满所述辅助溶剂的管道，在管道出口处安装有用于过滤细小液滴的滤膜；
3）支架涂药：将支架置于超声喷涂头下进行涂药，喷涂结束后，取出支架；
4）支架进行干燥处理；
5）将支架压握进外管，组装输送系统，放入盘管，包装，灭菌。
本发明是在超声喷涂过程中，对载气进行改性，如将一种或多种不能溶解药物的溶剂气体引入载气或改变载气温度，使得药物液滴遇上载气后在空气中固化，避免液滴在器械表面重新团聚，以此可降低涂层的颗粒度，增大涂层与器械表面的结合力。通过调控载气还能控制药物的结晶形态，改变药物的释放曲线。
本发明的药物涂层的涂覆工艺关键点在于：在超声喷涂过程中改变载气性质，达到降低涂层颗粒度，增大涂层结合力，控制药物释放度的目的。
本发明的有益效果是：通过本发明的药物涂层制备工艺，形成的药物涂层均匀，与支架或球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况，同时药物的释放度可控。
附图说明
图1是本发明制备的药物球囊表面的SEM图；
图2是药物均匀性测试中球囊剪切位置示意图；
图3是本发明用于对载气进行改性的装置示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：紫杉醇药物涂层球囊制备方法
1）喷涂溶液的配制：称量约0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的乙腈；在45℃烘箱保温直到紫杉醇和PVP完全溶解。
2）载气的准备：将干燥的高纯氮气通过95%（体积）的乙醇/水混合溶液，在管道出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）球囊涂药：将4.0mm*60mm规格的球囊置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.1ml/min，球囊转动速度为5 r/s，喷涂时间为2min，载气流速为：30L/h。喷涂结束后，取出球囊。
4）球囊在室温条件下干燥30分钟。
5）将球囊折叠、放入盘管，包装，灭菌。
实施例1制备的药物球囊表面的SEM图见图1，从图1中可以看出，药物球囊在表面呈现针状，晶体长度主要集中在20μm。直径大部分集中在3μm。这种晶体形态可以延长药物在体内的释放时间，使药效更加持久。
实施例2：雷帕霉素药物涂层球囊制备方法
1）喷涂溶液的配制：称量约0.13g雷帕霉素和0.3g的PVA，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的乙醇，搅拌使得药物完全溶解。
2）载气的准备：将干燥的空气通过75%（体积）的乙腈/水混合溶剂，在管道出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）球囊涂药：将4.0mm*60mm规格的球囊置于超声喷涂头下，设置超声频率为50khz，喷涂溶液的流速为0.2ml/min，球囊转动速度为10r/s，喷涂时间为1.5min，载气流速为：30L/h。喷涂结束后，取出球囊。
4）球囊在室温条件下干燥30分钟。
5）将球囊折叠、放入盘管，包装，灭菌。
实施例3：雷帕霉素药物涂层球囊制备方法
1）喷涂溶液的配制：称量约0.25g雷帕霉素和0.25g的PEG，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的甲醇，搅拌使得药物完全溶解。
2）载气的准备：将干燥的氧气通过注射用水，在管道出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）球囊涂药：将4.0mm*60mm规格的球囊置于超声喷涂头下，设置超声频率为45khz，喷涂溶液的流速为0.18ml/min，球囊转动速度为4r/s，喷涂时间为1.2min，载气流速为：25L/h。喷涂结束后，取出球囊。
4）球囊在30℃条件下，真空干燥20分钟。
5）将球囊折叠、放入盘管，包装，灭菌。
球囊涂层性能测试：
1、药物涂层表面均匀性测试方法和结果
按照实施例1的方法制备药物球囊。
1.剪下球囊的载药部分，按照图2将其沿长度方向切开分成长度接近的4段。
2.取4根具塞玻璃试管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸没于乙腈中，将切成的4段分别放入其中，超声使得药物完全溶解，摇匀，得各段待测样溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10uL注入液相色谱仪。
3.将各段从具塞试管中取出，完全干燥后天平称量各段重量，标记为m1，m2、m3、m4。
4.段1面积计算如下：段1面积=3.14×球囊直径×球囊长度×（m1/(m1+m2+m3+m4)），其余各段面积计算同段1一致。
各段单位面积紫杉醇（药物）含量：精密称取适量的紫杉醇对照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。将上述储备液逐步稀释成浓度在1μg/mL-2000μg/mL范围内的5个对照品溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以紫杉醇对照品的浓度为横坐标，以其相对应的峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线，根据标准曲线计算各段待测样溶液中紫杉醇浓度，进一步算出各段紫杉醇含量，根据各段的面积得到球囊有效长度不同部分的单位面积药物含量。
表1是药物涂层表面均匀性测试果，从表1中可以看出，球囊各段表面的药物含量在2.94-3.03μg/mm2之间，标准偏差为0.04，不同段之间单位面积药量差异非常小，涂层分布非常均匀。
表1 球囊长度方向药物含量
2、折叠压握的药物损失测试
取3个按实施例1方法的喷涂工艺喷涂药物球囊，喷涂后剪下球囊的载药部分，取具塞玻璃试管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸没于乙腈中，超声使得药物完全溶解，摇匀，得待测样溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10uL注入液相色谱仪。标准曲线绘制：精密称取适量的紫杉醇对照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。将上述储备液逐步稀释成浓度在1μg/mL-2000μg/mL范围内的5个对照品溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以紫杉醇对照品的浓度为横坐标，以其相对应的峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线，根据标准曲线计算待测样溶液中紫杉醇浓度，进一步算出紫杉醇含量。另取3个按照实例1方法喷涂的药物球囊，折叠压握后，剪下球囊载药部分，按照上述同样方法测试并计算其紫杉醇的含量。
表2是药物含量折叠前后的对比，从图2中可以看出，折叠前药物含量在2.97-3.05 μg/mm2之间，平均药物含量为3.01μg/mm2，折叠后药物含量在2.94-2.98μg/mm2之间，平均药物含量为2.96μg/mm2，折叠前后的平均药量相差0.05μg/mm2，平均药量损失约1.66%，这种药量损失很小，显示了涂层与球囊基底层的结合强度很高。
表2 药物含量折叠前后对比数据
| 1 | 2 | 3 | 平均 | |
| 未折叠 | 3.01 | 2.97 | 3.05 | 3.01 |
| 折叠后 | 2.96 | 2.94 | 2.98 | 2.96 |
3、模拟药物释放颗粒度测试
将按照实例1方法制备的药物球囊导管置于100ml的烧杯中，烧杯中放入磁力搅拌转子，转速设置为100r/s，使用充盈器加压达到10atm，加压3min后将球囊从烧杯中取出。该溶液用激光粒度仪进行颗粒度检测。同时与载气里未加水气其余方法均与实例1一致制备的药物球囊导管进行对比，对比数据见表3。
表3 药物释放颗粒度检测
从表3中可以看出，引入水气的方法制备的药物球囊在模拟释放后测得的颗粒度粒径低于未引入水气的药物球囊。从中可以看出，引入水气很好的解决了涂层释放颗粒度过大的问题，降低了由微粒造成了血栓等风险。以实施例3方法获得的雷帕霉素药物球囊采用同样方法进行了检测，同样大于100μm的颗粒未检出。显示了本发明采用的方法具有一定的通用性。
实施例4：紫杉醇药物洗脱支架系统制备方法：
1）喷涂溶液的配制：称量约0.20g紫杉醇，和0.3g的泊洛沙姆，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的正己烷；在45℃烘箱保温直到紫杉醇完全溶解。
2）载气的准备：将干燥的氩气通过75%（体积）四氢呋喃/水混合溶液，在出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.05ml/min，支架转速为4r/s，载气流速为：3L/min。喷涂结束后，取出支架。
4）支架在室温条件下干燥30分钟。
5）将支架压握进外管，组装输送系统，放入盘管，包装，灭菌。
实施例5：紫杉醇药物洗脱支架系统制备方法：
1）喷涂溶液的配制：称量约0.18g紫杉醇，0.23g的PLA，0.01ml的甘露醇加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的氯仿；在45℃烘箱保温直到紫杉醇完全溶解。
2）载气的准备：将洁净的空气通过90%（体积）的丁醇/水混合溶液，在出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.15ml/min，支架转速为8r/s，载气流速为：3L/min。喷涂结束后，取出支架。
4）支架在50℃条件下干燥20分钟。
5）将支架压握进外管，组装输送系统，放入盘管，包装，灭菌。
实施例6：雷帕霉素药物洗脱支架系统制备方法：
1）喷涂溶液的配制：称量约0.1g雷帕霉素，0.45g的PLGA，0.02ml吐温，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的二氯甲烷，搅拌至完成溶解。
2）载气的准备：将干燥的高纯氮气通过富含水分的管道，在出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小的液滴；
3）支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为45khz，喷涂溶液的流速为0.08ml/min，支架转速为2r/s，载气流速为：2L/min。喷涂结束后，取出支架。
4）支架在40℃条件下干燥60分钟。
5）将支架压握进外管，组装输送系统，放入盘管，包装，灭菌。
药物体外释放率的测试：
将实施例5制备的载药支架悬挂在锥形瓶中，移取150ml 0.5%Tween80水溶液置于锥形瓶中，使支架完全浸没在溶液里，密封锥形瓶瓶口，并将其置于37℃±2℃恒温水浴振荡器中。振荡方式采用回旋方式，速度定为60 rpm。取样时间分别为8h、2day、10day。到达每个对应的时间点后，将支架取出，用装有纯化水的洗瓶冲洗支架，放在无纺布上吸干水分。然后按照中国药典2010紫杉醇含量检测法用HPLC分析支架上的残留药量。
药物压握损失率：
将载药支架从输送系统里释放在试管里，加入甲醇洗脱药物，用HPLC测试支架上的紫杉醇含量。
载气里未加水气其余方法均与实施实例2一致制备的载药支架进行了相同的测试，测试结果对比数据见表4。
表4
从表4中可以看出，采用载气引入水气的方法获得的压握损失率极大地低于未引入载气方法制备的药物支架。显示出载气引入水气制备的药物涂层具有更好的涂层结合强度。从药物释放率来看，载气引入水气在药物释放时间方面也具备明显的优势，意味着药物可以在体内保持更长的时间，作用效果也就更持续。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，该工艺中采用超声喷涂使药物在医疗器械上形成涂层，其特征在于：在所述超声喷涂过程中，对载气进行改性，使载气中引入一种或多种不能溶解药物的辅助溶剂气体。
2.根据权利要求1所述的涂覆工艺，其特征在于：所述的辅助溶剂选自水或水与有机溶剂的混合物，该有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N- 甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的一种或两种以上。
3.根据权利要求2所述的涂覆工艺，其特征在于：在水与有机溶剂混合物中，水与有机溶剂的体积比为 99 ～ 50 ：1 ～ 50。
4.根据权利要求1所述的涂覆工艺，其特征在于：载气选自空气、氮气、氧气或氩气气体中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的涂覆工艺，其特征在于：所述药物为治疗血管内壁再增生的药物或抗血凝药物。
6.根据权利要求1所述的涂覆工艺，其特征在于：所述药物为紫杉醇及其衍生物，或雷帕霉素及其衍生物。
7.根据权利要求1所述的涂覆工艺，其特征在于：所述的医疗器械为药物载体，该药物载体的制备材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、亚甲基双羟萘酸、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯、吐温、甘露醇、山梨醇、山梨酸钾、色氨酸、蛋氨酸、L- 苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、L- 苏氨酸、L- 缬氨酸、L- 异亮氨酸、谷氨酸、赖氨酸或氨基酸类衍生物、苯甲酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、阿魏酸钠、葡甲胺、烟酰胺、乙酰胺、维生素 A1、维生素 A2、维生素 A3、维生素 B1、维生素 B2、维生素 B3、维生素C1、维生素C2、维生素 C3 或对氨基苯甲酸中的一种或几种。
8. 一种利用权利要求1所述的涂覆工艺制得的植入或介入医疗器械，包括：冠脉血管支架，冠脉血管球囊；外周血管支架，外周血管球囊；颅内血管支架，颅内血管球囊；尿道支架，尿道球囊；食道支架，食道球囊。
9. 一种药物涂层球囊制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1）喷涂药物溶液的配制 ；
2）载气的准备：将载气通过充满所述辅助溶剂的管道，在管道出口处安装有用于过滤细小液滴的滤膜；
3）球囊涂药：将球囊置于超声喷涂头下进行涂药，喷涂结束后，取出球囊；
4）球囊在室温条件下干燥；
5）将球囊折叠、放入盘管，包装，灭菌。
10. 一种药物洗脱支架系统制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1）喷涂药物溶液的配制；
2）载气的准备：将载气通过充满所述辅助溶剂的管道，在管道出口处安装有用于过滤细小液滴的滤膜；
3）支架涂药：将支架置于超声喷涂头下进行涂药，喷涂结束后，取出支架；
4）支架进行干燥处理；
5）将支架压握进外管，组装输送系统，放入盘管，包装，灭菌。
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