CN115382026A - 含药物涂层材料及其制备、含药物涂层医疗器械及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种含药物涂层材料及其制备、含药物涂层医疗器械及其制备。所述含药物涂层材料为粒径5~30μm的三层壳‑核结构微球，最内层为包括主体药物的内核，中间层为缓释聚合物形成的微米级胶囊，最外层为包括双亲脂质体的脂质外壳；所述含药物涂层材料与医疗器械的结合方式为：将所述含药物涂层材料在亲水溶液中进行分散，然后涂敷于医疗器械的待涂区域，干燥后形成表面亲水介质分子与微球间隔分布的药物涂层。本发明将药物涂层与医疗器械相结合，同时解决了药物利用率低和释放留存问题，制备方法可操作性强，工艺稳定，适合工业生产。

Description

含药物涂层材料及其制备、含药物涂层医疗器械及其制备

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种含药物涂层材料及其制备、含药物涂层医疗器械及其制备。

背景技术

药物与医疗器械的结合一直是医学诊断和临床治疗的重要方法，特别是近年来对微创和无创手术的需求不断增加，患者更加注重术中体验，希望减缓痛苦和大创口损伤，在术后希望可以承受更低的后遗症或并发症影响。考虑到上述需求，以药物涂层的方式将药物与微创手术器械有机结合，一方面可以发挥器械的物理功能如扩张、封闭、修补、支撑等，另一方面可以在术后长期阶段利用药物的生物化学机制产生治疗效果如抑制细胞生长、降低炎症刺激、消除微生物感染、促进局部修复等。除此之外，将药物通过医疗器械输送至靶向位置，实际上也是药物靶向治疗的有效方式，减少了药物经口服或注射后在体内的代谢清除路径，有效分子仅在目标组织被吸收留存，使药物功效聚焦于病灶，改善对健康组织细胞的生物相容性。

这类组合产品具有使治疗更安全、更有效，病人使用更方便或更舒适的“潜力”，可有效提升原本单一产品的效能。然而从目前的研究进展来看，相关产品的市场扩张增速和临床应用数据仍具有改进的空间。目前药物涂层器械的缺陷和难点主要表现为两点：一点是如何将药物无损或低损的输送到靶点后，被组织高效吸收，及药物的利用率问题；另外，药物被吸收之后能否被长期留存，并且在一个可控的释放周期内发挥功效，及药物的缓释问题。以药物球囊为例，医学共识指出，药物球囊的治疗效果在很大程度上依赖于药物、赋形剂和包衣过程之间的相互作用。这些因素之间的相互作用会影响药物球囊治疗后的药代动力学、转运效率、组织滞留和随后的临床结果。紫杉醇因其良好的组织摄取和在血管壁的长期滞留，在目前仍被视为药物球囊产品开发的首选药物。尽管西罗莫司被认为是“更安全的”，但由于其脂溶性较差，导致靶部位的组织吸收较慢。不仅如此，在没有保护层的情况下，西罗莫司可以迅速扩散到毛细血管床和周围组织，影响其疗效。

专利CN110496251A提供了一种方法，将药物涂层制备成阳离子纳米粒子，其中阳离子纳米药物，包括载体和负载在载体上的药物，载体中包含有阳离子双亲化合物和阳离子修饰剂中的一种或多种；阳离子双亲化合物为含氨基和/或酰基的阳离子双亲化合物，阳离子修饰剂为含氨基和/或酰基的阳离子修饰剂。该阳离子纳米药物具有较好缓释效果。方法的缺陷在于，阳离子膜容易被细胞膜融合，药物在组织细胞内会经历一个突释阶段，由于药物的摄取还无法区分健康内皮细胞和增殖细胞，因此该方法无法避免潜在的药物释放毒性风险。

专利CN112546414A中将药物主体制备成晶体，可以有效提升药物的留存时间。但从药物晶体的生长趋势来看，最终成型的晶体微粒呈棱柱或片状，表面锐利度增加，极容易在与组织接触过程中损伤脆弱的组织细胞，导致机械创伤，同时晶体颗粒非圆滑的边缘结构，容易诱发血小板的黏附聚集，增加凝血和血栓风险。

专利CN109985280B中的药物涂层包括形成于所述球囊表面的亲水层及形成于所述亲水层表面的药物层，所述亲水层含有亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种，所述药物层含有药物微球，所述药物微球包括药物及包裹在所述药物表面的可降解聚合物。利用亲水涂层提升整体的生物相容性。方法的缺陷在于，亲水性组分的引入反而抑制了药物层的脂溶性，即药物在释放后难以有效被组织细胞吸收，药物利用率有待解决。

在其他公开方法中也仅仅只解决了药物涂层器械的某一单方面问题，例如增加药物的组织吸收率，降低递送损耗，但无法实现药物的长期缓释效果，解决药物释放的突释问题，但未能改善药物的递送损失和吸收效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种含药物涂层材料和其制备的含药物涂层医疗器械，将药物涂层与医疗器械相结合，同时解决了药物利用率低和释放留存问题；本发明还提供含药物涂层材料和含药物涂层医疗器械的制备方法，可操作性强，工艺稳定，适合工业生产，具有良好的临床应用价值。

本发明的目的之一是：

提供一种含药物涂层材料，为粒径5~30μm的三层壳-核结构微球，最内层为包括主体药物的内核，中间层为缓释聚合物形成的微米级胶囊，最外层为包括双亲脂质体的脂质外壳。

本发明中，以质量百分比计，最内层含量10~45%，中间层含量35~55%，最外层含量10~35%。三层的组成比例产生的效果为：药物内层占比越高，缓释效果越差；中间层比例越高，缓释效果增强；外层仿细胞膜比例越高，组织吸收率增加。

本发明最内层中，所述主体药物选自以下抗增殖药物中的一种或多种：紫杉醇、西罗莫司、西罗莫司衍生物。

优选的，所述西罗莫司衍生物为佐他莫司、依维莫司、比欧莫斯、雷帕霉素、替西罗莫司、地磷莫司、他克莫司中的一种。

优选的，所述抗增殖药物为结晶态、非结晶态或两者混合。

所述包括主体药物的内核为由50~100wt%的主体药物和0~50wt%的亲水性胶束材料组成的亲水性内核，或者由50~100wt%的主体药物和0~50wt%的疏水性材料组成的疏水性内核。

优选的，亲水性胶束材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、山梨醇、纤维素、聚乙烯醇中的至少一种。

优选的，疏水性材料选自脂肪酸、聚烯烃、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯腈、聚酯、丙烯酸酯中的至少一种。

本发明中间层中，所述缓释聚合物选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙酸醇（PGA）中的至少一种。

优选的，所述微米级胶囊的粒径在5~30μm之间。

所述中间层（缓释聚合物）与最内层（药物）之间可以是区分界限，两者互不相混，也可以是药物分子游离在聚合物大分子链的间隙中，但药物分子未穿透聚合物的外层。药物分子与聚合物可以是物理包埋的方式，也可以是化学键结合或静电吸附的结合方式。

本发明最外层中，所述双亲脂质体选自蛋黄磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二芥酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

所述最外层中还包括质量含量为0~25%的胆固醇，胆固醇分子嵌入脂质层中。胆固醇主要是维持脂质体结构的稳定性，与真实细胞膜采用相近的组成比例。

本发明的目的之二是：

提供一种含药物涂层材料的制备方法，包括以下步骤：

将主体药物、或者主体药物和亲水性胶束材料的混合物、或者主体药物和疏水性材料的混合物，用有机溶剂溶解后雾化注射于烷烃中，悬浮形成纳米微粒后，沉降收集并干燥，得到纳米药物微粒；将纳米药物微粒分散在缓释聚合物溶液中，雾化制粒后干燥，得到双层微球；将双层微球穿透微流板内的双亲脂质体膜，裹覆包括双亲脂质体的脂质外壳并保留微球的形貌，收集微球后干燥，得到三层壳-核结构微球（如图1所示），即为含药物涂层材料。

制备方法中所采用的有机溶剂选自乙腈、甲醇、二氯甲烷中的至少一种。主体药物在有机溶剂中的溶解浓度为10~50mg/mL。

制备方法中所采用的烷烃选自正己烷、正庚烷、正辛烷中的至少一种。烷烃的体积应至少超过有机溶液体积的10倍。

制备方法中所采用的缓释聚合物溶液的浓度为100~150mg/mL，所用溶剂为二甲基亚砜（DMSO）和水的混合溶剂。

制备方法中所采用的干燥方法可以是真空干燥，烘干或冷冻干燥。

制备方法中得到的纳米微粒粒径在100~300nm之间，双层微球粒径在5~30μm之间，三层壳-核结构微球粒径在5~30μm之间。三层壳-核结构微球粒度越小，药物的分散均匀度越高，组织吸收率越大，但相对的释放速率加快，药物丢失比重更大。

制备方法中所采用的微流板的通道尺寸在20~1000μm。通道尺寸与最终三层壳-核结构微球的尺寸和脂质外壳厚度有关，当双亲脂质体膜含有胆固醇分子时，脂质膜的穿透厚度范围在100~2000μm，优选800~1000μm，选择合适的脂质膜厚度将决定最终形成脂质外壳的均匀性。

本发明的目的之三是：

提供一种采用含药物涂层材料制备的含药物涂层医疗器械，为表面涂敷有厚度2~10μm的所述含药物涂层材料的医疗器械。

所述医疗器械可以是心血管支架、球囊、导管、关节假体、缝合线、人工瓣膜、注射针、骨板、骨钉中的任意一种。

本发明的目的之四是：

提供一种含药物涂层医疗器械的制备方法，包括以下步骤：

将所述含药物涂层材料在亲水溶液中进行分散，然后涂敷于医疗器械的待涂区域，干燥，得到含药物涂层医疗器械。

所述亲水溶液包括以下质量百分比的原料：亲水主体介质0.5~5%，粘合剂0.2~1%，乳化剂0~1.5%，余量为纯水。亲水主体介质和乳化剂的比例越高，在器械表面的固化后分布越均匀；粘合剂比例越高，涂层与器械之间的结合牢固度越大，越不容易脱落。

所述含药物涂层材料在亲水溶液中分散后，浓度为10~50mg/mL，溶液量越大，浓度越高，涂层越厚。

优选的，亲水主体介质选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种。

优选的，粘合剂为聚乙烯醇纤维素酯粘合剂或纤维素醚粘合剂。

进一步优选的，所述聚乙烯醇纤维素酯粘合剂选自硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素中的至少一种；纤维素醚粘合剂选自甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氰乙基纤维素、苄基氰乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和苯基纤维素中的至少一种。

优选的，乳化剂选自硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸单甘油酯、蔗糖脂肪酯、单甘酯中的至少一种。

所述含药物涂层材料与医疗器械的结合方式为物理黏附，可以是浸提、超声喷涂、油墨打印或升华等。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）本发明的含药物涂层材料采用三层壳-核结构微球，中间层利用大分子缓释聚合物将药物分子包埋，可以实现药物长期稳定的释放，通过调节缓释聚合物的比例可以有效控制药物成分的释放周期，以及改变药物释放峰值的时间；最外层的脂质外壳采用仿细胞膜技术，可以显著提高组织细胞对微球的吸收和跨膜运输，改善低脂溶性药物在病灶位点的传递效率，特别是雷帕霉素药物涂层球囊，球囊表面的涂层与血管内皮的接触时间仅仅在30s-90s，利用本发明提供的方法可以在球囊撤出之前更多地将药物转移至血管组织，解决药物与器械分离后的药物功效保留问题；

（2）本发明在缓释聚合物微球外面构建仿双亲脂质体形成的仿细胞膜壳体，一方面是增加药物的组织吸收，另一方面可以抑制外源物质引发的炎症反应和体内清除机制，帮助药物和缓释主体的长期留存，减轻局部细胞受到的物理和生物刺激，延长药物作用的同时促进机体的术后恢复；

（3）本发明的含有仿细胞膜壳体的涂层构建方式，相比较简单的不同物质混合涂敷，在发挥不同壳-核层最佳功能的基础上，减小涂层的厚度，也极大的提高了原材料的使用效率；

（4）本发明的制备方法简单高效，成本低廉，适用于大规模的工业生产。

附图说明

图1为本发明所述的药物涂层微球三层壳-核结构示意图；

图中：1、包括主体药物的内核；2、缓释聚合物形成的微米级胶囊；3、包括双亲脂质体的脂质外壳；

图2为本发明含药物涂层的医疗器械示意图（以药物涂层球囊为例）；

图3为本发明实施例1中的含药物涂层微球的电镜观测图；

图4为本发明实施例2中的含药物涂层微球在输液针表面固化后的电镜观测图；

图5为本发明实施例3中的含药物涂层微球在关节假体表面固化后的电镜观测图；

图6为本发明实施例1中的含药物涂层微球在球囊表面固化后的电镜观测图；

图7为本发明实施例4中的医疗器械的药物涂层体外模拟释放趋势；

图8为本发明所述医疗器械（以药物涂层球囊为例）在动物血管的组织药物浓度留存趋势。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

实施例1

制备含药物涂层材料：

精确称量50mg雷帕霉素，超声5min溶解于2mL乙腈溶剂中，雾化喷涂至30mL正己烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将外消旋聚乳酸完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=150mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为100μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成二油酰基磷脂酰胆碱膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比3:1的水-乙醇混合液，浓度=30mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二油酰基磷脂酰胆碱膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量10%，中间层含量55%，最外层含量35%，平均粒度为10.5μm，D10=7.8μm，D90=13.4μm，即含药物涂层材料。

电镜观测三层壳-核结构微球形貌如图3所示，从图3可以看出，表面含脂质膜外壳的微球形态良好，表面无不规则凸起或凹陷，三层壳-核结构牢固，未出现坍塌或破损。

实施例2

制备含药物涂层输液针：

精确称量100mg雷帕霉素和100mg聚乙烯吡咯烷酮，超声5min溶解于5mL乙腈溶剂中，雾化喷涂至80mL正庚烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将外消旋聚乳酸完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=100mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为50μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成二油酰基磷脂酰胆碱膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比3:1的水-乙醇混合液，浓度=30mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二油酰基磷脂酰胆碱膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量45%，中间层含量45%，最外层含量10%，平均粒度为15.2μm，D10=10.8μm，D90=18.7μm，即含药物涂层材料。

将含药物涂层材料分散于含0.5wt%乙酸纤维素、0.5wt%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，将输液针浸入含药物涂层材料悬浮液（浓度=30mg/mL）中，0℃超声10min后将球囊取出，45℃真空干燥120min，得到含药物涂层厚度为3.5±0.2μm的输液针。

电镜观测的涂层形貌如图4所示，从图4可以看出，制备成涂层后三层壳-核结构微球的紧密度增加，排列有序，保持完整的球体形态，无破损或不规则颗粒。

实施例3

制备含药物涂层关节假体：

精确称量50mg佐他莫司和40mg聚碳酸酯，超声5min溶解于5mL二氯甲烷溶剂中，雾化喷涂至60mL正辛烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将外消旋聚乳酸完全溶解于体积比1:5的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=150mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为50μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比9:1的水-乙醇混合液，浓度=60mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量35%，中间层含量35%，最外层含量30%，平均粒度为24.1μm，D10=19.7μm，D90=28.8μm，即含药物涂层材料。

将含药物涂层材料分散于含0.5wt%双乙酰酒石酸单甘油酯、0.2wt%乙酸丁酸纤维素、3wt%聚乙二醇的水溶液中，利用超声喷涂设备将含药物涂层材料悬浮液（浓度=50mg/mL）微滴喷涂在关节假体表面，45℃真空干燥120min，得到含药物涂层厚度为10.0±0.2μm的关节假体。

电镜观测的涂层形貌如图5所示，从图5可以看出，制备成涂层后三层壳-核结构微球的紧密度增加，排列有序，保持完整的球体形态，无破损或不规则颗粒。

实施例4

采用实施例1制备的含药物涂层材料制备含药物涂层球囊：

将含药物涂层材料分散于含1.5wt%硬脂酰乳酸钠、1wt%羟丙基甲基纤维素、5wt%山梨醇的水溶液中，利用浸涂将含药物涂层材料悬浮液（浓度=10mg/mL）涂敷在球囊表面，45℃真空干燥120min，得到含药物涂层厚度为2.0±0.2μm的球囊。

含药物涂层的球囊示意图如图2所示，电镜观测的涂层形貌如图6所示，从图6可以看出，制备成涂层后三层壳-核结构微球的紧密度增加，排列有序，保持完整的球体形态，无破损或不规则颗粒。

实施例5

制备含药物涂层材料：

精确称量100mg紫杉醇和100mg丙烯酸酯，超声5min溶解于2mL甲醇溶剂中，雾化喷涂至30mL正己烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=120mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为50μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成含有25wt%胆固醇的二硬脂酰磷脂酰甘油膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比3:1的水-乙醇混合液，浓度=30mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二油酰基磷脂酰胆碱膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量20%，中间层含量50%，最外层含量30%，平均粒度为15.6μm，D10=10.2μm，D90=18.4μm，即含药物涂层材料。

实施例6

制备含药物涂层材料：

精确称量50mg西罗莫司和50mg聚乙二醇，超声5min溶解于1mL二氯甲烷溶剂中，雾化喷涂至20mL正辛烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将聚乙酸醇完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=130mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为100μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成含有15wt%胆固醇的蛋黄磷脂酰甘油膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比3:1的水-乙醇混合液，浓度=30mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二油酰基磷脂酰胆碱膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量30%，中间层含量50%，最外层含量20%，平均粒度为22.5μm，D10=20.4μm，D90=28.3μm，即含药物涂层材料。

实施例7

制备含药物涂层材料：

精确称量100mg替西罗莫司和40mg乙酸纤维素，超声5min溶解于2.5mL甲醇溶剂中，雾化喷涂至50mL正庚烷中形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将外消旋聚乳酸完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=110mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集双层微球；

取微流板芯片，内含尺寸为50μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成含有5wt%胆固醇的氢化大豆磷脂酰胆碱膜，用微量注射器吸取双层微球悬浮液（溶剂为体积比3:1的水-乙醇混合液，浓度=30mg/mL）并从通道进口注射后，双层微球在通道内移动并穿透二油酰基磷脂酰胆碱膜，在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到三层壳-核结构微球，最内层含量25%，中间层含量40%，最外层含量35%，平均粒度为8.8μm，D10=5.4μm，D90=11.2μm，即含药物涂层材料。

对比例1

制备外消旋聚乳酸-雷帕霉素涂层球囊：

精确称量100mg雷帕霉素，超声5min溶解于5mL乙腈溶剂中，雾化喷涂后形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米药物微粒；

将外消旋聚乳酸完全溶解于体积比1:1的DMSO-水混合溶剂中，配制成缓释聚合物溶液（浓度=200mg/mL），将纳米药物微粒充分分散在聚合物溶液中，雾化干燥制粒，收集微球；

将微球分散于含0.5wt%硬脂酰乳酸钠、0.2wt%乙酸丁酸纤维素、1wt%山梨醇的水溶液中，利用超声喷涂设备将微球悬浮液（浓度=45mg/mL）微滴喷涂在球囊表面，45℃真空干燥120min，制备成涂层。

对比例2

制备卵磷脂-雷帕霉素涂层球囊：

精确称量50mg雷帕霉素，超声5min溶解于5mL二氯甲烷溶剂中，雾化喷涂后形成纳米微滴，45℃干燥后收集纳米微粒；

取微流板芯片，内含尺寸为50μm、总长度为20mm的通道，距离通道进口10mm位置滴加生成卵磷脂膜，用微量注射器吸取纳米微粒悬浮液（浓度=10mg/mL）并从通道进口注射后，纳米微粒在通道内移动并穿透卵磷脂膜，并在穿过后裹覆脂质外壳，从通道出口收集微球并冷冻干燥，得到微球。

将微球分散于含0.5wt%硬脂酰乳酸钠、0.2wt%乙酸丁酸纤维素、1wt%山梨醇的水溶液中，利用超声喷涂设备将微球悬浮液（浓度=25mg/mL）微滴喷涂在球囊表面，45℃真空干燥120min，制备成涂层。

将实施例4制备的含药物涂层球囊导管进行体外释放测试，方法及结果如下：

体外释放介质：考虑血液的正常pH是在7.3~7.4之间，将此条件作为本试验溶出介质的推荐pH。释放介质选择PBS溶液，体现突释期、缓释期和平台期的趋势。

释放时间点：根据中国药典及美国食品药品监督管理局针对含药物涂层球囊的临床试验和非临床试验发布的作业指导文件，体外释放曲线图至少需要3个时间点来分别表现药物释放的初期、中期和后期。本试验设计5min、30min、1h、2h、16h、24h共6个时间点来监测释放趋势。最终结果如图7所示，所述含药物涂层医疗器械的释放速率可以得到有效抑制。

将实施例4和对比例1-2制备的含药物涂层球囊进行组织药物吸收和留存测试，方法及结果如下：

以实施例4的含药物涂层球囊为例，对照品为对比例1的PLLDA-雷帕霉素涂层球囊和对比例2的卵磷脂-雷帕霉素涂层球囊，采取动物实验，设球囊扩张回撤后1h、7天、28天时间点进行随访，在术后28天随访后，实验动物实施了安乐死，组织病理学分析。

处死动物后，快速打开胸腔，小心取出心脏，迅速分离扩张段血管，剥除血管周围脂肪组织，无纺布轻微擦拭至无残留血液，称重，制备血管组织匀浆液，测定时精密吸取组织匀浆液 200 μL，再进行血管组织匀浆液药物浸提。测得吸收峰后按照高效液相色谱技术标准曲线方程计算组织药物含量。组织药物浓度计算方式如下：

。

最终结果如图8所示，本发明实施例4植入即刻药物吸收值可以达到10000ng/g以上，球囊植入后在28天仍保留700ng/g的组织浓度，而对比例1-2，无论是单一的缓释聚合物还是单一的磷脂胶束，都没有办法改善组织对药物的吸收和长期留存，因此，本发明所述的方法完全解决了长期面临的药物输送后丢失和洗脱的难题。

Claims (10)

1.一种含药物涂层材料，其特征在于：为粒径5~30μm的三层壳-核结构微球，最内层为包括主体药物的内核，中间层为缓释聚合物形成的微米级胶囊，最外层为包括双亲脂质体的脂质外壳。

2.根据权利要求1所述的含药物涂层材料，其特征在于：以质量百分比计，最内层含量10~45%，中间层含量35~55%，最外层含量10~35%。

3.根据权利要求1所述的含药物涂层材料，其特征在于：所述主体药物选自以下抗增殖药物中的一种或多种：紫杉醇、西罗莫司、西罗莫司衍生物。

4.根据权利要求1所述的含药物涂层材料，其特征在于：所述包括主体药物的内核为由50~100wt%的主体药物和0~50wt%的亲水性胶束材料组成的亲水性内核，或者由50~100wt%的主体药物和0~50wt%的疏水性材料组成的疏水性内核；

所述亲水性胶束材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、山梨醇、纤维素、聚乙烯醇中的至少一种；

所述疏水性材料选自脂肪酸、聚烯烃、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯腈、聚酯、丙烯酸酯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的含药物涂层材料，其特征在于：所述缓释聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙酸醇中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的含药物涂层材料，其特征在于：本发明最外层中，双亲脂质体选自蛋黄磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二芥酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的含药物涂层材料，其特征在于：所述最外层中还包括质量含量为0~25%的胆固醇，胆固醇分子嵌入脂质层中。

8.一种权利要求1-7任一项所述的含药物涂层材料的制备，其特征在于：包括以下步骤：

将主体药物、或者主体药物和亲水性胶束材料的混合物、或者主体药物和疏水性材料的混合物，用有机溶剂溶解后雾化注射于烷烃中，悬浮形成纳米微粒后，沉降收集并干燥，得到纳米药物微粒；将纳米药物微粒分散在缓释聚合物溶液中，雾化制粒后干燥，得到双层微球；将双层微球穿透微流板内的双亲脂质体膜，裹覆包括双亲脂质体的脂质外壳并保留微球的形貌，收集微球后干燥，得到三层壳-核结构微球，即为含药物涂层材料；

所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、二氯甲烷中的至少一种，主体药物在有机溶剂中的溶解浓度为10~50mg/mL；

所述烷烃选自正己烷、正庚烷、正辛烷中的至少一种；

所述缓释聚合物溶液的浓度为100~150mg/mL，所用溶剂为二甲基亚砜和水的混合溶剂。

9.一种采用权利要求1-7任一项所述的含药物涂层材料制备的含药物涂层医疗器械，其特征在于：为表面涂敷有厚度2~10μm的上述含药物涂层材料的医疗器械。

10.一种权利要求9所述的含药物涂层医疗器械的制备，其特征在于：包括以下步骤：

将上述含药物涂层材料在亲水溶液中进行分散，然后涂敷于医疗器械的待涂区域，干燥，得到含药物涂层医疗器械；

所述亲水溶液包括以下质量百分比的原料：亲水主体介质0.5~5%，粘合剂0.2~1%，乳化剂0~1.5%，余量为纯水；

所述亲水主体介质选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种；

所述粘合剂为聚乙烯醇纤维素酯粘合剂或纤维素醚粘合剂；

所述乳化剂选自硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸单甘油酯、蔗糖脂肪酯、单甘酯中的至少一种。

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