CN106334220A - 医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 - Google Patents
医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106334220A CN106334220A CN201610914617.3A CN201610914617A CN106334220A CN 106334220 A CN106334220 A CN 106334220A CN 201610914617 A CN201610914617 A CN 201610914617A CN 106334220 A CN106334220 A CN 106334220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medical apparatus
- medicine
- coating
- medication coat
- coating processes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title abstract description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 63
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005077 saccule Anatomy 0.000 claims description 2
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 57
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000278 gas antisolvent technique Methods 0.000 description 1
- 238000009689 gas atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/02—Methods for coating medical devices
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明提供一种医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，包括以下步骤：通入载气对医疗器械进行超声喷涂使药物在医疗器械表面形成药物涂层；超声喷涂后利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶；辅助溶剂气体是水与有机溶剂的混合溶液蒸发后形成的蒸气；有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇和正庚烷中的一种或两种以上。本发明在形成药物涂层后再对药物涂层进行重结晶，晶型转化更加充分，药物颗粒大小均匀，大大地降低了涂层的颗粒度，增大了涂层与医疗器械表面的结合力，压握时药物涂层损失少，药效更长。这是适用于无载体药物涂层支架的有效工艺。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种医疗器械上药物涂层的涂覆工艺。
背景技术
随着血管内介入或植入手术的广泛应用，随之而来的术后血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。研究表明，引起血管内再狭窄的因素不尽相同，如血管内膜损伤、血栓形成、炎症、愈合、基因等，但是目前公认的形成机制除血管壁在血管扩张后弹性回缩和血栓形成外，因损伤所诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)过度增殖并向内膜迁移起到了关键作用。近年来，针对血管内再狭窄的各种发生机制已经研制出了多种含有药物涂层的介入或植入医疗器械。药物涂层球囊和药物洗脱支架，本质上都源于以导管为基础的局部药物输送装置这一概念，通过携带药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同而已。这类器械表面被涂以某种多聚物，并在此基础上结合有治疗作用的药物，带有药物涂层的器械进入血管内后，药物能在血管局部缓慢释放，并通过不同的机制发挥作用，从而达到治疗和预防血管内再狭窄的目的。
药物涂层的技术难点在于：配方的选择和涂覆工艺的选择。不同的配方条件下，药物的释放曲线不一样。选择好配方后，需要合适的工艺将载药溶液涂覆到器械表面，这种涂覆的工艺会直接影响到药物在器械表面的分布均一性和药物在器械表面的形态，最终会影响到药物的释放度和药物释放的颗粒，因此即使有了成熟的配方在没有合适的涂覆工艺的情况下，也无法得到期望的药物涂层。
常用的药物涂层的涂覆工艺有以下两种：
1)浸涂法
该方法是将器械置于载体聚合物和药物的混合溶液中，药物和聚合物载体吸附在器械表面上。浸涂法制作工艺相对简单易行，过程也便于调节，但是对于形状结构较复杂的器械容易出现材料汇聚或凝结的现象，造成涂层厚度不一致，药物分布不均匀。并且涂层中药物含量也在很大程度上取决于药物溶液的粘度和药物与器械表面吸附力的强弱。因此应用面不广。
2)喷涂法
该方法是将适量的药物和聚合物混合后再加入适当的溶剂，超声后溶解作为载药涂层液。将载药涂层液雾化，喷涂于器械表面。喷涂法制作的涂层厚度均一，可以有效减少材料汇聚或凝结的现象，并且有利于涂层的再修饰。但传统的气体喷雾法，需要较大的气流和环境的控制，对材料的耗费也较大。而超声雾化法是利用超声能量使液体在气相中形成微细雾滴的过程，即在振动的液体表面产生超声波，由振幅所构成的振峰把液滴从表面分离并破碎。一般在超声波的振动频率作用下，可获得微细的液滴。再引入较小的气流后，可使喷出的液滴流向稳定，均匀的落在器械表面。因此对于在多种类型的医疗器械上涂覆药物涂层，超声喷涂法较为实用。
虽然超声喷涂可通过控制超声波频率来调节雾化液滴的粒径，但是液滴落在器械表面过程中和滴落在器械表面均会发生碰撞重新团聚，这就造成药物涂层颗粒度较大，大的颗粒更加容易在器械表面脱落。因此，超声喷涂一般会有载气，载气可以稳定气流，避免操作过程中环境微量变化对液滴下落方向的影响。载气同时可以加快液滴的干燥速度，干燥的微粒发生聚集的可能降低，但是载气存在着局限，如果气流速度过快，液滴也会快速的冲击支架和支撑支架的装置，这个过程产生的液滴无法在支架表面稳定粘附。而降低气体流速，对液滴聚集的情况改善不大。以超声喷涂工艺制备的药物涂层球囊和药物洗脱支架，表面形成大颗粒药物聚集体的机会增多，这种聚集体在实际使用过程中可能会堵塞血管，安全性受到质疑。
针对传统的超声喷涂中存在的缺陷，申请号为201410673301.0的中国专利提出了一种新的涂覆工艺，其在超声喷涂过程中引入辅助溶剂气体，该工艺减少了液滴在器械表面重新团聚的机率，降低了涂层的颗粒度，但是，该工艺仍然存在着医疗器械表面药物涂层晶形转化不够充分，药物颗粒大小不够均匀，药物与医疗器械表面的结合力不够强等问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，该工艺形成的药物涂层晶型转化更加充分，药物颗粒大小更加均匀，与医疗器械表面的亲和性好，压握或折叠时药物涂层损失少，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒，并且可以调控药物的溶出速率。
为了达到上述目的，本发明提供一种医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，包括以下步骤：通入载气对医疗器械进行超声喷涂使药物在医疗器械表面形成药物涂层；超声喷涂后通入辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶；所述辅助溶剂气体是水与有机溶剂的混合溶液蒸发后形成的蒸气；所述有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇和正庚烷中的一种或两种以上。在超声喷涂形成药物涂层后，再利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶，药物涂层经过重结晶处理后晶型转化更加充分、结晶状态一致，药物颗粒大小均匀，大大地降低了涂层的颗粒度，增大了药物涂层与医疗器械表面的结合力。
于本发明一实施例中，水与有机溶剂的混合溶液中水与有机溶剂的体积比为90～10:10～90。水与有机溶剂在该比例下蒸发后得到的辅助溶剂气体可以很好地溶解药物，使得药物涂层可以重结晶形成颗粒更小且更加均匀的涂层。
于本发明一实施例中，水与有机溶剂的混合溶液中水与有机溶剂的体积比为90～50:10～50。适当地增加水的比例，可以使重结晶更加充分，重结晶后的药物涂层颗粒更加均匀，且与医疗器械的表面结合力更强。
于本发明一实施例中，药物是无载体的纯药物溶液或药物与载体的混合溶液。
于本发明一实施例中，重结晶过程的温度为20～30℃，时间为2～16h。适当的延长时间可以使得重结晶过程更加充分，药物颗粒大小更加均匀，增大药物涂层与医疗器械表面的结合力。
于本发明一实施例中，所述药物为治疗血管内壁再增生的药物或抗血凝药物。
于本发明一实施例中，所述药物为紫杉醇及其衍生物，或雷帕霉素及其衍生物。
于本发明一实施例中，所述载气选自空气、氮气、氧气和氩气中的一种或两种以上。
于本发明一实施例中，所述医疗器械包括药物洗脱支架或药物涂层球囊。
于本发明一实施例中，所述药物洗脱支架为冠脉血管支架、外周血管支架、颅内血管支架、尿道支架或食道支架。
于本发明一实施例中，所述药物涂层球囊为冠脉血管球囊、外周血管球囊、颅内血管球囊、尿道球囊或食道球囊。
与现有技术相比，本技术方案的有益效果是：
本发明医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，在超声喷涂形成药物涂层后，再利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶，药物涂层经过重结晶处理后晶型转化更加充分、结晶状态一致，药物颗粒大小均匀，大大地降低了涂层的颗粒度，增大了药物涂层与医疗器械表面的结合力，压握时药物涂层损失少，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况，改善了药物的释放曲线，使得药物的释放度可控，药物在体内缓慢释放，药效更长。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。
实施例1：药物洗脱支架上紫衫醇涂层的涂覆工艺
1)喷涂溶液的配制：称量约0.15g紫杉醇，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml的乙醇；在45℃烘箱保温直到紫杉醇完全溶解。
2)支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.05ml/min，载气(氮气)流速为：2L/min。喷涂结束后，取出支架。
3)支架在室温条件下干燥30分钟。
4)支架溶剂处理：将体积分数为25％的乙腈水溶液置于容器下层，将喷涂后的支架置于容器上层，将容器密封并置于25℃的烘箱中，乙腈水溶液蒸发形成蒸气填充容器，使得支架在乙腈和水的混合蒸气中进行重结晶，重结晶时间为16h。
实施例2：药物洗脱支架上雷帕霉素涂层的涂覆工艺
1)喷涂溶液的配制：称量约0.17g雷帕霉素，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml的乙醇；在45℃烘箱保温直到雷帕霉素完全溶解。
2)支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.05ml/min，载气(空气)流速为：2L/min。喷涂结束后，取出支架。
3)支架在室温条件下干燥30分钟。
4)支架溶剂处理：将体积分数为25％的乙腈水溶液置于容器下层，将喷涂后的支架置于容器上层，将容器密封并置于20℃的烘箱中，乙腈水溶液蒸发形成蒸气填充容器，使得支架在乙腈和水的混合蒸气中进行重结晶，重结晶时间为16h。
实施例3：药物涂层球囊上紫衫醇涂层的涂覆工艺
1)喷涂溶液的配制：称量约0.15g紫杉醇，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml的乙醇；在45℃烘箱保温直到紫杉醇完全溶解。
2)球囊涂药：将球囊置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.05ml/min，载气(氮气)流速为：2L/min。喷涂结束后，取出球囊。
3)球囊在室温条件下干燥30分钟。
4)球囊溶剂处理：将体积分数为25％的乙腈水溶液置于容器下层，将喷涂后的球囊置于容器上层，将容器密封并置于30℃的烘箱中，乙腈水溶液蒸发形成蒸气填充容器，使得球囊在乙腈和水的混合蒸气中进行重结晶，重结晶时间为16h。
对比例1
除了不对药物洗脱支架进行溶剂处理，其余步骤同实施例1。
对比例2
对比例2采用申请号为201410673301.0的中国专利公开的方法涂覆药物洗脱支架。具体过程为：
1)喷涂溶液的配制：称量约0.15g紫杉醇，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml的乙醇；在45℃烘箱保温直到紫杉醇完全溶解。
2)载气的准备：将干燥的氩气通过体积分数为25％的乙腈水溶液，在出口处安装有0.25μm的滤膜，过滤细小液滴。
3)支架涂药：将支架置于超声喷涂头下，设置超声频率为30khz，喷涂溶液的流速为0.05ml/min，载气流速为：2L/min。喷涂结束后，取出支架。
4)支架在室温条件下干燥30分钟。
支架干燥后不需要对支架进行溶剂处理。
一、药物涂层表面均匀性测试
1.用刀片将支架沿着轴向分成三部分。
2.用HPLC测试每一部分支架上的紫杉醇或雷帕霉素含量。
3.将每个部分的单位重量载药量(w2)分别与整个支架的单位重量载药量(w1)进行比较，要求偏差应不大于±20％。
4.计算方法
测试结果如下表1所示。
表1
从表1可以看出，实施例1和实施例2的均匀性偏差数值相比对比例1和对比例2要小很多，可见采用本发明涂覆工艺得到的药物涂层颗粒大小更加均匀。
二、支架上药物溶出率测试
将实施例1-2和对比例1-2的载药支架悬挂在锥形瓶中，移取150ml，0.5％Tween-80的水溶液置于锥形瓶中，使支架完全浸没在溶液里，密封锥形瓶瓶口，并将其置于37℃恒温水浴振荡器中。振荡方式采用回旋方式，振荡速度定为60rpm。取样时间分别为8h、2天、10天。到达每个对应的时间点后，将支架取出，用装有纯化水的洗瓶冲洗支架，放在无纺布上吸干水分。然后用HPLC分析支架上紫杉醇或雷帕霉素的残留药量。
按以下公式计算溶出率：
实验结果如下表2所示。
表2
从药物溶出率来看，与对比例1(仅采用超声喷涂工艺)和对比例2(载气引入辅助溶剂的喷涂工艺)的方法相比较，本发明在超声喷涂形成药物涂层后再利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶，经过重结晶处理后的支架(或球囊)在药物释放时间方面具备明显的优势，意味着药物可以在体内保持更长的时间，作用效果也就更持续。
三、压握损失率(或折叠损失率)测试
将载药支架(压握进外管，组装输送系统，或将球囊折叠卷绕，放入盘管，包装，灭菌。将支架或球囊释放在试管里，加入甲醇洗脱药物，用HPLC测试支架(或球囊)上的紫杉醇(或雷帕霉素)含量。
实验结果如下表3所示。
表3
| 压握损失率(或折叠损失率) | |
| 实施例1 | 6.91％±2.02％ |
| 实施例2 | 7.28％±3.51％ |
| 实施例3 | 1.53％±0.87％ |
| 对比例1 | 30％±7％ |
| 对比例2 | 12％±5％ |
对于药物涂层而言，压握损失率或折叠损失率越小，则说明药物涂层与医疗器械(支架或球囊)的亲和性越好、结合强度越高，也就说明涂覆工艺越好。从表3可以看出，本发明制备的药物支架(或球囊)其药物涂层与支架(或球囊)的表面具有非常高的结合强度，意味着浸入血液后不会形成大的药物晶体颗粒，可以避免血栓形成和血管堵塞的情况。
实施例4-8
实施例4-8中水与有机溶剂混合溶液中，有机溶剂分别是乙醇、乙腈和乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、正庚烷，混合溶液中有机溶剂的体积分数均为25％，除了有机溶剂不同外，其余与实施例1相同。对实施例4-8的支架进行药物涂层表面均匀性测试、溶出率测试和压握损失率测试，结果如表4所示。
表4
实施例9-12
实施例9-12中乙腈水溶液中乙腈的体积分数分别为10％、50％、75％、90％，除了乙腈水溶液中乙腈和水的比例不同外，其余与实施例1相同，对实施例9-12的支架进行药物涂层表面均匀性测试、溶出率测试和压握损失率测试，结果如表5所示。
表5
从表5可知，水与乙腈的混合溶液中，水的含量越高(也就是乙腈的含量越低)，则药物涂层重结晶越充分，重结晶后的药物涂层颗粒大小更加均匀；压握损失率越小，意味着与医疗器械表面的结合力越强；药物溶出率越缓慢，意味着药效越持久。
实施例13-16
实施例13-16中重结晶的时间分别为2h、4h、8h、12h，除了重结晶的时间不同外，其余与实施例1相同，对实施例13-16的支架进行药物涂层表面均匀性测试、溶出率测试和压握损失率测试，结果如表6所示。
表6
从表6可知，利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶时，重结晶时间越长，则药物涂层重结晶越充分，重结晶后的药物涂层颗粒大小更加均匀；压握损失率越小，意味着与医疗器械表面的结合力越强；药物溶出率越缓慢，意味着药效越持久。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，包括以下步骤：通入载气对医疗器械进行超声喷涂使药物在医疗器械表面形成药物涂层；超声喷涂后利用辅助溶剂气体对医疗器械表面的药物涂层进行重结晶；所述辅助溶剂气体是水与有机溶剂的混合溶液蒸发后形成的蒸气；所述有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇和正庚烷中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，水与有机溶剂的混合溶液中水与有机溶剂的体积比为90～10:10～90。
3.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，药物是无载体的纯药物溶液或药物与载体的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，重结晶过程的温度为20～30℃，时间为2～16h。
5.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述药物为治疗血管内壁再增生的药物或抗血凝药物。
6.根据权利要求5所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述药物为紫杉醇及其衍生物，或雷帕霉素及其衍生物。
7.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述载气选自空气、氮气、氧气和氩气中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述医疗器械包括药物洗脱支架或药物涂层球囊。
9.根据权利要求8所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述药物洗脱支架为冠脉血管支架、外周血管支架、颅内血管支架、尿道支架或食道支架。
10.根据权利要求8所述的医疗器械上药物涂层的涂覆工艺，其特征在于，所述药物涂层球囊为冠脉血管球囊、外周血管球囊、颅内血管球囊、尿道球囊或食道球囊。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610914617.3A CN106334220B (zh) | 2016-10-20 | 2016-10-20 | 医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610914617.3A CN106334220B (zh) | 2016-10-20 | 2016-10-20 | 医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106334220A true CN106334220A (zh) | 2017-01-18 |
| CN106334220B CN106334220B (zh) | 2019-06-28 |
Family
ID=57840289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610914617.3A Active CN106334220B (zh) | 2016-10-20 | 2016-10-20 | 医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106334220B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107376030A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 | 一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用 |
| CN110198685A (zh) * | 2017-08-05 | 2019-09-03 | 想象科学私人有限公司 | 具有增大的药物递送区域的可植入装置 |
| CN112023124A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 结晶型涂层及其制备方法和应用 |
| CN112023125A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 结晶型涂层及其制备方法、载药植入医疗器械及其制备方法 |
| CN114558232A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-05-31 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种用于大尺寸球囊的药物涂层及其制备方法 |
| CN116350859A (zh) * | 2023-06-01 | 2023-06-30 | 北京久事神康医疗科技有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
| CN116585602A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-08-15 | 上海威高医疗技术发展有限公司 | 一种提高球囊表面药物利用率的方法及制备的球囊 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103611212A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-05 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物球囊的制备方法 |
| US20140107159A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Covidien Lp | Compositions and methods of forming films for improved drug delivery |
| CN104353132A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 浙江归创医疗器械有限公司 | 一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 |
-
2016
- 2016-10-20 CN CN201610914617.3A patent/CN106334220B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140107159A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Covidien Lp | Compositions and methods of forming films for improved drug delivery |
| CN103611212A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-05 | 先健科技(深圳)有限公司 | 药物球囊的制备方法 |
| CN104353132A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 浙江归创医疗器械有限公司 | 一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吴洁: "《制药工程基础与专业实验 第1版第1次印刷》", 31 August 2014, 南京：南京大学出版社 * |
| 方亮: "《全国高等医药院校药学类第四轮规划教材 药剂学 第3版第1次印刷》", 31 March 2016, 北京：中国医药科技出版社 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110198685A (zh) * | 2017-08-05 | 2019-09-03 | 想象科学私人有限公司 | 具有增大的药物递送区域的可植入装置 |
| CN107376030A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 | 一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用 |
| CN107376030B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-08-07 | 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 | 一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用 |
| CN112023124A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 结晶型涂层及其制备方法和应用 |
| CN112023125A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 结晶型涂层及其制备方法、载药植入医疗器械及其制备方法 |
| CN114558232A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-05-31 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种用于大尺寸球囊的药物涂层及其制备方法 |
| CN116350859A (zh) * | 2023-06-01 | 2023-06-30 | 北京久事神康医疗科技有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
| CN116350859B (zh) * | 2023-06-01 | 2023-09-12 | 北京久事神康医疗科技有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
| CN116585602A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-08-15 | 上海威高医疗技术发展有限公司 | 一种提高球囊表面药物利用率的方法及制备的球囊 |
| CN116585602B (zh) * | 2023-07-18 | 2023-10-03 | 上海威高医疗技术发展有限公司 | 一种提高球囊表面药物利用率的方法及制备的球囊 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106334220B (zh) | 2019-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106334220B (zh) | 医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 | |
| CN104324421B (zh) | 治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法 | |
| CN103566418B (zh) | 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法 | |
| CN106620887A (zh) | 一种药物球囊的生产方法 | |
| CN1806857B (zh) | 药物释放调节型多层涂层支架及其制造方法 | |
| CN104353132B (zh) | 一种植入或介入医疗器械上药物涂层的涂覆工艺 | |
| CN107485777B (zh) | 一种晶体可控的药物球囊导管的制备方法 | |
| CN100374092C (zh) | 一种血管支架的药物涂层制备方法及其静电喷涂装置 | |
| CN106237485A (zh) | 一种药物涂层球囊扩张导管及其制备方法 | |
| JP2007182442A (ja) | 結晶質の相で治療用の薬剤を含有している高分子組成物、およびその形成の方法 | |
| CN109172876B (zh) | 一种同时带有快速释放药物和缓慢释放药物涂层的药物支架 | |
| CN103566415B (zh) | 一种双面涂层的人体血管植入物及其制作方法 | |
| CN206604008U (zh) | 一种药物涂层球囊扩张导管 | |
| US9433709B2 (en) | Interventional medical device and manufacturing method thereof | |
| CN104971387B (zh) | 一种超声雾化喷涂方式制备药物涂层心血管支架的方法 | |
| CN104984412A (zh) | 一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法 | |
| RU2325193C2 (ru) | Сосудистый стент | |
| CN101703428B (zh) | 一种具有防再狭窄涂层的血管支架及其制备方法 | |
| CN107496998B (zh) | 外周药物洗脱支架及其制备和应用 | |
| CN106390211A (zh) | 一种可植入医疗器械表面涂层组合物及医疗器械及制备 | |
| McDermott et al. | Application of Quality by Design (QbD) approach to ultrasonic atomization spray coating of drug-eluting stents | |
| CN107913119A (zh) | 一种介入医疗器械及其制备方法 | |
| KR101146558B1 (ko) | 약물 방출 스텐트 표면의 나노 코팅 방법 | |
| CN116350859B (zh) | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 | |
| CN113893447A (zh) | 一种药物涂层球囊及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 311000 floor 1 and 2, building 1, No. 18, Keji Avenue, Yuhang street, Yuhang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee after: Guichuang Tongqiao Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 311000 floor 1 and 2, building 1, No. 18, Keji Avenue, Yuhang street, Yuhang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee before: ZHEJIANG BELONGS TO A MEDICAL INSTRUMENT Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Coating process of drug coatings on medical devices Effective date of registration: 20230628 Granted publication date: 20190628 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Hangzhou Yuhang sub branch Pledgor: Guichuang Tongqiao Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023330001285 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20190628 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Hangzhou Yuhang sub branch Pledgor: Guichuang Tongqiao Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023330001285 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |