CN103566418B - 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种超声雾化喷涂制备多种药物多层涂层血管支架的方法：VEGF、SZ-21等蛋白类药物，用壳聚糖作为药物载体，为第一层涂层。第二层为屏蔽层，用聚合物PLLA，可加入不同比例的PEG控制药物的释放速度。第三层是脂溶性药物，如雷帕霉素，用PLLA作为药物载体。第四层即顶端涂层同第二层，都是屏蔽层。本发明两层均匀的药物聚合物涂层，可同时装载多种药物，调节PEG和聚合物的混合比例，能调控药物的释放速度，实现抑制再狭窄的同时又减少血栓形成。

Description

一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法

技术领域

本发明涉及一种超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架的方法，特别涉及药物可控制释放的涂层制备技术，属于医疗器械技术领域。

背景技术

近年来，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠状动脉性心脏病的主要治疗手段，全世界每年有超过200万的患者接受该项治疗，我国每年接受冠状动脉介入治疗的人数也已超过30万并呈逐年快速增长趋势。PCI已被广泛地用于扩大狭窄内径以保证血液的正常循环，但相当一部分患者在术后出现支架内再狭窄(ISR)或其他血管堵塞问题。PCI的临床疗效也不断提高，尤其是2002年药物洗脱支架(Drug-elutingstents，DES)应用于临床以来，支架植入后支架内再狭窄的发生率已从金属裸支架时代的30％～40％下降至5％～10％。目前认为，DES内再狭窄的原因包括对抗增殖药物(如雷帕霉素、紫杉醇)耐受，由各种原因导致的局部药物释放浓度不足，以及由操作因素导致的夹层形成或斑块覆盖不完全等。支架表面的涂层不仅作为药物的载体，同时对药物的释放起着控制调节的作用。对于不可降解的涂层，药物一般通过扩散释放；而对于可降解涂层，药物通过涂层降解和扩散释放。在一个支架上实现多种药物的装载和释放，既可实现药物的有效装载，也可实现药物的控制释放。

药物雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇(PTX)、多西他赛和依维莫司等，能显著抑制术后平滑肌细胞增殖，防止由于新生内膜过度增生导致的再度狭窄，但是晚期血栓形成率仍较高。苏州大学阮长耿教授及其团队建立了一组苏州(SZ)系列单抗，分别作用于血小板膜糖蛋白GPIIIa以及相关的血浆蛋白，如vW因子、纤维蛋白原等，高效地抑制血小板的聚集，在抗血栓治疗中有很好的应用前景。VEGF是最有效的促血管生长因子，促进内皮化。让药物缓慢释放到血管中，抑制支架内再狭窄和减少晚期血栓的形成，达到长期有效治疗疾病的目的。

血管支架植入后，其生物相容性非常重要。表面涂层的聚合物和药物有效装载，可提高生物利用度；通过屏蔽层的控制调节，可实现药物的控制释放。超声雾化喷涂技术将含有药物的聚合物均匀的喷涂到支架表面，形成涂层膜，可装载多种药物，并控制调节每一种药物的释放速度，按需释放到血管中。

基于上述背景，利用超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架，选择更优的药物和聚合物，并实现药物的可控性和时效性，减少了的用药量和经费，为未来临床的治疗提供一定的参考价值，给病人们减轻了精神和经济负担。

发明内容

本发明的目的在于提供一种超声雾化喷涂制备多种药物多层涂层的血管支架，可应用于医疗器械技术领域。本发明即所述支架包含：一个具有外表面的金属支架体部，具有较好的机械性能；外层为均匀的药物涂层，涂层由具有亲水性的聚合物(里面含有亲水性的药物)、疏水性的聚合物(里面含有疏水性的药物)和聚合物(作为屏蔽层)组成。亲水性的涂层涂在里层，疏水性的涂层涂在外层，可装载多种药物，实现不同药物的时序性释放，达到良好的缓释效果，利于损伤血管的修复。

所述的多层涂层血管支架由体部和涂层两部分构成。体部可由316L不锈钢、高氮无镍不锈钢、钛合金、镁合金、钴合金等金属制成。涂层由包载一种或多种药物的亲水性和亲脂性的聚合物均匀沉积于支架体部表面构成，其中包载的药物可为雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、VEGF、β-榄香烯、血小板受体拮抗剂、多西他赛、他汀类药物等。涂层药物载体材料均可使用壳聚糖、PLA、PGA、PLGA、PCL、PEG、PVP、交联聚酯共聚物等一种或两种材料，如壳聚糖微球对于蛋白类药物有较好的缓释效果，选用壳聚糖作为单抗类药物载体；选用PLGA、PLA、PCL等作为雷帕霉素等的载体。

本发明的另一个目的在于提供一种超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架的制备方法，具体步骤如下：

1)去除杂质：将316L不锈钢裸支架依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘等杂质；酸洗处理：然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，根据不同比例铬酸洗液的使用温度要求，可能需要使用水浴加热；清洗干燥：铬酸洗液中取出支架，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时。

2)超声雾化喷涂装置由雾化模块、载气模块、载液模块和载支架模块等四部分组成。超声雾化器通过高频振荡电路驱动的压电陶瓷换能片，能够产生频率为1.6MHz的超声波，利用水位的高低来控制雾化模块的工作状态，在载气装置的作用下把置于喷瓶中的涂料均匀的涂层到血管支架表面上。

3)支架第一层喷涂亲水性药物与聚合物的混合涂层，第二次喷涂屏蔽层，第三层疏水性药物与聚合物的混合涂层，最外层屏蔽层。

所述超声雾化喷涂过程参数为：喷头转速50r/min，载气压1-2psi，喷嘴与匀速旋转的支架接样距离2-10cm，每层喷涂时间1-10min。

本发明上述方案，具有以下优点：

(1)血管支架的涂层由多层涂层均匀沉积而成，涂层具有一定的粗糙度和亲水性，具有良好的生物相容性，利于细胞粘附。

(2)多层涂层里的亲水性聚合物涂层可装载一类作用效果的药物，亲脂性聚合物涂层装载另外一类作用效果的药物，实现不同药物的时序性释放，达到良好的缓释效果，利于损伤血管的修复。

(3)本发明制备工艺简单，设备要求低，制备效率高。

附图说明

图1为多层涂层血管支架示意图。

图2为多层涂层血管支架横截面示意图。VEGF、SZ-21为蛋白类药物，用壳聚糖作为药物载体，为第一层涂层。第二层为屏蔽层，用聚合物PLLA，可加入不同比例的PEG控制药物的释放速度。第三层是雷帕霉素，脂溶性药物，用PLLA作为药物载体。第四层即顶端涂层同第二层，都是屏蔽层。

图3为清洗后的316L不锈钢金属裸支架扫描电子显微镜形貌图；

图4为多药物多层涂层血管支架表面的扫描电子显微镜形貌图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做详细说明，本实施例以本发明方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

本实施例第一层涂料为血小板膜糖蛋白受体IIIa拮抗剂sz-21的壳聚糖醋酸溶液，第三层涂料为雷帕霉素与PLLA溶液，在相应实验条件下进行喷涂。具体操作过程如下：

(1)将316L不锈钢金属裸支架分别依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘等杂质，然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时。

(2)称取5mgsz-21粉末溶于5ml1％醋酸溶液中，混匀制成药物溶液，再称取5mg壳聚糖溶于前述5ml药物溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，并超声除去溶液中的气泡，制成亲水性聚合物涂层(第一层)。

(3)称取10mgPLLA固体溶于10ml二氯甲烷中，此涂层作为屏蔽层(第二层)。可根据药物释放的需求添加PEG，形成药物释放速率可控的多孔聚乳酸涂层膜。

(4)称取20mg雷帕霉素粉末溶于10ml二氯甲烷中，制成亲脂性聚合物涂层(第三层)。

(5)屏蔽层(第四层)，此步骤同(2)。

(6)将清洗好的支架置于可控匀速旋转装置上，按照筛选好的喷涂过程参数：喷头转速50r/min，载气压1-2psi，喷嘴与匀速旋转的支架接样距离4cm，每层喷涂时间1min。

(7)多药物多层涂层血管支架制备完毕后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封装。

图3为清洗后的316L不锈钢金属裸支架扫描电子显微镜形貌图。图4为多药物多层涂层血管支架表面的扫描电子显微镜形貌图。通过扫描电子显微镜，可以观察到清洗后的金属支架表面较光滑，没有污物，而多药物多层涂层血管支架表面有一层均匀的涂层。

实施例2

本实施例第一层涂料为促血管生长因子VEGF、血小板膜糖蛋白受体IIIa拮抗剂sz-21的壳聚糖醋酸溶液，第三层涂料为雷帕霉素与PLLA溶液，在相应实验条件下进行喷涂。具体操作过程如下：

(1)将316L不锈钢金属裸支架分别依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘等杂质，然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时。

(2)称取1mgVEGF和5mgsz-21粉末溶于5ml1％醋酸溶液中，混匀制成药物溶液，再称取5mg壳聚糖溶于前述5ml药物溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，并超声除去溶液中的气泡，制成亲水性聚合物涂层(第一层)。

(3)称取10mgPLLA固体溶于10ml二氯甲烷中，此涂层作为屏蔽层(第二层)。可根据药物释放的需求添加PEG，形成药物释放速率可控的多孔聚乳酸涂层膜。

(4)称取20mg雷帕霉素粉末溶于10ml二氯甲烷中，制成亲脂性聚合物涂层(第三层)。

(5)屏蔽层(第四层)，此步骤同(2)。

(6)将清洗好的支架置于可控匀速旋转装置上，按照筛选好的喷涂过程参数：喷头转速50r/min，载气压1-2psi，喷嘴与匀速旋转的支架接样距离4cm，每层喷涂时间1min。

(7)多药物多层涂层血管支架制备完毕后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封装。

图3为清洗后的316L不锈钢金属裸支架扫描电子显微镜形貌图。图4为多药物多层涂层血管支架表面的扫描电子显微镜形貌图。通过扫描电子显微镜，可以观察到清洗后的金属支架表面较光滑，没有污物，而多药物多层涂层血管支架表面有一层均匀的涂层。

实施例3

本实施例第一层涂料为促血管生长因子VEGF、血小板膜糖蛋白受体IIIa拮抗剂sz-21的壳聚糖醋酸溶液，第三层涂料为多西他赛与PLLA溶液，在相应实验条件下进行喷涂。具体操作过程如下：

(1)将316L不锈钢金属裸支架分别依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘等杂质，然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时。

(2)称取1mgVEGF和5mgsz-21粉末溶于5ml1％醋酸溶液中，混匀制成药物溶液，再称取5mg壳聚糖溶于前述5ml药物溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，并超声除去溶液中的气泡，制成亲水性聚合物涂层(第一层)。

(3)称取10mgPLLA固体溶于10ml二氯甲烷中，此涂层作为屏蔽层(第二层)。可根据药物释放的需求添加PEG，形成药物释放速率可控的多孔聚乳酸涂层膜。

(4)称取20mg多西他赛粉末溶于10ml二氯甲烷中，制成亲脂性聚合物涂层(第三层)。

(5)屏蔽层(第四层)，此步骤同(2)。

(6)将清洗好的支架置于可控匀速旋转装置上，按照筛选好的喷涂过程参数：喷头转速50r/min，载气压1-2psi，喷嘴与匀速旋转的支架接样距离4cm，每层喷涂时间1min。

(7)多药物多层涂层血管支架制备完毕后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封装。

图3为清洗后的316L不锈钢金属裸支架扫描电子显微镜形貌图。图4为多药物多层涂层血管支架表面的扫描电子显微镜形貌图。通过扫描电子显微镜，可以观察到清洗后的金属支架表面较光滑，没有污物，而多药物多层涂层血管支架表面有一层均匀的涂层。

Claims (5)

1.一种超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架，其特征在于，利用超声雾化喷涂技术在支架体部表面喷涂形成四层均匀药物聚合物膜涂层：

所述支架包含：一个具有外表面的金属支架体部，具有较好的机械性能；

两层均匀的药物聚合物涂层，可装载多种药物：一层为亲水性药物，一层为疏水性药物；与此对应，亲水性药物用亲水性聚合物，疏水性药物用疏水性聚合物；因亲水性药物聚合物膜与疏水性药物聚合物膜相互间不相容，具有缓释作用；

两层屏蔽层涂层，屏蔽层含有PEG，根据PEG和聚合物的混合比例，可调节药物的释放速度。

2.根据权利要求1所述的多层涂层血管支架，其特征在于，药物可为雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、VEGF、β-榄香烯、血小板受体拮抗剂、多西他赛或他汀类药物。

3.根据权利要求1所述的多层涂层血管支架，其特征在于，支架体部材料可为316L不锈钢、高氮无镍不锈钢、钛合金、镁合金或钴合金。

4.根据权利要求1所述的多层涂层血管支架的制备方法，其特征在于，其制备过程包括如下步骤：

1)去除杂质：将316L不锈钢裸支架依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘杂质；酸洗处理：然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，根据不同比例铬酸洗液的使用温度要求，可能需要使用水浴加热；清洗干燥：铬酸洗液中取出支架，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时；

2)超声雾化喷涂装置由雾化模块、载气模块、载液模块和载支架模块四部分组成；超声雾化器通过高频振荡电路驱动的压电陶瓷换能片，能够产生频率为1.6MHz的超声波，利用水位的高低来控制雾化模块的工作状态，在载气装置的作用下把置于喷瓶中的涂料均匀的涂层到血管支架表面上；

3)支架第一层喷涂亲水性药物与聚合物的混合涂层，第二次喷涂屏蔽层，第三层疏水性药物与聚合物的混合涂层，最外层屏蔽层。

5.根据权利要求4所述的多层涂层血管支架制备方法，其特征在于，喷头转速50r/min，载气压1-2psi，喷嘴与匀速旋转的支架接样距离2-10cm，每层喷涂时间1min。