CN1465410A - 一种具有多层涂层的药物洗脱支架 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有多层涂层的药物洗脱支架及其制备方法和应用。该支架由支架和覆盖在支架表面的涂层构成,其特点是在支架的表面具有1~4层涂层,其中至少有两层为载药层,载药层由重量比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0.5-99%活性成分组成,在载药层与支架之间可具有一底层,以提高载药层与支架的结合力,在载药层的表面可再涂覆一层表层。本发明的支架涂层在支架表面分布均匀,无开裂、剥落现象;涂层在37℃血液中保持原形态结构;在支架扩张后保持原形态结构;通过涂层中的活性成分能防止并发症的发生或治疗局部的病变、损伤。
Description
技本领域
本发明涉及医疗器械领域,具体涉及一种具有多层涂层的药物洗脱支架。
背景技术
动脉血管支架是心血管及外周血管阻塞病变进行介入治疗的主要手段,自1986年Sigwart等在人体放置第一例冠状动脉支架(PTCA支架)以来,该技术的应用普及速度飞快,目前已占该疾治疗的80%以上。
但同时该技术的最大缺点是支架后再狭窄的发生,支架后再狭窄发生率目前为20%左右。产生支架后再狭窄的原因在于血管经支架扩张后造成血管损伤,从而诱导血管平滑肌细胞(VSMC)过度增殖并向内膜迁移,最终导致血管的再狭窄。
本申请人在中国专利申请02112242.3中公开了一种具有含活性成份涂层的防再狭窄血管支架,该支架有效地减少了血管阻塞病人介入治疗后再狭窄的发生率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在中国专利申请02112242.3的基础上进一步优化和改进,提供一种涂层更为均匀、牢固、无开裂、剥落现象,同时能防止多种术后并发症的支架。
本发明公开的新型支架由支架和覆盖在支架表面的涂层构成,其特点是在支架的表面具有1~4层涂层,其中至少有两层为载药层;载药层由重量比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0.5-99%活性成分组成。
在载药层与支架之间可具有一底层,以提高载药层与支架的结合力,底层由一种或几种聚合物组成。
在载药层的表面可再涂覆一层表层,表层可由重量百分比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0-99%活性成分组成。
表层中的活性成份可以与载药层中的活性成份相同或不同。表层可载药也可不载药,作为一种释放障碍层用于根据不同病症的需求而调节活性成分的释放速率曲线,同时可用于防止急、亚急性血栓的形成等。
本发明所述的各涂层厚度为0.1-100微米。
本发明载药涂层中的活性成份选自下述一种或多种药物治疗剂或载体治疗基因:包括抗凝血剂(Anti-thrombogenic agents)、抗癌药物、微生物免疫抑制剂、激素以及其他抗再狭窄药物等。
所述的抗凝血药物选自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂,如替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、eptifibatide等;
所述的抗癌药物选白甲氨蝶吟,嘌吟类、嘧啶类、植物碱类(特别是紫杉醇(Taxol)和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物(antibody)等:
所述的微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A(ciclosporinA,CsA),FK506(及同系物),DSG(15-deoxyspergualin,15-dos),MMF,雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物,FR 900520,FR 900523,NK86-1086,daclizumab,depsidomycin,kanglemycinC,spergualin,prodigiosin25-c,cammunomicin,demethomycin,tetranactln,tranilast,stevastelins,myriocin,gllooxin,FR 651814,SDZ214-104,环抱霉素C,bredinin,麦考酚酸,布雷菲德菌素A,WS9482,糖皮质类固醇等;
所述的其他抗再狭窄的药物选自batimastat、金属蛋白抑制剂(特别是MMP抑制剂)、17β-雌二醇、N0供体、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Lefiunomide、Mizoribine等;
所述的载体治疗基因选自:由细胞、病毒、质粒、高分子材料及其他载体介导的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前体基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反义C-myc基因等。
药物治疗剂和载体治疗基因,通过抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的过度增殖,或者促进血管内皮细胞的生长,或者阻止血管平滑肌细胞的迁移,或者抑制血管平滑肌细胞外基质过度增生,达到防止血管冉狭窄的门的。
本发明所述的聚合物选白丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
本发明所述的添加剂选自聚合物交联固化剂(固化催化剂)、润湿分散剂及增塑剂等。
交联固化剂(或交联固化催化剂)的作用在于提供交联活性点或降低聚合物产生交联反应的活化能,使聚合物产生固化生成具有一定物化性能的涂膜,如酰胺、氨基甲酸酯、酸、碱等。
润湿剂(Wetting agent)用于提高聚合物的分散效率,使聚合物分散的均匀性得到提高。该类材料多为阴离子型或非离子型表面活性剂,如Tween80等。
增塑剂(Plasticizer)用于改善涂层的力学性能,该类物质多为线形聚合物分子材料,如聚醚等。
本发明所要解决的再一技术问题是公开上述药物支架的制备方法。
本发明公开的药物洗脱支架的制备方法包括如下步骤:
按上述支架涂层处方加入处方总量2~1000倍溶剂,置于容器中分散;将分散液均匀涂覆于支架表面,再将带有涂层的支架放于真空干燥箱中,在20-200℃干燥0.5-72小时固化;支架可多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。
本发明所述的制备方法中所用的溶剂,其作用是将聚合物、活性成分和添加剂分散为均一的分散溶液(或乳液)。溶剂应相对稳定,具有如下特点:不与聚合物、活性成分和添加剂发生化学反应;可将聚合物、活性成分和添加剂分散为溶液(或乳液);不影响活性成分的疗效;并在涂层固化时易于脱出或逃逸等。所述的溶剂主要选自以下几类:水;醇酮类如丙三醇、异丙醇、丙酮、环己酮、丁酮等:酯类如醋酸乙酯、醋酸丁酯等;烷烃类如正己烷、氯仿、二氯甲烷等;芳烃类如苯、甲苯等;杂环芳烃类如四氢呋喃等;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
本发明的制备方法所述的分散方法叮采用强力搅拌或超声乳化分散法。
本发明的制备力法所述的将分散液均匀涂覆于支架表面,可采用浸涂或喷涂或两种方法的结合使用。
本发明的制备方法中所述的涂层固化可采用热固化或辐射光固化。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述支架在心血管、神经及外周血管阻塞病变介入治疗中的应用。
本发明公开的新型支架包括球囊扩张支架和自扩张支架,它们主要要用于冠状动脉、脑动脉、颈动脉、肺动脉、肾动脉或其他血管的阻塞以及神经系统的病变。
本发明公开的支架涂层在支架表面分布均匀,无开裂、剥落现象;涂层在37℃血液中保持原形态结构;在支架扩张后保持原形态结构;通过涂层中的活性成分能防止并发症的发生或治疗局部的病变、损伤。
具体实施方式
实施例1
0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml N,N-二甲基甲酰胺,混合分散均匀,再加入0.1g雷帕霉素(Rapamycin),室温条件下分散均匀,然后喷涂于支架表面,介质流量0.2ml/min,喷淋时间60秒,再将支架置于40℃真空烘箱中,干燥24小时。
1g明胶蛋白加入99ml水,37℃条件下分散均匀后,加入0.5g肝素钠分散均匀,取上述支架浸渍于该分散液30秒,取出后于常温下减压干燥处理10小时,再用30℃甲醛蒸汽交联10分钟。
实施例2
0.3g丙交酯-ε-己内酯共聚物加入5ml氯仿,混合分散均匀,再加入0.1g放线菌素-D,室温条件下分散均匀,然后将支架浸入分散液中1-30分钟,再将支架取出于60℃真空烘箱中固化2小时。
1g明胶蛋白加入99ml水,37℃条件下分散均匀后,加入0.5g替罗非班分散均匀,采用喷涂的方法涂于支架的外表面,介质流量0.5ml/min,喷淋时间100秒。取出后于常温下减压干燥处理10小时,浸于37%甲醛溶液中,交联10小时。
实施例3
0.2g聚甲基内烯酸了酯加入10ml N,N-二甲基甲酰胺,混合分散均匀,再加入0.1g FTY720,室温条件下分散均匀,喷涂于支架表面,介质流量0.5ml/min,喷淋时间100秒。再将支架置于40℃真空烘箱中,固化24小时,支架待用。
1g聚乙烯醇加入99ml水,50℃条件下分散均匀后,加入0.5g肝素钠分散均匀,取上述支架浸渍于该分散液30秒,取出后于40℃真空烘箱中干燥处理10小时。
实施例4
0.58乙烯-乙烯醇共聚物加入10ml N,N-二甲基乙酰胺,在80℃条件下分散均匀,再加入1g紫杉醇,分散均匀后,喷涂于支架表面,再将支架置于60℃真空烘箱中,固化24小时。
实施例5
0.3s乙烯-乙烯醇共聚物加入10ml N,N甲基乙酰胺,在80℃条件下分散均匀,喷涂于支架表面,介质流量0.5ml/min,喷淋时间100秒。将支架置于120℃真空烘箱中,固化5小时,支架待用。
0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml N,N-二甲基甲酰胺,混合分散均匀,再加入0.18埃坡破霉素-D,室温条件下分散均匀。取上述支架,将分散液喷涂于支架表面,再将支架置于40~C真空烘箱中,固化24小时。
1g明胶蛋白加入99ml水,37℃条件下分散均匀后,加入0.58替罗非班分散均匀,采用喷涂的方法涂于支架的外表面,介质流量0.5ml/min,喷淋时间100秒。取出后于常温下减压干燥处理10小时,浸于37%甲醛溶液中,交联10小时。
实施例6
0.1g乙烯-乙烯醇共聚物加入10ml N,N-二甲基乙酰胺,在80℃条件下分散均匀,再加入0.2s雷帕霉素(Rapamycin),室温条件下分散均匀,喷涂于支架表面,将支架置于40℃真空烘箱中,固化半小时,支架待用。
5g明胶蛋白加入95ml水,80℃条件下分散均匀后,加入0.5g肝素钠分散均匀,将支架浸渍于该分散液1-30分钟,取出后于40℃真空烘箱中,干燥处理24小时。
实施例7
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g乙烯-乙烯醇共聚物加入20mlDMF,在80℃条件下分散均匀,再加入0.2g麦考酚酸酯(MMF),室温分散均匀,喷涂于支架表面,再于60℃固化3小时。
实施例8
取0.2g乙烯-乙烯醇共聚物和0.1g聚甲基丙烯酸丁酯,加入10mlDMAc,在80℃条件下分散均匀,喷涂于支架表面,将支架置于80℃真空烘箱中,固化2小时,支架待用。
0.2g聚甲基内烯酸丁酯加入10ml混合溶剂(N,N-二甲基乙酰胺∶乙酸乙酯=1∶4),室温分散均匀,再加入0.2g雷帕霉素(Rapamycin),室温分散均匀,喷涂于支架表面,将支架置于40℃真空烘箱中,固化2小时。
实施例9
0.5g 乙烯-乙烯醇共聚物加入10ml N,N-二甲基乙酰胺,在80℃条件下分散均匀,喷涂于支架表面,将支架置于120℃真空烘箱中,固化2小时,支架待用。
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml异丙醇,室温分散均匀,再加入0.2g秋水仙碱,室温分散均匀,喷涂于支架表面,再将支架于80℃固化2小时。
Claims (20)
1.一种具有多层涂层的药物洗脱支架,由支架和覆盖在支架表面的涂层构成,其特征在于在支架的表面具有1~4层涂层,其中至少有两层为载药层;载药层由重量比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0.5-99%活性成分组成。
2.根据权利要求1所述的支架,其特征在于在载药层与支架之间具有一底层,该底层由一种或几种聚合物组成。
3.根据权利要求1所述的支架,其特征在于在载药层的表面再涂覆一层表层,表层可由重量百分比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0-99%活性成分组成,表层中的活性成份可与载药层中的活性成份相同或不同。
4.根据权利要求2所述的支架,其特征在于在载药层的表面再涂覆一层表层,表层可由重量百分比为0.5-99%聚合物,0~10%添加剂和0-99%活性成分组成,表层中的活性成份可与载药层中的活性成份相同或不同。
5.根据权利要求1~4任一项所述的支架,其特征在于,所述及的活性成份选自下述一种或多种药物治疗剂或载体治疗基因:包括抗凝血剂(Anti-thrombogenic agents)、抗癌药物、微生物免疫抑制剂、激素以及其他抗再狭窄药物。
6.根据权利要求5所述的支架,其特征在于,所述的抗凝血药物选自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂;
所述的抗癌药物选白甲氨蝶吟,嘌吟类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物(antibody):
所述及的微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A(ciclosporinA,CsA),FK506(及同系物),DSG(15-deoxyspergualin,15-dos),MMF,雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物,FR 900520,FR 900523,NK86-1086,daclizumab,depsidomycin,kanglemycinC,spergualin,prodigiosin25-c,cammunomicin,demethomycin,tetranactln,tranilast,stevastelins,myriocin,gllooxin,FR 651814,SDZ214-104,环抱霉素C,bredinin,麦考酚酸,布雷菲德菌素A,WS9482,糖皮质类固醇;
所述及的其他抗再狭窄的药物选自batimastat、金属蛋白抑制剂、17β-雌二醇、N0供体、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Leflunomide、Mizoribine;
所述的载体治疗基因选自:由细胞、病毒、质粒、高分子材料及其他载体介导的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前体基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反义C-myc基因。
7.根据权利要求6所述的支架,其特征在于,所述的抗凝血药物选自替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗或eptifibatide。
8.根据权利要求6所述的支架,其特征在于,抗癌药物选紫杉醇和放线菌素-D。
9.根据权利要求6所述的支架,其特征在于,金属蛋白抑制剂为MMP抑制剂。
10.根据权利要求1~4任一项所述的支架,其特征在于,所述及的聚合物选白丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
11.根据权利要求1~4任一项所述的支架,其特征在于添加剂选自聚合物交联固化剂、润湿分散剂及增塑剂。
12.根据权利要求1~11任一项所述的支架的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
按支架涂层处方加入处方总量2~1000倍溶剂,置于容器中分散;将分散液均匀涂覆于支架表面,干燥,固化。
13根据权利要求12所述的方法,其特征在于,支架多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其特征在于在20-200℃干燥0.5-72小时固化。
15.根据权利要求12所述的方法,其特征在于所述的溶剂选自水;醇酮类、酯类、烷烃类、芳烃类、杂环芳烃类、酰胺。
16.根据权利要求12所述的方法,其特征在于分散方法采用强力搅拌或超声乳化分散法。
17.根据权利要求12所述的方法,其特征在于采用浸涂或喷涂或两种方法的结合。
18.根据权利要求12所述的方法,其特征在于涂层固化采用热固化或辐射光固化。
19.权利要求1~4任一项所述的支架在心血管、神经及外周血管阻塞病变介入治疗中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用,其特征在于所说的支架包括球囊扩张支架和自扩张支架。
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