CN108452392A - 一种新型药物涂层支架及其制备方法 - Google Patents

一种新型药物涂层支架及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种新型药物涂层支架及其制备方法，涉及医疗器材领域，该新型药物涂层支架包括支架和涂在支架上的药物涂层，药物涂层包括药物和药物载体，药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。在甘草酸和甲氨蝶呤的协同作用下，可以有效减少内膜增生及支架内再狭窄，防止支架内形成血栓。同时，甘草酸和甲氨蝶呤相比于传统药物来说，其治疗效果较好，毒副作用小，不会引起远期血栓并发症。该新型药物涂层支架的制备方法简单，操作方便，生产成本低，适合进行推广应用。

Description

一种新型药物涂层支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器材领域，具体而言，涉及一种新型药物涂层支架及其制备方法。
背景技术
目前，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗冠心病的主要方法。但是，由于冠状动脉血管本身尚未清楚的动脉硬化机制，以及由于机械性扩张和金属支架置入引起的潜在损伤，血管局部对损伤产生炎症和过度愈合反应，导致血管负性重塑、平滑肌细胞迁移及新生内膜过度增生，在PCI后形成支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)，支架置入术后的再狭窄率可达15％～40％。
为预防再狭窄形成，以往研制的药物洗脱支架(DES)也称为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至血管壁组织而发挥生物学效应，显著降低了PCI术后再狭窄率，开创了PCI技术新的里程碑。
现有技术中常用、有效的支架为雷帕霉素、紫杉醇等药物涂层支架，其在预防冠状动脉球囊扩张后再狭窄方面具有可靠疗效，但由于此类药物会抑制球囊扩张后血管损伤内膜的愈合，远期血栓并发症增加。此外，此类药物涂层支架价格昂贵，一枚进口支架达2.0万左右，不适合我国国情进行推广，增加了医疗成本与患者的经济负担。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型药物涂层支架，其可以有效减少内膜增生及支架内再狭窄，并且不会引起远期血栓并发症。
本发明的另一目的在于提供一种新型药物涂层支架的制备方法，其工艺简单，操作方便，能够快速有效的用于制备上述新型药物涂层支架。
本发明的实施例是这样实现的：
一种新型药物涂层支架，其包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，所述药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。
一种上述新型药物涂层支架的制备方法，其包括：
将药物和药物载体混合后涂覆于所述支架表面。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种新型药物涂层支架及其制备方法，该新型药物涂层支架包括支架和涂在支架上的药物涂层，药物涂层包括药物和药物载体，药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。在甘草酸和甲氨蝶呤的协同作用下，可以有效减少内膜增生及支架内再狭窄，防止支架内形成血栓。同时，甘草酸和甲氨蝶呤相比于传统药物来说，其治疗效果较好，毒副作用小，不会引起远期血栓并发症。该新型药物涂层支架的制备方法简单，操作方便，生产成本低，适合进行推广应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1所提供的新型药物涂层支架的药物释放曲线。
图2为本发明试验例3所提供的病理切片检测示意图；
图3为本发明试验例3所提供的内中膜比值测试结果的柱状图；
图4为本发明试验例4所提供的细胞增殖比率测试结果的柱状图；
图5为本发明试验例5所提供的划痕实验的结果示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种新型药物涂层支架及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种新型药物涂层支架，其包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，所述药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。
其中，甘草酸是甘草中最主要的活性成分，具有抗炎作用，目前研究发现其能够抑制炎症因子HMGB1的活性。最新研究发现，HMGB1能够显著促进血管损伤后的内膜增生。。
甲氨蝶呤是为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖，也能明显抑制平滑肌细胞的增殖。
发明人经过自身创造性劳动发现，将甘草酸和甲氨蝶呤混合使用后，二者可以协同作用，对于减少内膜增生及支架内再狭窄具有较好的医疗效果，同时，相比于现有的，例如雷帕霉素、紫杉醇等药物来说，其毒副作用更小，不会引起远期血栓等并发症。
进一步地，在本发明实施例中，甘草酸与甲氨蝶呤的质量比为1：0.5～2。发明人经过自身创造性劳动发现，当甘草酸和甲氨蝶呤按照上述质量比进行配合使用时，其协同增效效果最好，相比于单独的甘草酸和甲氨蝶呤在药效上均有较为明显的提升。
药物和药物载体的质量比为1：10～20。按照上述比例进行混合时，药物在药物载体中分散较为均匀，利于药物在支架表面均匀分布。优选地，药物涂层的厚度为50～200μm。在上述范围内，药物涂层中能够保证拥有足够的药物含量，从而达到治疗时所需的药物剂量，达到较好的抑制血栓再形成的效果。
药物载体包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖、海藻盐类、生物蛋白和纤维素中的至少一种。上述药物载体能够与药物进行均匀的混合，对药物起到较好的分散、稳定作用。同时，上述药物载体可降解，对人体毒副作用较小。
支架包括不锈钢支架、镁合金支架和镍钛合金支架中的任一种。药物涂层与支架之间设置有由聚合物制成的过渡层，过渡层的厚度为5～50μm。聚合物可以与药物载体成分相同也可以不同，由聚合物制成的过渡层可以作为支架和药物涂层之间的粘合剂，使支架和药物涂层之间结合得更紧密。
进一步地，药物涂层外设置有由聚合物制成的保护层，保护层的厚度为5～50μm。此处采用的聚合物同样可以与药物载体成分相同也可以不同。保护层可以对药物涂层进行包覆，一方面起到保护药物涂层的作用，另一方面，也可以增强药物的缓释效果，是药力更为持久。
本发明实施例还提供了一种新型药物涂层支架的制备方法，其包括：
将药物和药物载体混合后涂覆于支架表面。
涂覆的方式可以采用浸渍、喷涂等。在进行涂覆之前，可以先对支架进行抛光处理，除去其表面的氧化层，使其表面更加平整光亮，利于药物涂层的涂覆。
进一步地，在本发明实施例中可以先将药物和药物载体配置成溶液，再喷涂于支架的表面。
再进行喷涂时，可以先在支架表面喷涂聚合物溶液，形成过渡层，增加粘着力。再在过渡层的表面喷涂由药物和药物载体配制成的溶液，以形成药物涂层。最后再喷涂聚合物溶液形成将药物涂层包覆，形成保护层。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的聚乳酸过渡层，100μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1。
实施例2
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的聚乳酸过渡层，100μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：0.5。
实施例3
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的聚乳酸过渡层，100μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：0.7。
实施例4
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的聚乳酸过渡层，100μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1.5。
实施例5
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的聚乳酸过渡层，100μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：2。
实施例6
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有5μm的聚乙醇酸过渡层，200μm的药物涂层，以及50μm的聚乙醇酸保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：20，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1。
实施例7
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有50μm的聚乙醇酸过渡层，200μm的药物涂层，以及10μm的壳聚糖保护层。
其中，药物涂层以聚乙醇酸为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：15，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1。
实施例8
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有30μm的聚乳酸-羟基乙酸共聚物过渡层，150μm的药物涂层，以及20μm的纤维素保护层。
其中，药物涂层以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1.5。
实施例9
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有10μm的生物蛋白过渡层，200μm的药物涂层，以及20μm的海藻盐类保护层。
其中，药物涂层以壳聚糖为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：20，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：0.5。
实施例10
本实施例提供一种新型药物涂层支架，其采用不锈钢支架，采用喷涂工艺，在不锈钢支架表面先后喷涂有30μm的聚乳酸过渡层，120μm的药物涂层，以及10μm的聚乳酸-羟基乙酸共聚物保护层。
其中，药物涂层以生物蛋白为药物载体，药物和药物载体的质量比为1：10，药物中的甘草酸和甲氨蝶呤质量为1：1。
试验例1
采用实施例1～10所提供的新型药物涂层支架，测试其药物涂层粘附力，测试方法如下：
将支架嵌于球囊表面，经过15个大气压扩张20秒后，采用扫描电镜观察支架。经过测试，受测样本的表面均匀光滑，无明显撕裂。说明本发明实施例所提供的新型药物涂层支架的药物涂层具有较强的粘附力。
试验例2
采用实施例1所提供的新型药物涂层支架，测试其缓释效果，测试方法如下：
将药物涂层支架置于离心管中，加入一定量的PBS(PH＝7.4)缓冲溶液。将离心管放入37℃的水浴振荡器中振荡。于设定的时间间隔取出支架，在原来的离心管中加入乙腈，离心后取上清液过滤，然后进行紫外分光光度计测试，测试结果如图1所示。
由图1可以看出，本发明实施例1所提供的新型药物涂层支架在30天左右，释放量可以达到80％左右，在90天左右，可以完成药物的完全释放。说明了本发明实施例所提供的新型药物涂层支架具有较好的缓释效果，能长时间维持疗效。
试验例3
建立新西兰兔的髂动脉球囊损伤模型，分别设立空白组，甘草酸干预组(Gly,50mg/kg)，甲氨蝶呤干预组(MTX,1mg/kg)、甘草酸和甲氨蝶呤联合干预组(Gly+MTX)，药物均采用腹腔注射方法，自球囊损伤后开始连续应用1个月，一个月后取出损伤髂动脉进行病理切片检测，检测结果如图2所示。同时，使用内中膜比值(I/M Ratio)对内膜增生程度进行定量评估，评估结果如图3所示。
由图2可以看出，甘草酸和甲氨蝶呤联合干预组能够最明显的减轻内膜增生。同时，其内中膜比值低于3，其抑制效果明显优于单独使用甘草酸和甲氨蝶呤。
试验例4
使用1uMAngⅡ孵育平滑肌细胞的情况下用甘草酸(Gly,50uM)，甲氨蝶呤(MTX,50uM)、甘草酸和甲氨蝶呤联合(Gly+MTX)干预平滑肌细胞24小时后采用比色法(MTT)检测细胞增殖，测试结果如图4所示。由图4可见，甘草酸和甲氨蝶呤联合干预组的细胞增值率明显小于甘草酸干预组和甲氨蝶呤干预组，说明甘草酸和甲氨蝶呤联合使用，具有协同增效作用。
试验例5
采用划痕实验观察平滑肌细胞迁移，分为空白组、甘草酸(Gly,50uM)组、甲氨蝶呤组(MTX,50uM)、甘草酸和甲氨蝶呤联合(Gly+MTX)干预组，测试结果如图5所示。由图5可见，甘草酸和甲氨蝶呤联合干预组能够明显抑制平滑肌细胞增殖，其抑制效果优于甘草酸干预组和甲氨蝶呤干预组，说明甘草酸和甲氨蝶呤联合用于抑制平滑肌细胞增殖，具有协同增效作用。
综上所述，本发明实施例提供了一种新型药物涂层支架及其制备方法，该新型药物涂层支架包括支架和涂在支架上的药物涂层，药物涂层包括药物和药物载体，药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。在甘草酸和甲氨蝶呤的协同作用下，可以有效减少内膜增生及支架内再狭窄，防止支架内形成血栓。同时，甘草酸和甲氨蝶呤相比于传统药物来说，其治疗效果较好，毒副作用小，不会引起远期血栓并发症。该新型药物涂层支架的制备方法简单，操作方便，生产成本低，适合进行推广应用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型药物涂层支架，其特征在于，包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，所述药物包括甘草酸和甲氨蝶呤。
2.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述甘草酸与所述甲氨蝶呤的质量比为1：0.5～2。
3.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述药物和所述药物载体的质量比为1：10～20。
4.根据权利要求2所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述药物载体包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖、海藻盐类、生物蛋白和纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述药物涂层的厚度为50～200μm。
6.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述支架包括不锈钢支架、镁合金支架和镍钛合金支架中的任一种。
7.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述药物涂层与所述支架之间设置有由聚合物制成的过渡层，所述过渡层的厚度为5～50μm。
8.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，所述药物涂层外设置有由聚合物制成的保护层，所述保护层的厚度为5～50μm。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的新型药物涂层支架的制备方法，其特征在于，包括：
将所述药物和所述药物载体混合后涂覆于所述支架表面。
10.根据权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于，先将所述药物和所述药物载体配置成溶液，再喷涂于所述支架的表面。
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