KR20150137566A - 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법 - Google Patents

재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150137566A
KR20150137566A KR1020140065631A KR20140065631A KR20150137566A KR 20150137566 A KR20150137566 A KR 20150137566A KR 1020140065631 A KR1020140065631 A KR 1020140065631A KR 20140065631 A KR20140065631 A KR 20140065631A KR 20150137566 A KR20150137566 A KR 20150137566A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
stent
drug layer
acid
coating
Prior art date
Application number
KR1020140065631A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101595267B1 (ko
Inventor
박준규
유현승
서준혁
송석범
김한기
조재화
진규현
정명호
배인호
박대성
임경섭
Original Assignee
주식회사 바이오알파
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 바이오알파 filed Critical 주식회사 바이오알파
Priority to KR1020140065631A priority Critical patent/KR101595267B1/ko
Publication of KR20150137566A publication Critical patent/KR20150137566A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101595267B1 publication Critical patent/KR101595267B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
    • A61F2002/30064—Coating or prosthesis-covering structure made of biodegradable material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0076—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for waterproof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/428—Vitamins, e.g. tocopherol, riboflavin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers

Abstract

본 발명은 약물의 순차적 조절을 통해서 염증기와 증식기에 적절한 약물이 순차적으로 방출되는 약물방출 스텐트의 제조방법에 관한 것이다.

Description

재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법{Consecutive Drug releaseing stent for restenosis and inflammatory regulation and manufacturing method thereof}
본 발명은 약물의 순차적 조절을 통해서 염증기와 증식기에 적절한 약물이 순차적으로 방출되는 약물방출 스텐트의 제조방법에 관한 것이다.
관상동맥질환은 심장 주변을 둘러싸고 있는 혈관에 발생하는 질환으로, 심장근육에 혈액 공급 장애를 일으킨다. 이러한 관상동맥 질환의 가장 흔한 원인은 동맥경화증이다. 관상동맥 내에 콜레스테롤과 다른 지방질, 그리고 혈액 내의 다른 여러 성분이 조합되어 발생한 플라크가 증가하게 되면 관상동맥 협착을 일으키게 되며 이에 따라 심장 근육에 혈액 공급이 감소되어 영양분과 산소가 부족하게 된다. 이의 결과로 흉통(협심증) 또는 심근경색증을 일으키게 되며 심한 경우 사망까지 초래하기도 한다.
따라서 위와 같은 혈관에 발생하는 질환을 치료하기 위한 방법으로는 일반적으로 스텐트(stent)라는 삽입기구를 이용하여 협착으로 인해 좁아진 혈관 통로를 확장하는 치료방법을 많이 사용하고 있습니다. 이러한 스텐트 삽입술은 확장술의 문제점인 급성폐쇄를 해결하였으며, 스텐트의 확장 및 지지효과가 관상동맥 수축을 방지하여 재협착율을 20 내지 30%로 감소시켰다. 스텐트 삽입술은 결국은 인체 내에 이물질을 삽입하는 것과 마찬가지임으로 삽입 초기에는 시술 후 스텐트 내 급성 혈전형성이 문제가 되었으나, 고압풍선으로 스텐트를 혈관벽에 용이하게 붙도록 접착시키고 아스피린과 다른 항혈소판제(ticlopidine, cilosteazol 등)를 1-2개월 병용투여함으로써 혈전에 의한 급성 및 아급성폐쇄를 1% 미만으로 줄일 수 있었다. 최근에는 스테인레스 스틸보다 장점이 많은 코발트크롬 합금재료로 만든 스텐트들이 개발되었으나, 약물 용출성 스텐트(Drug elutind stent, DES)의 등장 이후 일반금속스텐트(BMS) 스텐트의 사용빈도가 감소하였다.
또한, 스텐트는 생체 이식용이라고 하지만 체내에서는 금속으로 만들어진 이물질이기 때문에, 스텐트 삽입 시술 후 초기에는 스텐트 내 급성 혈전형성에 의한 재협착, 염증생성으로 인한 재내피화의 방해 등의 부작용이 발생함에 따라, 스텐트 삽입 이후 스텐트 내에 발생하는 혈전에 의해 혈류가 차단되는 위험이 발생하였다.
이와 같은 스텐트 내 재협착 문제를 해결하기 위한 방안으로 세포 증식을 억제하는 약물을 코팅한 스텐트를 이용한 시술법이 개발되어 사용되고 있다. 이러한 약물 코팅 스텐트는 평활근 세포의 증식 및 이주를 억제시켜 신생내막의 증식을 보다 확실히 억제시킴으로써 스텐트 내 재협착을 줄일 수 있다는 장점이 있다. 그러나 약물 코팅 스텐트를 이용한 삽입술은 스텐트를 코팅한 고분자가 분해되면서 혈관 주위의 염증을 유발시키고, 염증으로 인하여 내피세포화(endothelialization)가 느리게 일어남으로써 오히려 스텐트 내 혈전층의 발생 빈도가 높아질 수 있는 문제점이 발생한다.
또한, 기존의 스텐트 삽입술은 획일화된 약물 코팅 기술을 사용하거나 재협착 억제에 중점이 되는 연구가 대부분이었고, 혈관치료기전에 따른 약물 방출 조절을 위한 코팅기술이 아닌, 단순한 약물을 지속적으로만 조절할 수 있는 약물 코팅 스텐트의 개발에 국한되어 있었다.
KR 2014-0038941 A
본 발명의 목적은 스텐트 내 재협착 문제를 해결하기 위한 방안으로 스텐트 를 삽입한 주변의 혈관의 염증을 줄이고, 재협착을 방지할 수 있는 순차적으로 약물을 방출하는 약물 방출용 스텐트 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서, 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계 및 제1약물 층 표면에 제2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계을 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 제 1약물 층은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존 에서 하나 또는 둘 이상 선택되는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 제 2약물 층은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산, 토코페롤과 같은 비타민, 재내피화를 촉진하는 단백질 또는 성장인자를 포함하는 약물방출스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 제 1약물 층 또는 제 2약물 층은 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 약물방출스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 유기용매는 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에서 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε-카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 코팅막을 추가로 포함 할 수 있는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제 1 약물 층은 생분해성 고분자는 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 60 내지 90중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제 2 약물층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 60 내지 90중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제 1 약물층과 제 2 약물층 사이에 코팅막은 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량% 포함하는 코팅막을 갖는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 약물 방출용 스텐트의 제조방법으로, 기존의 재협착만은 방지하는 약물 코팅 기술에 국한되는 것이 아니라, 스텐트 표면에 염증억제 약물 및 세포증식억제 약물을 스텐트 표면에 코팅함으로써 스텐트 삽입술 이후, 염증으로 인한 재내피화 억제를 방지하면서 재협착의 형성을 방지하는 약물 방출용 스텐트의 제조방법을 제공하고자 한다.
도 1은 생분해성 수지의 분자량별 약물의 방출 패턴 곡선을 나타낸다.
도 2은 순차적 약물 방출 확인실험의 시간에 따른 약물 방출 곡선을 나타낸다.
도 3는 본 발명의 약물 방출 스텐트의 코팅층을 찍은 SEM 사진을 나타낸다.
도 4은 동물실험을 통한 스텐트 삽입 후 재협착 형성 실험 결과를 그래프화한 결과이다.
이하에서는 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다.
본 발명은 서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서, 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계; 및 제 1약물 층 표면에 제 2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하는 단계를 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약물 방출 스텐트는 혈관 내에 삽입되는 혈관용 스텐트로서 메쉬 구조로 되어 있는 실린더 형상을 이루는 스텐트 일 수 있다. 상기 스텐트 표면에 서로 다른 약물의 코팅층을 형성함으로써 스텐트 삽입 시에 스텐트 주변의 혈관에 염증을 줄이고, 재협착이 발생하여 혈전이 생성되는 것을 방지 할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태로는 상기 스텐트 표면을 제 1약물 층으로 스텐트약물코팅기를 이용하여 약물을 분사하여 코팅하는 단계; 및 제 1 약물 층 표면에 제 2약물 층을 스텐트약물코팅기를 이용하여 약물을 분사하여 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제 1약물 층의 약물은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존에서 하나 또는 둘 이상 선택되는 세포 증식 억제제인 약물일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
바람직하게는 본 발명의 일 실시 예에 따라서 상기 약물 중 시롤리무스를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따라 상기 스텐트에 세포 증식 억제제인 시롤리무스를 스텐트약물코팅기를 이용하여 스텐트 표면에 분사하여 스텐트 표면을 상기 시롤리무스 약물로 코팅할 수 있다.
상기 제 2약물 층의 약물은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산 또는 토코페롤과 같은 비타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물일 수 있다. 상기 약물들은 재내피화를 촉진하는 단백질 또는 성장인자로서 염증 억제제인 약물일 수 있거나 재내피화를 촉진 할 수 있는 물질일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시 예에 따라 상기 세포 증식 억제제인 약물을 코팅한 스텐트 표면에 상기 염증 억제제 약물을 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅하여 제 2 약물층을 형성할 수 있다.
상기 스텐트 표면에 상기 약물층을 코팅하는 방법으로는 스텐트약물코팅기를 이용하여 코팅층을 형성할 수 있다. 구체적으로 상기 스텐트약물코팅기로는 초음파 스프레이 코팅기일 수 있으며 상기 초음파스프레이 코팅기술을 이용하여 생분해성 수지, 유기용매 및 약물이 혼합된 혼합액을 스텐트 표면에 분사함으로써 마이크로 또는 나노 스케일로 균일하게 스텐트 표면에 분사되어 코팅될 수 있어 스텐트 표면을 코팅하기 위한 방법으로 가장 적절한 방법일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1약물 층 또는 제 2약물 층은 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 상기 약물 층에 더 포함함으로써 상기 약물들이 생분해성 고분자와 용이하게 혼합될 수 있으며, 스텐트 표면에 보다 용이하게 접착되는 접착성을 높여주며, 스텐트 표면에 용이하게 코팅층을 형성할 수 있게 하는 장점이 있다.
상기 유기용매는 특별히 제한되는 것은 아니나, 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에서 하나 또는 그 이상 선택되는 유기용매일 수 있다.
바람직하게는 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε-카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 생분해성 고분자일 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 생분해성 수지의 분자량이 다름으로써 분자량이 클수록 생분해성 수지의 생분해가 느려 약물의 방출 또한 느리게 할 수 있어, 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 약물 방출이 조절될 수 있다.
상기 제 1약물 층의 생분해성 수지의 분자량은 75,000 내지 500,000인 생분해성 수지를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 100,000일 수 있다.
상기 제 2약물 층의 생분해성 수지의 분자량(Da)은 5,000 내지 75,000인 생분해성 수지를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 10,000일 수 있다.
상기 생분해성 수지의 분자량이 5,000 Da 이하일 경우에는 생분해성 수지가 스텐트에 코팅이 균일하게 이루어 지지 않고 평활도가 떨어지며, 분자량이 500,000 Da 이상일 경우에는 유기용매에 대한 용해도가 떨어지고 점도가 높아서 초음파 스프레이 노즐이 쉽게 막혀서 스텐트 표면에 코팅이 균일하게 이루어지지 않고 평활도 역시 떨어지는 단점이 있다. 본 발명 내 도 1에 생분해성 수지의 분자량별 시간상 상기 약물의 방출 패턴을 나타내고 있다.
상기와 같이, 본 발명의 제 2 약물 층에 포함되는 생분해성 고분자의 평균분자량이 5,000 내지 75,000으로 상기 제 1 약물 층의 생분해성 고분자의 평균 분자량인 75,000 내지 500,000보다 고분자의 분자량이 작다. 분자량이 클수록 생분해 속도가 느려서 약물의 방출을 느리게 하기 때문에 상기 제 2 약물 층의 약물이 방출될 때, 제 1 약물 층이 약물이 같이 방출되는 것을 방지할 수 있는 장점을 가진다.
또한, 본 발명은 서로 다른 효능을 가진 약물의 코팅층을 형성하고 있는 약물 방출 스텐트로서, 상기 제 2약물 층의 약물을 가장 먼저 방출하고 그 이후에 제 1약물 층의 약물이 방출되는 순차적으로 약물을 방출할 수 있도록 코팅할 수 있다.
상기와 같이, 서로 다른 약물의 코팅층의 약물을 순차적으로 방출하도록 코팅함으로써 스텐트 삽입 시 스텐트 주변의 혈관에 염증을 줄이고, 재협착을 방지할 수 있는 효과를 가지고 있다.
보다 자세하게 설명하면, 제 2약물 층에 코팅되어 있는 알파리포산 등의 염증억제제를 가장 먼저 방출함으로써 스텐트가 인체 내 혈관에 삽입한 후에 스텐트 삽입된 주변에서 가장 먼저 발생하는 반응인 염증 유발을 억제할 수 있는 효과를 가질 수 있다.
이러한 인체 내의 혈관에 삽입된 주변에서 계속적인 염증이 유발될 경우 염증으로 인하여 스텐트 주변의 재내피화(endothelialization)가 느리게 일어남으로써 이에 따른 삽입된 스텐트 내의 혈전층의 발생 빈도가 높아지는 것을 방지할 수 있는 효과를 가질 수 있다. 따라서 상기 제 2약물 층에 코팅되어 있는 알파리포산과 같은 염증억제제를 방출시킴으로써 염증 유발을 억제하는 동시에 재내피화를 촉진하는 효과를 가져온다.
상기 제 2약물 층의 약물이 방출된 후에, 제 1약물 층의 약물이 방출될 수 있다.
상기 제 1약물 층의 약물은 세포 증식 억제제로서 혈관치료 기전의 단계에 따라 염증이 유발된 후 일어나는 근육세포의 증식(proliferation) 및 이동(migration)에 따른 ECM(Extracellular matrix) 생성으로 인한 재협착을 방지할 수 있는 효과를 가지고 있다.
보다 자세하게 설명하자면, 상기 제 1약물 층의 약물인 시롤리무스가 방출됨에 따라 평활근 세포의 증식 및 이동을 억제시켜 신생내막의 증식을 보다 확실하게 억제시킴으로써 삽입된 스텐트 내 재협착을 줄일 수 있는 효과를 가지고 있다.
따라서, 상기 상술한 바와 같이, 상기 제 2약물 층의 약물인 염증 억제제를 가장 먼저 방출시킴으로써 스텐트 삽입 후에 가장 먼저 발생하는 염증 유발을 억제하여 재내피화가 느리게 진행되는 것을 방지할 수 있으며, 제 2약물 층의 염증 억제제가 방출된 후, 제 1약물 층의 약물인 세포 증식 억제제가 순차적으로 방출됨에 따라 신생내막 또는 ECM(Extracellular matrix) 생성으로 인한 재협착을 방지하는 효과를 가지는 특징을 가진 약물 방출 스텐트를 제공할 수 있다.
무엇보다 본 발명은 염증 억제 효능을 가진 약물을 먼저 방출되게 하고, 시간 차를 둔 다음 세포 억제 효능을 가진 약물을 방출하게 함으로써, 인체 내에서 염증 반응 단계가 가장 먼저 발생하고 그 다음에 ECM(Extracellular matrix) 생성이 일어나는 혈관치료기전에 따라 본 발명의 약물 방출 스텐트는 스텐트가 삽입된 후 염증 억제 효능을 가진 약물을 가장 먼저 방출시킴으로써 염증 반응을 억제할 수 있는 약물을 방출하게 하고, 그 후에 세포 증식 억제 효능을 가진 약물을 방출시킴으로써 ECM(Extracellular matrix) 생성에 따른 재협착을 방지할 수 있는 약물을 방출할 수 있다.
따라서, 인체 내에서 일어나는 혈관치료 기전에 따라 단계별로 인체 내에서 필요로 하는 효능을 가진 약물을 방출함으로써 인체 내에 삽입된 스텐트로 인한 염증 억제 뿐만 아니라 재협착을 억제시킬 수 있는 약물 방출 스텐트의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 또 다른 양태로는 상기 코팅층을 순차적으로 코팅하거나 코팅 물질의 분자량을 조절 및 추가로 제 1 약물층과 제 2 약물층 사이에 코팅막을 두어 서로 다른 약물이 순차적으로 방출될 수 있는, 스텐트 표면의 코팅 층의 가장 외층인 제 2약물 층이 가장 먼저 방출되고 제 1 약물층이 방출 될 수 있도록 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따라 제 1약물 층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90 중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 함유하고 제 2약물 층은 생분해성 수지 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90 중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 함유하는 약물 방출 스텐트 제조방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태로는 상기 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 코팅막을 더 포함할 수 있다.
상기 약물 층 사이에 코팅막을 더 포함함으로써 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층의 서로 다른 약물이 동시에 방출되거나 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지하고, 제 2약물 층이 방출되고, 제 1약물 층이 방출될 수 있는 순차적으로 방출되도록 조절하는 효과를 보다 더 용이하게 조절할 수 있는 장점을 가진다.
상기 약물 층 사이에 코팅막은 생분해성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 생분해성 수지는 다당류계열 또는 포스포콜린일 수 있다. 글로코시드 결합을 하는 다당류로서 키틴, 키토산, 히알루론산, 알긴산과 포스포콜린(Phosphorylcholine)은 구조에 친수성기와 친유성기를 동시에 같고 인산에스테르 결합을 갖고 있는 복합 인지질인 것일 수 있다. 인지질은 생체막의 주된 성분이고, 글리세로포스포콜린, 알킬 포스포콜린, 스핑고실포스포콜린인 것을 포함한다. 상기 생분해성 수지의 분자량은 15,000 에서 50,000일 수 있다.
상기 코팅막은 바람직하게는 제 1 약물층 과 제 2 약물층과는 다른 종류의 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 코팅막에 포함되는 유기용매는 C1-C10다가알코올인 것일 수 있다. 구체적으로는 에탄올인 것이 바람직하나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 코팅막은 생분해성 수지 또는 혼합물을 함유하는 코팅막으로써 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층에 함유한 생분해성 수지의 구성성분 또는 분자량이 상이함으로 인해 상기 제 1약물 층과 제 2약물 층을 명확하게 구분해주는 역할을 하며, 본 발명의 약물 방출 스텐트의 특징인 서로 다른 약물 층이 순차적으로 방출될 수 있도록 하는데 도움을 줄 수 있으며, 상기 제 1약물 층의 약물과 상기 제 2약물 층의 약물이 동시에 또는 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지할 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 실시 예에 따르자면, 상기 코팅막을 포함함으로써 스텐트의 제 1 약물층 과 제 2 약물층 사이에 형성됨으로써 스텐트 표면의 가장 외층인 제 2 약물 층의 약물이 가장 먼저 방출될 때, 제 1 약물 층의 약물이 동시에 방출되는 것을 미연에 방지할 수 있는 장점을 가지고 있다.
또한, 제 2 약물층의 약물이 방출되어 제 2 약물층 약물의 염증억제의 효능을 충분히 발휘될 수 있는 시간을 가진 후, 제 1 약물 층의 세포 증식 억제의 효능이 인체 내에 효과적으로 작용할 수 있도록 조절할 수 있는 특징을 가지고 있다.
본 발명의 또 다른 양태로는 상기 코팅막은 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 70 내지 99.9 중량%를 함유하는 코팅막일 수 있다.
상기 함량의 범위에서 형성된 코팅막을 상기 스텐트 표면의 제 1 약물 층과 제 2 약물 층 사이에 더 코팅함으로써 제 1 약물층과 제 2 약물층의 약물이 동시에 또는 순서에 상관없이 방출되는 것을 방지하는 효과를 가진다.
본 발명은 본 발명에 따른 스텐트 삽입 이후에 재협착 형성 확인 실험에 의한 재협착 진행정도를 측정하였다.
스텐트가 삽입된 혈관 주변에 재협착이 일어나면 혈전을 형성시켜 혈전에 의한 급성 및 아급성폐쇄가 일어나는 부작용을 초래하는 것을 의미한다. 따라서 본 발명의 실시예 3의 재협착 실험결과, 본 발명에 따른 실시 예 1의 스텐트와 같이 알파리포산이 가장 먼저 방출되고 그 후에 시롤리무스가 방출되도록 조절한 서로 다른 약물의 코팅층을 형성한 스텐트를 사용하였을 때에 재협착이 형성 비율이 가장 적은 것으로 보아 염증 억제 및 재협착 형성을 방지할 수 있는 약물 방출 스텐트의 효과를 확인 할 수 있다.
실시예 1 :약물 방출 스텐트의 제조방법
금속으로된 스텐트에 폴리락트산(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량% 에 유기용매 메틸렌 클로라이드 90중량%을 혼합하여 용해시킨 혼합물에 세포증식억제제인 시롤리무스(LC Lab.) 5 중량%로 더 혼합하여 용해시켜 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm으로 조절하여 스텐트 표면에 1차 코팅시킨 후, 진공 건조를 40℃에서 4시간동안 시켰다. 스텐트에 1차 코팅 시킨 제 1 약물 코팅층 위에 코팅막을 코팅시켰다. 코팅막은 포스포콜린(분자량 50,000, sigma-aldrich) 20 중량%, 이소프로필알코올 80 중량%를 혼합시켜 제조하여 코팅시켰다. 상기 코팅막층 위에 제 2약물 층을 2차 코팅시켰다. 2차 코팅은 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 10,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 90 중량% 를 혼합하여 용해시킨 혼합물에 염증억제제인 알파리포산(sigma-aldrich) 5 중량%를 더 혼합하여 용해시켜 1차 코팅 조건과 동일하게 초음파스프레이코팅기를 이용하여 제 2 약물 층을 코팅시킨 후 진공 건조를 통하여 40℃에서 4시간동안 건조시켜 약물 코팅 스텐트를 제조하였다. 건조가 완료된 후에 스텐트 코팅층을 확인하기 위해서 SEM 으로 측정한 결과는 도 2에 나타내었다.
비교예 1
금속으로만 이루어진 스텐트를 제조하였다.
비교예 2
금속으로만 이루어진 스텐트에 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 50,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 90 중량% 및 시롤리무스 5 중량%로 혼합하여 용해시킨 혼합물을 스텐트약물코팅기를 이용하여 스텐트에 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 방출 코팅 스텐트를 제조하였다.
비교예 3
금속으로된 스텐트에 폴리락트산(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 4 중량% 에 유기용매 메틸렌 클로라이드 95중량%을 혼합하여 용해시킨 혼합물에 세포증식억제제인 알파리포산(sigma-aldrich) 1 중량%로 더 혼합하여 용해시켜 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm의 조건으로 스텐트 표면에 코팅시킨 후, 진공 건조를 40℃에서 4시간동안 시켰다. 스텐트에 1차 코팅 시킨 제 1 약물 코팅층 위에 제 2약물 층을 2차 코팅시켰다. 2차 코팅은 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 100,000, Polysciences Asia Pacific, Inc.) 1 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 98 중량% 를 혼합하여 용해시킨 혼합물에 시롤리무스(LC Lab.) 1 중량%를 더 혼합하여 용해시켜 초음파코팅기를 이용하여 코팅막층 표면에 제 2약물 층을 2차 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 코팅 스텐트를 제조하였다.
비교예 4
금속으로만 이루어진 스텐트에 폴리락트산-글리콜산 공중합체(분자량 50,000) 5 중량%, 유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 85 중량%, 알파리포산 5 중량% 및 시롤리무스 5 중량%를 혼합하여 용해시킨 혼합물을 초음파스프레이코팅기를 이용하여 코팅용액의 용출속도 0.03 ml/min, 분사노즐 10mm, 가스압력 2 psi, 스텐트 100 rpm 조건으로 스텐트에 코팅시킨 후 진공 건조시켜 약물 방출 코팅 스텐트를 제조하였다.
실시예 2 : 약물 방출 실험
약물방출을 측정하기 위해 실시예 1에 따라 제조된 약물 방출 스텐트를 37℃, PBS 용액의 수조에 침적하여 100 rpm으로 교반시키면서 28일 동안 하루에 한번씩 PBS 용액을 채취하여 방출된 약물을을 HPLC를 통해서 분석하였다. 분석 결과 1차 코팅층의 알파리포산과 제 1약물 층인 시롤리무스와 제 2약물 층인 알파리포산의 약물 방출이 코팅막에 의해서 제어되어, 알파리포산이 먼저 방출되고 시롤리무스가 순차적으로 서방출됨을 확인하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
실시예 3: 재협착 실험
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 스텐트의 혈관 내 이식은 죄전하행지의 근위부에 스텐트를 위치시키고 10 기압의 압력으로 혈관 크기보다 1.2 배로 혈관이 과확장 되도록 30초간 풍선을 확장시켜 삽입하였다. 스텐트 삽입 후 돼지의 경동맥을 결찰 한 후 목의 피부를 봉합하였다. 추적 관상동맥 조영술을 시행하고, 돼지를 사육사로 옮겨 4주 동안 관찰하였고, 이 기간 동안 계속 aspirin과 clopidogrel을 투여하였다. 4주 후, 유도도관을 통하여 과량의 KCI(potassumchloride)을 주사하여 안락사를 유도한 후 측부 흉곽을 절개하여 실험 동물의 심장을 적출한 뒤 상행 대동맥과 폐동맥을 통하여 4% 포르말린(formalin)을 이용하여 70mmHg 관류압으로 24시간 동안 관류-고정을 시행하였다. 스텐트가 삽입된 관상동맥을 분리하여 각각 3개 절편을 만들고 관상동맥 병변에 대한 평가를 위해 H&E 염색을 실시하였다. H&E 염색된 부분의 4개의 서로 다른 부분(lumen, intima, media, total vascular area)의 면적은 visual image analysis system 분석 소프트웨어로 측정하였다. 혈관강(lumen)공간, 내탄력층(internal elastic lamina, IEL) 및 외탄력층(external elastic lamina, EEL)으로 둘러싸인 영역들이 측정되었다. 내막(intima)영역은 IEL 영역에서 혈관강(lumen) 영역을 제외시킴으로써 측정되었고, 중막(media) 영역은 EEL 영역에서 IEL 영역을 제외시킴으로써 측정되었다. 결과분석은 각 마리 당 5장의 슬라이드의 영역 값의 평균을 계산하여 그래프화 하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다. %restenosis = 100 X ( 1 - lumen area/internal elastic lamina).

Claims (12)

  1. 서로 다른 약물의 코팅층을 형성하는 약물 방출 스텐트의 제조방법으로서,
    스텐트 표면을 제 1약물 층으로 초음파 스프레이 코팅를 이용하여 코팅하는 단계 및
    제1약물 층 표면에 제2약물 층을 초음파 스프레이 코팅를 이용하여 코팅하는 단계을 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1약물 층은 시롤리무스, 에볼리무스, 피콜리무스, 바이올리무스, 타크롤리무스, 파클리탁셀 및 덱사메타존로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상을 포함하는 되는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2약물 층은 알파리포산, 에스트라디올, 질소산화물, 아스코빅산, 토코페롤 또는 재내피화를 촉진하는 단백질이나 성장인자로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1약물 층 또는 제 2약물 층은 유기용매, 생분해성 고분자 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올(methanol), 아세톤(acetone), 이소프로필알콜(isopropyl alchool, IPA), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 다이옥산(1, 4-dioxane)및 n-메틸-2-피롤리돈(n-methyl-2-pyrrolidone, NMP)로 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수산, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리락트산-ε카프로락톤 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴이오르쏘에스테르, 폴리다이옥산, 키토산, 히알루론산, 플루란, 알긴산 및 포스포콜린으로 구성된 군에서 1종 또는 그 이상 선택되는 것인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1약물 층과 제 2약물 층 사이에 코팅막을 더 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 제 1약물 층은 생분해성 고분자 0.1 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90중량% 및 시롤리무스 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 제 2약물 층은 생분해성 고분자 0.10 내지 30 중량%, 유기용매 40 내지 90중량% 및 알파리포산 0.1 내지 30 중량%로 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  10. 제 7항에 있어서,
    상기 코팅막은 생분해성 고분자를 포함하는 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 생분해성 수지는 분자량이 75,000 내지 500,000의 폴리락트산인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 생분해성 수지는 분자량이 20,000 내지 75,000의 폴리락트산인 약물 방출 스텐트의 제조방법.
KR1020140065631A 2014-05-30 2014-05-30 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법 KR101595267B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140065631A KR101595267B1 (ko) 2014-05-30 2014-05-30 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140065631A KR101595267B1 (ko) 2014-05-30 2014-05-30 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150137566A true KR20150137566A (ko) 2015-12-09
KR101595267B1 KR101595267B1 (ko) 2016-02-18

Family

ID=54873480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140065631A KR101595267B1 (ko) 2014-05-30 2014-05-30 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101595267B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200096345A (ko) * 2019-02-01 2020-08-12 서울대학교병원 섬유화 반응 억제를 위한 약물이 코팅된 체내 삽입용 보형물
WO2021251712A1 (ko) * 2020-06-12 2021-12-16 연세대학교 산학협력단 약물전달용 스텐트 및 이의 제조방법
KR20210154734A (ko) * 2020-06-12 2021-12-21 연세대학교 산학협력단 약물전달용 스텐트 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103566418A (zh) * 2013-08-13 2014-02-12 重庆大学 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法
KR20140038941A (ko) 2011-02-28 2014-03-31 가부시키가이샤 교토 이료 세케이 스텐트 장치

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140038941A (ko) 2011-02-28 2014-03-31 가부시키가이샤 교토 이료 세케이 스텐트 장치
CN103566418A (zh) * 2013-08-13 2014-02-12 重庆大学 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200096345A (ko) * 2019-02-01 2020-08-12 서울대학교병원 섬유화 반응 억제를 위한 약물이 코팅된 체내 삽입용 보형물
WO2021251712A1 (ko) * 2020-06-12 2021-12-16 연세대학교 산학협력단 약물전달용 스텐트 및 이의 제조방법
KR20210154734A (ko) * 2020-06-12 2021-12-21 연세대학교 산학협력단 약물전달용 스텐트 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR101595267B1 (ko) 2016-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6157543B2 (ja) 封入薬物組成物およびその使用方法
EP1986711B1 (en) Implantable medical device with surface-eroding polyester drug delivery coating
US9522219B2 (en) Resorbable stents which contain a magnesium alloy
JP5636450B2 (ja) 薬剤徐放性ステント
JP6955553B2 (ja) 薬物溶出ステントおよび機能的内皮細胞層の回復を可能とするためのその使用方法
KR101708748B1 (ko) 시공간 다중제어가 가능한 지능성 약물방출 스텐트
KR101595267B1 (ko) 재협착과 염증 조절을 위한 순차적 약물 방출 스텐트의 제조방법
CN101195048A (zh) 一种复合药物洗脱支架及其制备方法
Qi et al. Current status of research and application in vascular stents
JP2004222953A (ja) 生体留置用ステント
US20120239140A1 (en) Medical product comprising an active coating
KR101722036B1 (ko) 약물 방출 조절형 생분해성 스텐트용 약물 코팅제 및 그 제조방법, 및 이 코팅제로 코팅된 생분해성 스텐트 및 그 제조방법
KR102409251B1 (ko) 약제 용출형 스텐트
KR20230150790A (ko) 약물 용출 스텐트
CN112263360A (zh) 生物体内药物洗脱支架和制备方法
KR102432987B1 (ko) 약물 방출 스텐트 및 이의 제조 방법
RU2810457C2 (ru) Имплантируемое устройство с увеличенной областью доставки лекарственных средств
Lim et al. Optimal coating method for a dual-layer stent with sirolimus and alpha-lipoic acid in a porcine coronary restenosis model
JP2015154921A (ja) 薬剤徐放性ステント
CN117098517A (zh) 药物洗脱支架
KR20160122949A (ko) 약물방출 스텐트 및 이의 제조방법
JPWO2007132801A1 (ja) ステント

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180406

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190326

Year of fee payment: 5