KR101708748B1 - 시공간 다중제어가 가능한 지능성 약물방출 스텐트 - Google Patents

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acid
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vita
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KR1020150135174A
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한동근
정윤기
강종희
이유진
김성민
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은, 스텐트의 시공간 다중제어가 가능한 지능성 약물방출 조절형 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 스텐트와, 스텐트 내외부 표면에 형성되며, 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노커플링층, 스텐트 외면에 형성된, 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층, 및 상기 제1코팅층 상부 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅되며, 혈전 방지제와 염증억제제를 포함하는 제2코팅층을 포함한다.

Description

시공간 다중제어가 가능한 지능성 약물방출 스텐트{SPATIOTEMPORAL MULTICONTROLLABLE INTELLIGENT DRUG-ELUTING STENT}
본 발명은 스텐트의 시공간 다중제어가 가능한 지능성 약물방출 조절형 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 생분해 기간 및 방출 시간을 조절할 수 있도록 스텐트 내면과 외면에 각각 다른 약물과 생리활성물질을 코팅함으로써 스텐트 시술 후 초기, 중기 및 후기의 부작용을 대폭 개선한 지능성 약물방출 조절용 스텐트에 관한 것이다.
스텐트는 관상동맥과 말초혈관 내에 혈전이나 지질의 침착으로 동맥 및 혈관계의 내경이 좁아져 혈류의 흐름이 원활치 못할 때, 또는 위장관, 식도, 기도 등의 비 혈관계에 종양이 생긴 경우나 수술 후 발생되는 협착에 사용되는 그물망 이식체를 말한다. 스텐트 시술의 주요한 문제점은 스텐트 시술 후 관상 동맥 등이 다시 협착되는 스텐트 내 재협착 (in-stent restenosis)과 스텐트 삽입 후 혈전이 생성되는 스텐트 혈전증의 발생이다. 또한 시술 과정에서 혈관 내막의 손상으로 인한 염증 생성 역시 스텐트 시술에 따라 생길 수 있는 흔한 문제점이다.
현재, 재협착을 방지하기 위해 심혈관 또는 관강 (lumen)벽 지지물 또는 보강물을 공급하는 스텐트 장치가 널리 사용되고 있으나, 이들 중 대략 20 내지 30%가 수주일에서 수개월 사이에 재폐색되는 것으로 알려지고 있다.
또한, 금속 재질의 스텐트의 경우, 이식 시 혈관 내피의 손상으로 신생내막의 과형성이 일어나게 되며, 이 역시 재협착의 원인이 된다. 신생내막 증식 문제에 대처하기 위한 최근의 방식으로 스텐트에 면역 억제제 또는 화학 치료제를 코팅하는 약물 방출형 스텐트가 널리 이용되고 있다. 구체적으로는, 생체 활성화 물질이 분포된 1차 코팅층인 하층과, 항혈전성 특성을 갖는 소수성 헤파린 고분자가 분포된 2차 코팅층인 하층으로 이루어진, 약물방출형 항혈전성 다층 코팅 스텐트가 개발되었다 (공개특허 10-2004-0028486).
한편, 돼지의 장에서 추출된 헤파린은 항응고 능력을 갖는 것으로 잘 알려진 물질로서 재협착과 혈전증을 함께 억제할 수 있어 스텐트에 코팅되는 약물로서 이용되고 있다. 구체적으로는, 미국 특허 5,837,313호 (Ding et al.)에서 헤파린을 코팅 구성물로 조제하는 방법으로서, 헤파린이 봉입된 얇은 고분자를 스텐트의 표면에 처리하는 기술을 설명하고 있다.
또한 신생내막 증식과 재협착을 방지하기 위한 약물방출 조절형 다층코팅 스텐트가 개발되었으며, 구체적으로는, 스텐트 상부에 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자로 코팅된 기부층; 상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층; 및 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트가 알려져 있다 (등록특허 10-0611618호).
또한 스텐트 후기 혈전증을 감소시키기 위한 방법으로, 금속 스텐트와 생분해성 고분자 코팅의 밀착을 향상시키기 위해 금속 스텐트 표면을 비분해성 고분자인 파릴렌으로 도포하여 처리하고, 처리된 표면 상에 항재협착 약물을 함유하는 약물-고분자 코팅층을 포함하는 약물방출 스텐트 역시 알려져 있다 (공개 특허 10-2011-0048021호).
그러나, 이와 같은 종래 기술들은 모두 스텐트 시술 후 필요한 약물의 방출을 시기에 따라 정밀하게 제어할 수 있는 수준에 이르지 못하기 때문에 이에 대한 필요성이 여전히 제기되고 있다.
따라서, 본 발명은 스텐트 시술에 따른 부작용인 재협착, 혈전증, 염증 발생 등을 동시에 효율적으로 극복할 수 있도록 스텐트 표면 코팅 물질의 생분해 및 방출 시간을 정밀하게 조절하여 스텐트 시술 후 초기, 중기 및 후기에 이르기까지 발생하는 부작용을 대폭 개선할 수 있는 약물방출 조절 스텐트의 제공을 목적으로 한다. 또한 금속 스텐트 표면에 고분자와 약물이 코팅될 때 코팅층이 불안정하고, 스텐트 삽입 시술 과정에서 벌루닝 시행 시에 스텐트 표면에 크랙이 일어나는 등의 문제점을 해결하기 위해 평활한 코팅 표면을 제공하고, 코팅 표면 상의 크랙 형성을 방지할 수 있는 안정된 스텐트 코팅 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적은, 본 발명에 의한 시공간 다중 제어가 가능한 지능성 약물방출 조절용 스텐트에 의해 달성된다. 구체적으로 본 발명에 의해 제공되는 스텐트의 구성은 다음과 같다.
(1) 스텐트;
상기 스텐트 내외부 표면에 형성되며, 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노 커플링층;
상기 스텐트 외면의 나노커플링층 상에 형성된, 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층; 및
상기 스텐트 외면의 제1코팅층 위 그리고 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 형성되며, 혈전 방지제와 염증억제제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 약물방출 스텐트.
(2) 상기 스텐트는 스테인레스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 플래티늄-이리듐, 철, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 금속 재질이거나, 또는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체 (PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체 (PLCL), 타이로신 폴리카보네이트, 살리실산 함유 고분자, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 재질인 (1)의 약물방출 스텐트.
(3) 상기 나노 커플링층의 생리 활성 물질은 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트.
상기 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트는, 비타민 A, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 U, 비타민 L 및 비타민 P 중 어느 하나가 각각 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트 또는 케라탄 설페이트와 결합한 것을 의미한다.
(4) 상기 나노 커플링층의 카테콜기 함유 접착 유도체는, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 3,4-디하이드록시벤질아민, 3,4-디하이드록신남산, 3,4-디하이드로페닐아세트산, 3, 4-디하이드록시만델산, 3,4-디하이드록시페닐락트산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 2-(3,4-디하이드록시페닐)에탄올, 3,4-디하이드록시페닐에틸렌글리콜, 3,4-디하이드록시페닐아세트알데하이드, 3,4-디하이드록시페닐글리콜알데하이드 및 이소프로테레놀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(5) 상기 제1코팅층의 생체적합성 고분자는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 공중합체, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량 5,000 내지 500,000 범위의 고분자인 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(6) 상기 제1코팅층의 상기 재협착 방지제는 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(7) 상기 제1코팅층 및 제2코팅층의 염증 억제제는 마그네슘, 산화 마그네슘, 불화 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 베릴륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 프란슘 및 수산화 라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(8) 상기 제2코팅층의 염증 억제제는 빈포세틴, Ac-SDKP, 프로폴리스, 이부프로펜, 디클로페낙 및 나프록센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(9) 상기 제2코팅층의 혈전 방지제는 아스피린, 프로폴리스, 헤파린, 프라수그렐, 티카그렐러 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (1)의 약물방출 스텐트.
(10) 약물방출 스텐트의 제조 방법으로서,
금속 또는 고분자 스텐트 내외부 표면에 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노 커플링층을 디핑 코팅 방법으로 코팅하는 단계와;
상기 나노 커플링층이 코팅된 스텐트 외면에만 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층을 코팅하는 단계와,
상기 스텐트 외면의 제1코팅층 위 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에, 혈전 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 제2코팅층을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(11) 상기 나노 커플링층의 생리 활성 물질은 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 (1)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
상기 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타 케라탄 설페이트는, 비타민 A, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 U, 비타민 L 및 비타민 P 중 어느 하나가 각각 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트 또는 케라탄 설페이트와 결합한 것을 의미한다.
(12) 상기 나노 커플링층의 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 3,4-디하이드록시벤질아민, 3,4-디하이드록신남산, 3,4-디하이드로페닐아세트산, 3, 4-디하이드록시만델산, 3,4-디하이드록시페닐락트산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 2-(3,4-디하이드록시페닐)에탄올, 3,4-디하이드록시페닐에틸렌글리콜, 3,4-디하이드록시페닐아세트알데하이드, 3,4-디하이드록시페닐글리콜알데하이드 및 이소프로테레놀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(13) 상기 제1코팅층의 생체적합성 고분자는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 공중합체, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량 5,000 내지 500,000 범위의 고분자인 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(14) 상기 제1코팅층의 상기 재협착 방지제는 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(15) 상기 제1코팅층 및 제2코팅층의 염증 억제제는 마그네슘, 산화 마그네슘, 불화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 베릴륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 프란슘 및 수산화 라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(16) 상기 제2코팅층의 염증 억제제는 빈포세틴, Ac-SDKP, 프로폴리스, 이부프로펜, 디클로페낙 및 나프록센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
(17) 상기 제2코팅층의 혈전 방지제는 아스피린, 프로폴리스, 헤파린, 프라수그렐, 티카그렐러 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 (10)의 약물방출 스텐트의 제조 방법.
본 발명의 약물방출 스텐트에 의하면, 상호 보완적인 약물을 스텐트 내외면을 구분하여 코팅함으로써 시공간 다중 제어가 가능한 약물방출 조절을 제공하고, 이에 따라 스텐트 시술에 따른 초기 혈전과 염증 생성을 억제하고, 또한 시술 후 중기의 재협착의 발생과 염증을 방지하고, 후기의 재내피화 유도 및 혈전 생성 억제가 가능하게 된다.
본 발명에 의한 약물방출 스텐트는 스텐트와, 스텐트 내외부 표면에 형성되며, 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노커플링층, 스텐트 외면에 형성된 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층, 상기 스텐트 외면의 제1코팅층 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 형성되며, 혈전 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제2코팅층으로 구성된다.
이와 같은 구성에 의하면, 먼저 스텐트 최상층의 제2코팅층의 약물인 혈전방지제와 염증 억제제가 스텐트 시술 후 1주일 이내에 방출됨으로써 스텐트 시술 후 초기에 생성되는 혈전을 억제하고, 스텐트 시술 과정에서 혈관 내막의 손상으로 인해 발생하는 염증 생성을 억제한다. 그 후, 제1코팅층의 재협착 방지제와 염증 억제제가 방출되는데, 이 제1코팅층의 약물은 스텐트 시술 후 3개월 이전에 완전히 방출 분해됨으로써 스텐트 시술 후 중기의 재협착 형성을 방지하고, 생분해성 고분자의 분해로 인한 산도 증가에 따른 염증 생성을 억제한다. 제1약물층의 방출 후에는 스텐트 표면의 나노커플층만이 남게 되며, 나노커플링된 코팅층으로 인해 스텐트 표면의 크렉 발생을 방지할 수 있고, 유연성을 부여할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 의한 스텐트는 금속 또는 고분자 스텐트 재료로 만들어질 수 있다. 금속 재료로는 스테인레스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 플래티늄-이리듐, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 이루어진 금 등으로부터 선택되는 금속이 사용될 수 있다. 또한 고분자 재료로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤 및 폴리락타이드-폴리카프로락톤 공중합체 등으로부터 선택되는 고분자가 사용될 수 있다.
또한, 스텐트 내외부 표면에 형성되는 나노 커플링층은 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 스텐트 내외면에 모두 디핑 코팅함으로써 형성된다. 구체적으로, 생리 활성 물질은 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이들 생리 활성 물질은 스텐트 시술 후 후기의 혈전 생성을 억제하는 것과 동시에 내피세포화를 촉진시키는 역할을 한다.
또한, 생리 활성 물질과 결합하는 카테콜기 함유 접착 유도체는 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 3,4-디하이드록시벤질아민, 3,4-디하이드록신남산, 3,4-디하이드로페닐아세트산, 3, 4-디하이드록시만델산, 3,4-디하이드록시페닐락트산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 2-(3,4-디하이드록시페닐)에탄올, 3,4-디하이드록시페닐에틸렌글리콜, 3,4-디하이드록시페닐아세트알데하이드, 3,4-디하이드록시페닐글리콜알데하이드 및 이소프로테레놀로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이들 나노커플링층을 이루는 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질은 코팅 또는 용액 반응에 의해 금속 또는 고분자 스텐트 재료와 나노커플링됨으로써 나노커플링층을 형성한다. 또한 이와 같은 나노커플링층을 형성함으로써 코팅 안정성을 향상시킬 수 있고, 코팅에 유연성을 부여하여 크랙이 형성되는 것을 방지할 수 있으며, 스텐트 시술 후 후기의 혈전 생성 억제와 재내피화를 유도할 수 있다.
특히, 상기 나노커플링층의 생리 활성 물질은 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 것으로서, 카테콜기 함유 접착 유도체는 염기성 조건 하에서 도파퀴논 (dopaquinone) 형태로 치환되어 스텐트 표면 재료와 강하게 결합 반응을 할 수 있기 때문에 이를 이용하여 나노 커플링층을 형성함으로써 스텐트 표면과의 접착력을 향상시키고, 코팅층에 유연성을 부여하여 스텐트 표면 코팅에 크랙이 발생하는 것을 방지할 수 있게 된다.
또한 생체적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층은 스텐트 외면에만 형성되는 것으로서, 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 공중합체, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량 5,000 내지 500,000 범위, 바람직하게는 10,000 내지 300,000의 분자량을 갖는 고분자가 사용된다.
또, 재협착 방지제로는 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 시롤리무스 유도체, 파크리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나가 사용될 수 있다. 이 때 질소 산화물은 NONOate를 포함한 Nitric oxide (NO) 함유 단량체 및 고분자 화합물로부터 선택되는 어느 하나이다. 염증 억제제로는, 마그네슘, 산화 마그네슘, 불화 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 베릴륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 프란슘 및 수산화 라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 이 때 염증 억제제와 재협착 방지제는 고분자 재료의 1 내지 50%의 비율로 혼합되며, 바람직한 재협착 방지제의 함량은 1 내지 500 이다.
본 발명의 약물방출 스텐트에서 상기 제1 코팅층은 스텐트의 외면에만 코팅되는 것으로서, 이는 세포 증식 억제제인 재협착 방지제를 외면에만 코팅하여 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도하여 평활근 세포의 과증식에 의한 혈관 재흡착을 방지하고자 하기 위함이다. 스텐트 내부에 있어서는 혈관내피세포의 증식에 의한 재내피화를 유도하여 혈액 적합성을 개선하고 이로 인한 혈관 재흡착을 방지하는 것이 필요하기 때문에, 재협착 방지제가 스텐트 내면에 존재할 경우 재내피화를 방해할 수 있기 때문에, 이를 고려하여 제1코팅층은 스텐트 외면에만 코팅되도록 한 것이다.
또한, 스텐트 최상층에 코팅되는 제2코팅층은 스텐트 내 외면, 즉 스텐트 외면에 코팅된 제1코팅층 상층 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 형성되는 것으로서, 혈전 방지제와 염증 억제제를 포함한다. 이 때, 혈전 방지제로는 아스피린, 프로폴리스, 헤파린, 프라수그렐, 티카그렐러 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있고, 염증 억제제로는 빈포세틴, Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline), 프로폴리스, 이부프로펜, 디클로페낙 및 나프록센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 바람직한 약물의 함량은 5 내지 500 이다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에 의하면, 제2코팅층에 포함되는 염증 억제제로는 상술한 약물과, 제1코팅층에서 염증 억제제로 사용되는 금속염이 같이 사용될 수 있다. 이 경우, 바람직한 약물 함량은 각각 5 내지 500 이다.
본 발명은 또한 이와 같은 약물 방출 스텐트의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 의한 약물 방출 스텐트의 제조 방법은,
금속 또는 고분자 스텐트 내외부 표면에 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노 커플링층을 디핑 코팅 방법으로 코팅하는 단계와;
나노 커플링층이 코팅된 스텐트 외면에만 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층을 코팅하는 단계와,
제1코팅층 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 혈전 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 제2코팅층을 코팅하는 단계를 포함한다.
본 발명에 의한 약물방출 조절형 스텐트는 스텐트의 내면과 외면을 각각 다른 약물 및 생리활성물질로 분리 코팅하고 생분해 및 방출 시간을 조절함으로써 약물 방출을 시간 및 공간적으로 제어하여 스텐트 시술 후 초기, 중기 및 후기의 부작용을 대폭 개선할 수 있다. 구체적으로 본 발명에 의한 약물 방출 조절 스텐트는 스텐트 시술 후 초기의 혈전 생성을 방지하고 염증을 억제하고, 중기의 재협착 및 염증 방지, 후기의 재내피화 유도 및 혈전증 방지를 효과적으로 이룰 수 있다. 또한, 스텐트 표면 코팅의 안정성이 향상되고, 표면에 유연성을 부여함으로써 크렉이 형성되는 것을 방지할 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 스텐트에서 제2코팅층의 혈전 방지제와 염증억제제의 약물 방출 속도를 나타낸 것이다. 도면에서 ASP는 아스피린, VIP는 빈포세틴을 나타낸다,
도 2는 본 발명에 의한 스텐트에서 제1코팅층의 재협착 방지제의 약물방출 속도를 나타낸 것이다. 도면에서 검은색은 PLGA (50:50) + 시롤리무스, 붉은색은 PLGA (65:35) + 시롤리무스, 푸른색은 PLGA (75:25) + 시롤리무스의 방출 프로파일을 나타낸다.
이하에서는, 본 발명의 내용을 실시예를 통해 구체적으로 설명한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 「비타-」는 비타민 C와 다당류가 공유결합한 것을 의미하며, 구체적으로는 비타민 C의 말단 -OH와 다당류의 -COOH가 반응하여 에스테르 그룹을 형성한 것을 의미한다.
실시예 1
코발트-크롬 스텐트의 내, 외면에 디핑 (dipping) 방법으로 히알루론산-도파민 (HA-DA) 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. HA-DA 용액은, 분자량 13 kDa의 히알루론산을 0.5 M 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES) 버퍼 (buffer, pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 히알루론산에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (Tris buffer, pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음 분자량 40 kDa의 폴리락트산-글리콜산 공중합체 (PLGA, 50:50)를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, PLGA 고분자의 20 w/w%의 시롤리무스 (재협착 방지제)와 5 w/w%의 수산화 마그네슘 (염증 억제제)를 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 상기 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였다. 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다.
분자량 40 kDa의 PLGA를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해하고, 이 고분자 용액에, PLGA의 20 w/w%의 아스피린 (초기혈전 방지제)과 빈포세틴 (염증억제제)을 1:1 비율로 혼합하여 제2코팅층을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 약물방출을 측정하기 위해 상기와 같이 코팅된 스텐트를 37 ℃, PBS 용액에 침지시키고 100 rpm으로 교반한 후, 1, 3, 5, 7, 14, 21 및 28일에 약물이 방출된 각각의 용액을 채취하여 고성능 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 분석하였다. 시간에 따른 약물방출 프로파일을 나타낸 도 1과 도 2에 의해 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 2
스테인리스 스틸의 스텐트 내, 외면에 디핑 방법으로 비타-HA-DA를 코팅하여 나노커플층을 형성하였다. 비타-HA-DA 용액은, 비타민C-히알루론산을 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시켜 용액을 제조하였다. 그 다음 분자량 100 kDa의 폴리-DL-락티드의 고분자를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 알파리포산 20 w/w%과 염증 억제제인 산화 마그네슘 5 w/w%를 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1 코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 생분해성 고분자 PLGA를 클로로포름 용매에 0.3w/w% 농도로 용해하고, 이 고분자 용액에 20 w/w%농도의 아스피린과 5w/w% 농도의 빈포세틴을 혼합하여 제2 코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면과 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 3
니티놀 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 CS-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. CS-DA 용액은, 분자량 30 kDa의 콘드로이틴 설페이트를 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 콘드로이틴 설페이트에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 80 kDa의 폴리락티드-글라이콜리드 (65:35)를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 리오프로 20 w/w%와 염증 억제제인 수산화 마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 헤파린 100 units/mL과 염증 억제제인 프로폴리스 50 ㎍/mL를 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 4
마그네슘 금속 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 HEP-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. HEP-DA 용액은, 분자량 15 kDa의 헤파린을 0.5 M MES 버퍼(pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 헤파린에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼(pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 75 kDa의 폴리락티드-카프로락톤(85:15)을 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 파클리탁셀 20 w/w%와 염증 억제제인 산화 마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1 코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 프라수그렐 30 ㎍/mL및 염증 억제제인 이부프로펜 30 ㎍/mL를 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 5
플래티늄-이리듐 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 HS-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. HS-DA 용액은, 분자량 135 kDa의 헤파란 설페이트를 0.5 M MES 버퍼(pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 헤파란 설페이트에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 200 kDa의 폴리락티드-카프로락톤 (70:30)을 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 시롤리무스 유도체 20 w/w%와 염증 억제제인 불화 마그네슘 15 w/w%를 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 크로피도그렐 및 염증 억제제인 디클로페낙을 고분자 중량 대비 20 w/w% 농도로 1:1 비율 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 6
탄탈륨 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 DEX-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. DEX-DA 용액은, 분자량 12 kDa의 덱스트란을 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 덱스트란에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 300 kDa의 폴리-L-락티드를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 타크로리무스 20 w/w%와 염증 억제제인 산화 마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 티카그렐로와 염증 억제제인 나프록센을 고분자 중량 대비 20 w/w% 농도로 3:2 비율로 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 7
생분해성 고분자 PLLA 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 DEXS-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. DEXS-DA 용액은, 분자량 15 kDa의 덱스트란 설페이트를 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 덱스트란 설페이트에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 180 kDa의 폴리락티드-글라이콜리드 (50:50)를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 미코페놀릴산 20 w/w%와 염증 억제제인 염화 마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 프로폴리스 30 ㎍/mL와 염증 억제제인 수산화마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 8
생분해성 고분자 PLGA 스텐트의 내, 외면에 디핑 방법으로 DS-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. DS-DA 용액은, 분자량 12 kDa의 더마탄 설페이트를 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 더마탄 설페이트에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 200 kDa의 폴리-DL-락티드를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 고분자 중량 대비 재협착 방지제인 에스트라디올 20 w/w%와 염증 억제제인 수산화 마그네슘 15 w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 클로로포름 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 아스피린 30 ㎍/mL과 염증 억제제인 Ac-SDKP 50/mL를 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
실시예 9
생분해성 고분자 PLCL의 내, 외면에 디핑 방법으로 KS-DA 용액을 코팅하여 나노커플링층을 형성하였다. KS-DA 용액은, 분자량 5 kDa의 케라탄 설페이트를 0.5 M MES 버퍼 (pH 5.5)에 10 w/w% 농도로 용해시키고, 도파민을 케라탄 설페이트에 대해 1 내지 50 w/w%의 비율로 첨가하여 카보디아미드 반응에 의해 합성하고, 이를 트리스 버퍼 (pH 8.5)에 용해시켜 0.1 내지 10 mg/mL의 용액으로 만들어 제조하였다. 그 다음, 분자량 120 kDa의 폴리락티드-글라이콜리드 (75:25)를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시킨 후, 재협착 방지제인 질소 산화물 1 mg/mL과 염증 억제제인 산화 마그네슘 15w/w%을 혼합하여 제1코팅 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 제1코팅액을 초음파 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트 외면에만 코팅하였으며, 이 때, 스텐트 내부에는 고분자 몰드를 끼워 제1코팅액이 스텐트 내부에 코팅되는 것을 방지함으로써 스텐트 외부에만 선택적으로 코팅되도록 하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA 고분자를 메틸렌 클로라이드 용매에 0.3 w/w% 농도로 용해시키고, 이 고분자 용액에 초기 혈전 방지제인 헤파린 100 units/mL과 염증 억제제인 프로폴리스 30 ㎍/mL를 혼합하여 제2코팅액을 제조하고, 상기 제1코팅층 상면 및 스텐트 내부의 나노커플링층 상에 코팅하였다. 실시예 1과 동일한 방법에 의해 약물방출을 확인하였으며, 탑 층에 코팅된 초기 혈전 방지제와 염증 억제제는 1주일 이내에 방출되고, 재협착 방지제는 3개월 이내에 완전 방출됨을 확인하였다.
비교예 1
코발트-크롬 스텐트에 분자량 40 kDa의 PLGA (50:50) 고분자에 재협착 방지제인 시롤리무스를 혼합하여 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트의 표면에 코팅하였다.
비교예 2
코발트-크롬 스텐트에 디핑 방법으로 HA-DA를 코팅하여 나노커플층을 형성하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA (50:50) 고분자에 재협착 방지제인 시롤리무스를 혼합하여 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트의 표면에 코팅하였다.
비교예 3
코발트-크롬 스텐트에 디핑 방법으로 HA-DA를 코팅하여 나노커플층을 형성하였다. 분자량 40 kDa의 PLGA (50:50) 고분자에 재협착 방지제인 시롤리무스와 염증 억제제인 수산화 마그네슘을 혼합하여 나노 스프레이 코팅기기를 사용하여 스텐트의 표면에 코팅하였다.
하기에 실시예와 비교예의 약물방출 스텐트의 구성을 요약하여 표로 나타내고, 각각 이들 스텐트의 특성을 비교하여 역시 표로 나타내었다.
Figure 112015093115942-pat00001
Figure 112015093115942-pat00002

Claims (17)

  1. 스텐트;
    스텐트 내외부 표면에 형성되며, 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노커플링층;
    스텐트 외면의 나노커플링층 상에 형성된, 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층; 및
    스텐트 외면의 제1코팅층 상 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 형성되며, 혈전 방지제와 염증억제제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 약물방출 스텐트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는 스테인레스 스틸, 코발트-크롬, 백금-크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 플래티늄-이리듐, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 금속 재질 또는 폴리글리콜산(PGA), 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA), 폴리-D,L-락트산(PDLLA), 폴리--카프로락톤(PCL), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 타이로신 폴리카보네이트, 살리실산 함유 고분자, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나노 커플링층의 생리 활성 물질은 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 카테콜기 함유 접착 유도체는, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 3,4-디하이드록시벤질아민, 3,4-디하이드록신남산, 3,4-디하이드로페닐아세트산, 3, 4-디하이드록시만델산, 3,4-디하이드록시페닐락트산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 2-(3,4-디하이드록시페닐)에탄올, 3,4-디하이드록시페닐에틸렌글리콜, 3,4-디하이드록시페닐아세트알데하이드, 3,4-디하이드록시페닐글리콜알데하이드 및 이소프로테레놀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1코팅층의 생체적합성 고분자는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 공중합체, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량 5,000 내지 500,000 범위의 고분자인 것인 약물방출 스텐트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1코팅층의 상기 재협착 방지제는 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 코팅층 및 제2 코팅층의 염증 억제제는 마그네슘, 산화 마그네슘, 불화 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 베릴륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 프란슘 및 수산화 라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제2코팅층의 염증 억제제는 빈포세틴, Ac-SDKP, 프로폴리스, 이부프로펜, 디클로페낙 및 나프록센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제2코팅층의 혈전 방지제는 아스피린, 프로폴리스, 헤파린, 프라수그렐, 티카그렐러 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트.
  10. 약물방출 스텐트의 제조 방법으로서,
    금속 또는 고분자 스텐트 내외부 표면에 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 생리 활성 물질을 포함하는 나노 커플링층을 디핑 코팅 방법으로 코팅하는 단계와;
    상기 나노 커플링층이 코팅된 스텐트 외면에만 생체 적합성 고분자와 혼합된 재협착 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제1코팅층을 코팅하는 단계와,
    스텐트 외면의 제1코팅층 상 및 스텐트 내면의 나노커플링층 상에 혈전 방지제와 염증 억제제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 제2코팅층을 코팅하는 단계를 포함하는 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 나노 커플링층의 생리 활성 물질은 히알루론산, 아세틸화 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 비타-히알루론산, 비타-아세틸화 히알루론산, 비타-콘드로이틴 설페이트, 비타-헤파린, 비타-헤파란 설페이트, 비타-덱스트란, 비타-덱스트란 설페이트, 비타-더마탄 설페이트 및 비타-케라탄 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 카테콜기 함유 접착 유도체가 도입된 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 3,4-디하이드록시벤질아민, 3,4-디하이드록신남산, 3,4-디하이드로페닐아세트산, 3, 4-디하이드록시만델산, 3,4-디하이드록시페닐락트산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 2-(3,4-디하이드록시페닐)에탄올, 3,4-디하이드록시페닐에틸렌글리콜, 3,4-디하이드록시페닐아세트알데하이드, 3,4-디하이드록시페닐글리콜알데하이드 및 이소프로테레놀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 제1코팅층의 생체적합성 고분자는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 공중합체, 폴리카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량 5,000 내지 500,000 범위의 고분자인 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 제1코팅층의 상기 재협착 방지제는 알파리포산, 리오프로, 시롤리무스, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀, 덱사메타손, 타크로리무스, 미코페놀릴산, 에스트라디올, 탁솔, 콜히친, 로바스타틴, 트라피닐, 히루딘, 티클로피딘 및 질소산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 제1코팅층 및 제2코팅층의 염증 억제제는 마그네슘, 산화 마그네슘, 불화 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 베릴륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 프란슘 및 수산화 라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 제2코팅층의 염증 억제제는 빈포세틴, Ac-SDKP, 프로폴리스, 이부프로펜, 디클로페낙 및 나프록센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 제2코팅층의 혈전 방지제는 아스피린, 프로폴리스, 헤파린, 프라수그렐, 티카그렐러 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약물방출 스텐트의 제조 방법.
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