CN101836910A - 一种生物可降解雷帕霉素-强的松复合药物涂层金属支架 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生物可降解雷帕霉素-强的松复合药物涂层金属支架，其包括金属支架、包覆所述金属支架表面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和强的松，所述缓释载体为一种体内可降解脂肪簇聚合物。本发明涂层金属支架既保持了药物涂层支架预防再狭窄的优点，随着缓释涂层的完全释放，又解决了晚期支架血栓的问题；其涂层中的强的松又有抑制载体及药物引起的局部炎症反应的作用。本发明涂层金属支架主要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓形成。
Description
技术领域
本发明涉及一种设有缓释药物涂层的金属支架，缓释药物涂层指含有雷帕霉素和强的松的复合药物涂层，此涂层具有缓释效果。主要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓形成。
背景技术
随着生活方式的改变，动脉粥样硬化的发生率持续增高。冠状动脉粥样硬化成为目前威胁人类生命的首要因素。冠心病介入治疗的发展为此类病人带来了福音。科学进步促进了冠脉介入治疗的发展，然而术后再狭窄问题仍然困扰着临床治疗。无论是单纯球囊扩张还是裸金属支架置入，术中造成的内皮撕裂，以及在此基础上进一步的血小板沉积、血栓形成、平滑肌细胞增殖和迁移、细胞外基质形成等一系列病理过程，导致新生内膜形成是再狭窄的主要原因。
药物涂层支架的出现一定程度上解除了这一困扰。支架表面涂布免疫抑制剂、抗炎药、抗增殖药、抗迁移药物等，使药物直接释放到血管病变部位，既提高了药物的靶向作用，又避免了口服用药的全身毒副作用，特别是大大降低了术后再狭窄率，使再狭窄率降低到10％以下。
冠脉再狭窄得到了一定程度的控制，但支架内血栓问题却凸显出来，无论是急性血栓、亚急性血栓，还是晚期血栓形成。其中晚期血栓形成更成为人们关注的焦点。
药物涂层支架植入体内一个月后，药效基本上释放完，而药物载体一般是聚乳酸等随支架留存体内，它所导致的局部炎症反应，进而引起的血管内皮化延迟是晚期支架血栓的主要原因。
因此，需要对药物涂层支架进一步进行研究，以解决支架易产生局部炎症，以及晚期支架血栓的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗再狭窄性能，并且支架后血管再内皮化良好，有利于减少晚期支架内血栓形成的新型药物支架。
为了实现本发明目的，本发明的一种生物可降解雷帕霉素-强的松复合药物涂层金属支架，其包括金属支架、包覆所述金属支架表面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和强的松，所述缓释载体为一种体内可降解脂肪簇聚合物。
所述雷帕霉素、强的松与缓释载体的重量比为10-40∶5-30∶30-85。本发明所述雷帕霉素为一种天然的大环内酯类药物。是有效的免疫抑制剂，可延长移植存活率，对组织移植，骨髓移植和胰岛细胞移植均有效。雷帕霉素与一种特殊的称为TOR(雷帕霉素靶)的转导蛋白结合，作用在细胞有丝分裂G1期，并抑制它的活性，使细胞返回到静止期，从而抑制细胞生长。由于它独特的作用机制，雷帕霉素与其他免疫抑制剂相比，毒性很低。雷帕霉素可抑制动脉损伤和支架植入后炎症反应和平滑肌细胞的过度增生。本发明所述雷帕霉素的含药量为1.20-2.0ug/mm2，预期药物在28天释放80％以上。
所述强的松为一种人工合成的中效糖皮质激素类药物。局部高浓度的强的松有强有力的抗炎和抑制免疫反应的效应，减轻炎症细胞的移行，稳定溶酶体膜，抑制平滑肌细胞的增生，从而抑制内膜过度增生并促进血管再内皮化。因此发挥其减少支架内血栓形成的作用。本发明所述强的松的含药量为0.5-1.5ug/mm2，预期药物在28天释放80％以上。
本发明采用复合药物与缓释载体结合，控制药物以一定形式的释放。所述脂肪簇聚合物是化学合成的医用可降解高分子材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性。其在有水的环境或体液中，能通过化学降解-即简单的酯键水解或酶促降解而断链，生成羟基脂肪酸，且在体内参与三羧酸循环而分解成CO2和H2O，通过新陈代谢而排出体外，尤其是聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)以及他们的共聚物，缓释载体安全可靠、具有良好的生物相容性和降解速度的可控性。本发明缓释载体在2个月时即降解达90％以上。
本发明所述金属支架为镂空任意形状，支架材料为L605钴铬合金、316L不锈刚、镍钛合金、镁合金中一种，该材料较不锈钢具有更高的抗疲劳断裂的能力和抗拉强度，且柔韧性更好，适合于长期支撑狭窄血管。该材料具有良好的耐腐蚀性，能够经受住人体体液的浸泡腐蚀，并且具有优异的生物相容性；该支架具有较小的外径和良好的柔韧性，便于通过血管到达靶病变点，又能在打开后有足够的支撑强度。
本发明所述支架由裸金属支架和药物涂层组成，药物涂层均匀包覆在支架表面。其制备方法包括如下步骤：
将含有雷帕霉素和强的松的聚合物溶于溶剂中，通过喷涂、浸涂或刷涂等方法涂覆于金属支架表面，然后将带有涂层的金属支架放置于真空干燥箱中，在20～100℃环境下干燥0.5～72小时固化；金属支架可多次重复上述过程以达到预期涂层厚度(1mm～10mm)及载药量。
所述溶剂为三氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
本发明复合药物涂层金属支架既保持了药物涂层支架预防再狭窄的优点，随着缓释涂层的完全释放，又解决了晚期支架血栓的问题。其涂层中的强的松又有抑制载体及药物引起的局部炎症反应的作用。该支架具有以下优点：
1、抑制平滑肌细胞增生，继而减少再狭窄的发生；2、抑制炎症反应，促进血管再内皮化；3、显著降低手术并发症。4、主要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓形成。
附图说明
图1为本发明药物涂层支架扫描电镜图；
图2为本发明药物涂层支架的剖面扫描电镜图；
图3为本发明药物缓释涂层的释放量效关系图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例所述金属支架基体部分以L605钴铬合金激光雕刻为开环设计形状。
先按1∶1∶3的重量比分别取雷帕霉素、强的松和聚乙交酯(PGA)的混合物溶于三氯乙烷中，总重量浓度为1.5％，在室温条件下混合分散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。重复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.6ug/cm2、强的松1.0ug/cm2，涂层厚度5mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥0.5小时。图1是制作完成的药物涂层支架扫描电镜图，图2为带涂层的支架剖面图。
其中聚乙交酯(PGA)可由聚丙交酯(PLA)或聚己内酯(PCL)，或是三种聚合物中两种或三种的共聚物取代。
图3为本发明药物缓释涂层的释放量效关系图。采用高效液相法测量药物在PH＝7.4的4％牛血清白蛋白溶液中的释放性能曲线，两种药物在释放初期，释放较快，在中后期，药物释放渐渐平缓，并且药物能释放28天以上。
实施例2
本实施例所述金属支架基体部分以316L不锈刚激光雕刻为镂空菱形结构。
先按20∶5∶60的重量比分别取雷帕霉素、强的松和聚丙交酯(PLA)的混合物溶于甲醇中，总重量浓度为2.0％，在40℃下混合分散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化50min。重复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.2ug/cm2、强的松0.5ug/cm2，涂层厚度3mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥16小时。
实施例3
本实施例所述金属支架基体部分以镍钛合金激光雕刻为“Z”形波纹形状。
先按40∶30∶50的重量比分别取雷帕霉素、强的松和聚己内酯(PCL)的混合物溶于四氢呋喃中，总重量浓度为3.0％，在60℃下混合分散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。重复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素2.0ug/cm2、强的松1.0ug/cm2，涂层厚度1mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥32小时。
实施例4
本实施例所述金属支架基体部分以镁合金激光雕刻为开环设计形状。
先按30∶30∶85的重量比分别取雷帕霉素、强的松和PGA与PCL的共聚物的混合物溶于三氯乙烷中，总重量浓度为1.5％，在100℃下混合分散均匀，然后超声喷涂于金属支架表面。空气中固化30min。重复上述操作过程，直到支架载药量达到要求(雷帕霉素1.8ug/cm2、强的松1.5ug/cm2，涂层厚度10mm)。再将支架置于真空烘箱中干燥72小时。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种复合药物涂层金属支架，其特征在于，其包括金属支架、包覆所述金属支架表面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和强的松，所述缓释载体为一种脂肪簇聚合物。
2.根据权利要求1所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述雷帕霉素、强的松与缓释载体的重量比为10-40∶5-30∶30-85。
3.根据权利要求1或2所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述雷帕霉素的含药量为1.20-2.0ug/mm2。
4.根据权利要求1-3任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述强的松的含药量为0.5-1.5ug/mm2。
5.根据权利要求1-4任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述脂肪簇聚合物为聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯以及他们的共聚物。
6.根据权利要求1-5任意一项所述复合药物涂层金属支架，其特征在于，所述金属支架材料为L605钴铬合金、316L不锈刚、镍钛合金、镁合金中的一种。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述复合药物涂层金属支架的方法，其特征在于，包括如下步骤：先将含有雷帕霉素和强的松的聚合物及缓释载体溶于溶剂中，通过喷涂、浸涂或刷涂方法涂覆于金属支架表面，然后将金属支架放置于真空干燥箱中，在20～100℃下干燥0.5～72小时固化；多次重复以达到所需载药量。
8.根据权利要求7所述复合药物涂层金属支架的制备方法，其特征在于，所述溶剂为三氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一种。
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| CN200910021634A CN101836910A (zh) | 2009-03-20 | 2009-03-20 | 一种生物可降解雷帕霉素-强的松复合药物涂层金属支架 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104707170A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-06-17 | 山东大学齐鲁医院 | 钛材表面制备纳米级羟基磷灰石层负载雷帕霉素药物方法 |
| CN108452392A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-08-28 | 周胜华 | 一种新型药物涂层支架及其制备方法 |
| CN113230462A (zh) * | 2021-04-08 | 2021-08-10 | 上海微创医疗器械（集团）有限公司 | 医用器件 |
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2009
- 2009-03-20 CN CN200910021634A patent/CN101836910A/zh active Pending
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