CN104888282A - 一种可降解锌基微孔载药支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可降解锌基微孔载药支架及其制备方法，支架包括可降解锌基材料支架基体，支架基体表面设有均匀载药微孔，设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物涂层，支架基体为圆筒式网状结构；其制备方法包括，1)将可降解锌基材料加工成支架基体；2)对支架基体进行表面预处理；3)对支架基体进行电解抛光处理；4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理；5)将腐蚀后支架基体酸洗处理；6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物。本发明制备的支架因基体材料锌合金较为优越的耐腐蚀性能而在植入4个月以上保持支架的良好支撑性，基体表面有均匀微孔并涂覆治疗性药物层，可控制药物释放，充分发挥金属支架的支撑效果，与药物洗脱支架抑制内膜过度增生致再狭窄的医学疗效。

Description

一种可降解锌基微孔载药支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种可生物降解型金属药物洗脱支架及其制备方法，属于植入性医疗器械技术领域。

背景技术

1977年Gruentzing成功地进行了首例经皮腔内冠状动脉成形术，开启了单纯的球囊扩张治疗心血管的时代，这种不开胸的新技术终结了心脏外科手术独领冠状动脉血运重建的历史。1987年Sigwart首次成功地实施了冠状动脉支架手术，大量的临床实验证实了冠脉支架植入能有效避免单纯球囊扩张的医用弊端，而被广泛接受成为冠心病介入治疗史上的第二个里程碑。冠状动脉支架置入后在病变位置可长时间保持支撑状态，能够有效解决术后急性血管闭塞的危险，提高PTCA的安全性，并且能够改善病变血管的负性重塑，使术后支架内中远期再狭窄发生率降低至15％以下，冠脉支架植入大大地拓宽了心血管疾病支架介入治疗的适应证。2003年以来，随着以CYPHER和TAXUS为代表的药物洗脱支架的问世，并在临床应用取得了可喜的成效，药物抑制平滑肌细胞增生以之降低血管内再狭窄的药物洗脱支架时代到来了，一上市就成为心血管疾病支架介入治疗的新焦点，药物洗脱支架既可像裸支架一般发挥着防止支架置入术后早期血管弹性回缩作用，又可因为抗增殖药物的药理作用而降低术后平滑肌细胞增生，防止因新生内膜增厚而导致的再狭窄，成为新的具有里程碑意义的突破。

但近10年的发展，也暴露出药物支架的短板，如药物洗脱支架虽可有效减少再狭窄的发生，但延迟血管内皮愈合，导致血管难以修复重建完成内皮化，使得支架长期裸露于血管中，增加了支架内中远期血栓的发生。目前临床应用的支架，不能完全降解，长期存留在血管壁，影响血管舒缩功能，增加局部炎症、再狭窄及支架内血栓风险。然而，理想的支架系统应与冠脉生理结构和功能相容，其植入后不仅能改善冠脉的局部血供，而且可以恢复和保持血管原有的功能，可降解支架则在理论上能使血管结构和功能恢复至自然状态，被认为是继PTCA、BMS、DES之后的冠脉介入治疗的“第四次技术创新”。近年来，美国Abbott公司和德国Biotronik公司在完全可降解支架领域取得了重大突破，以BVS和AMS支架为代表的可降解冠脉支架有望引领冠心病介入治疗的第四次革命。技术革命带来了冠状动脉心脏病治疗的全新时代，支架介入技术一方面取代传统外科手术治疗疾病，提供一种创伤较小的治疗手段，另一方面使一些传统手术难以处理的疾病得以完满解决，支架介入技术已经成为治疗冠心病的有效手段，为广大患者带来福音。

完全可降解冠脉支架在介入治疗中启到一种“临时性支架”的作用，并且支架材料具有良好的生物相容性，在置入病变位置的早期能够维持有效的血管支撑，在一定作用时间后可以完全降解，因而从根本上克服了永久性金属支架的诸多缺点与并发症，并且能够更好地负载药物、细胞，通过生物材料的逐步降解而实现携带物质控释及缓释发挥其功效，成为当前国内外冠心病介入治疗研究的前沿热点。目前生物可降解支架的研究着重两个方面：可降解高分子支架及可降解金属支架。

聚合物支架方面，早期的研究倾向于选用降解速度较慢的支架，能使血管内膜形成完整，避免血栓发生，但降解速度过慢会影响血管本身的生长性，延长血管壁的炎症反应，同时因高分子强度较低，其支架会因支撑力不足而导致弹性回缩，这限制了其在小血管腔的使用；生物可降解金属支架具有金属裸支架的力学支撑性能，能够有效的预防早期回缩，并且具有X射线的不可穿透性，兼具聚合物支架的可降解特性，而受到研究者们的广泛关注，目前研究的可降解金属支架主要包括铁合金支架和镁合金支架。如专利CN 101496910 A和CN102228721 A公示了一种铁基可降解支架，专利CN 101708140 A、CN101468216 A和CN102488932 A公示了一种镁基可降解支架。

然而，当前研究的可降解支架仍存在一些弊端，限制其广泛应用。对可降解聚合物支架而言，还存在有显影效果较差的难题尚需攻克，除REVA的支架系酪氨酸聚碳酸酯构成可自身显影，便于植入过程和术后随访的可视化，而其他可降解支架大都在一端特制了重金属钽的显影标志而自身不显影，这必然会给进行两支架对位相接使用手术带来困难，限制了其在较长血管病变中的应用，同时支架降解后作为标志的钽也将存留在体内，作为异物长期存在；对可降解金属支架而言，镁合金支架表现出较快的降解速度，而铁合金支架降解速度较慢，均不利于血管本身的重建，需要控制降解速度及提供较为适当的支撑力来适应正性血管重构的过程。

锌是人体必需微量元素之一，在机体内参与所有生理代谢过程，锌除了在多种金属酶、转录因子及其他蛋白中起着催化或构建作用外，还以神经递质或调质样的形式发挥其功能。金属锌相较于聚合物具有优异的力学性能及可显影性，同时研究发现具有较好的生物相容性，降解性能优异于镁基合金，作为生物医用金属材料具有潜在的研究价值。然而，锌基合金作为可降解金属材料却鲜见报道，经对现有技术的文献检索发现，D Vojtěch等报道了Zn-Mg合金的机械性能及腐蚀性能，并探讨了其在骨科植入中应用的可行性(Acta biomaterialia,2011,7(9):3515-3522)；PK Bowen等报道了纯锌在小鼠腹主动脉的植入实验，揭示了其体内腐蚀特性，探讨了纯Zn作为支架用金属材料的可行性(Advanced Materials,2013,25(18):2577-2582)，然而，可降解锌及其合金的支架的设计却未见报道。以锌及锌合金制作而成的新型可降解金属基支架，可以克服传统金属裸支架在体内不可降解，长期作为异物存留体内产生炎性刺激反应，又可以避免可降解聚合物支架在体力学支撑性能不佳和不具备显影效果而带来的医学限制以及可降解铁基支架、镁基支架降解速度与血管重建不匹配的弊端，同时通过在支架表面携带可以抑制平滑肌细胞增生的药物，通过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。但是，传统的药物洗脱支架是在支架表面涂覆一层含药高分子膜，而含药高分子膜对水分子渗透的阻滞作用相对较弱，锌及锌合金和高分子材料会同时开始降解，金属降解产生的氢气会形成使高分子膜产生鼓泡，甚至脱落，被脱落的碎片等将可能进入血流，导致患者出现急性、亚急性血栓和肢体远端血栓的风险。

发明内容

本发明的目的正是提供以锌及锌合金制作而成的新型可降解金属基药物支架，用以克服传统金属裸支架在体内不可降解，长期作为异物存留体内产生炎性刺激反应，又可以避免可降解聚合物支架在体力学支撑性能不佳和不具备显影效果而带来的医学限制以及可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，同时通过在支架表面微孔荷载可以抑制平滑肌细胞增生的药物，避免传统洗脱支架高分子载药层意外脱落风险，通过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。

本发明的目的是这样实现的：

一种可降解锌基微孔载药支架，包括：可降解锌基材料支架基体；所述支架基体表面设有均匀载药微孔；所述设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物涂层；所述支架基体为圆筒式网状结构。

所述支架基体优选为圆筒式网状结构，具有较好的柔韧性，便于介入放置，且径向支撑性能较好。

所述可降解锌基材料为纯锌或锌基合金；所述锌基合金优选为Zn-Mg合金、Zn-Ca合金、Zn-Sr合金、Zn-Sn合金、Zn-Mg-Mn合金、Zn-Mg-Ca合金、Zn-Mg-Sr合金、Zn-Mg-Sn合金、Zn-Mg-Mn-Ca合金、Zn-Mg-Ca-Sr合金等中的一种；进一步优选所述可降解锌基材料为Zn-(0～1.5)％Ca合金、Zn-(0～1.5)％Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca-(0～0.5)％Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg合金或Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca合金中的一种；更优选的可降解锌基材料为Zn-1％Mg合金或Zn-1％Mg-0.5％Ca合金。本发明中术语“Zn-1％Mg合金”含义是指“合金中Mg含量为1％，余量为Zn”；术语“Zn-1％Mg-0.5％Ca合金”含义是指“合金中Mg含量为1％，Ca含量为0.5％，余量为Zn”。其它与之类似。

所述支架表面均匀载药微孔大小为300～800nm，微孔深度100～300nm；优选载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm。所述载药微孔可控制药物释放。

所述支架表面载药微孔覆有治疗性药物涂层可以为具有抗细胞增生功效的药物如雷帕霉素、紫杉醇、大黄素、姜黄素等中的一种或多种复合；优选药物为雷帕霉素。

优选覆有治疗性药物涂层的厚度为1～20μm。

本发明的支架基体的可降解锌基材料在设计上从合金元素的生物学效应角度考虑，选用对人体有益元素进行合金化，通过加工后提高综合力学性能，拉拔成管，采用激光雕刻而成裸支架，降解性能优异于镁基支架；所述的支架基体为圆筒式网状结构，支架的设计表现出较好的柔韧性，便于介入放置，且径向支撑性能较好，并因基体材料金属锌赋予了支架较好的显影性能，方便手术操作支架介入及术后跟踪；同时，在可降解锌基微孔载药支架表面有均匀载药微孔以及支架表面载药微孔覆有治疗性药物涂层，所设计的载药微孔可控制药物释放，减小了药物突释使药物缓慢持续保持一定浓度释放，充分发挥抑制内膜过度增生致再狭窄的医学疗效，避免了传统洗脱支架高分子载药层意外脱落风险。

本发明还包括：

上述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，所述制备方法包括，1)将可降解锌基材料加工成支架基体；2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物；3)对支架基体进行电解抛光处理；4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理；5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔；6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物。

所述的步骤2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物，包括：a)对支架基体进行机械处理；b)对机械处理后的支架基体进行酸洗或碱洗处理；c)对酸洗或者碱洗处理后的支架基体进行超声波清洗。其中，所述a)对支架基体进行机械处理，即使用物理的方法，剔除加工镂空残留毛刺等；所述b)对机械处理后的支架进行酸洗或碱洗处理，即将支架放入酸洗液或碱洗液中进行清洗处理(室温下)，除去支架表面的油污或氧化物等杂质；所述的酸洗液为醋酸与中性钠盐混合溶液，优选为醋酸与氯化钠或硝酸钠等中性钠盐的共混溶液；可在室温下清洗3-5分钟；所述的碱洗液为氢氧化钠与碱性钠盐混合溶液，优选为氢氧化钠与碳酸钠或碳酸氢钠等碱性钠盐的共混溶液，可在室温下清洗5-10分钟；所述c)对酸洗或者碱洗处理后的支架基体进行超声波清洗，即使用清水，一般是纯水对处理后支架进行清洗，去除附着在支架表面的酸或者碱液。

所述步骤3)对支架基体进行电解抛光处理即将支架基体放入电解液中进行电解抛光处理；具体工艺为：直流电压为2.5～30V，电流为0.2～10A，电解抛光时间为0.5～20分钟，电解温度为10～40℃；所述电解液为酸的醇溶液，所述酸优选为磷酸或高氯酸或其混合液；所述电解液成分可以是磷酸与无水乙醇的体积比为2～5∶5～2，也可以是高氯酸与无水乙醇的体积比为1～4∶20，或者还可以是高氯酸∶磷酸∶无水乙醇的体积比为1～5∶5～15∶24～40。

所述步骤3)对支架基体进行电解抛光处理还包括对抛光处理后支架基体进行纯水清洗处理；即使用清水，一般是纯水对处理后支架进行清洗，去除附着在支架表面的离子。

所述步骤4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理工艺是：将支架基体置于腐蚀液中，温度为0～80℃，搅动腐蚀1～120分钟即可；所述腐蚀液为混酸的水溶液，其中的混酸可以是磷酸、醋酸、盐酸、铬酸、高氯酸等中的两种或以上共混，其中优选的是磷酸、高氯酸、醋酸的水溶液，进一步优选的混酸腐蚀液配方可以是磷酸∶高氯酸∶醋酸∶纯水体积比为1～25∶1～15∶1～25∶150～500。

所述步骤5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔，其工艺为：将支架置于清洗液中，温度为20～80℃，震动清洗1～5分钟即可；所述清洗液为三氧化铬与盐的水溶液，优选清洗液为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～50g/L或硫酸钠10～50g/L的水溶液，或者为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～30g/L和硝酸银5～20g/L的水溶液；

所述步骤5)还包括对制孔后的支架基体进行纯水清洗处理。

所述支架表面均匀载药微孔大小为300～800nm，微孔深度为100～300nm；优选载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm；载药微孔可控制药物释放；

所述步骤6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物是通过喷涂、浸涂或静电涂覆等方法将配置的治疗性药物溶液涂覆在制孔后支架基体的微孔表面，优选为喷涂工艺；涂覆药物涂层的厚度为1～20μm，优选为10～20μm；所述治疗性药物为具有抗细胞增生功效的药物；优选为雷帕霉素、紫杉醇、大黄素、姜黄素等中的一种或多种复合；更优选为雷帕霉素；所述的治疗性药物溶液即是将上述药物溶解在有机溶剂中制得均一溶液，所述溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、四氟氢喃等易挥发性有机溶剂；优选溶剂为氯仿；优选所述治疗性药物溶液中雷帕霉素与氯仿的体积比为1∶40。由生物可降解性材料制成的支架具有暂时存留性的特点，其代谢产物对机体无害，它既能在短期内为管腔提供必要的支撑，同时又可以避免金属支架长期存留所造成的并发症，还可以携带各种药物及外源性基因作用于病变管腔，已经成为防治支架内再狭窄及支架内血栓的研究新方向。本发明提出的一种新型可降解锌基微孔载药支架其优势在于：

1、从基体材料的成分设计上讲，优先考虑合金元素的生物学效应，选用对人体有益元素进行合金化，避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化元素的引入，制备的锌基合金低毒性、生物相容性好。

从镁的生物学效应角度来看，镁离子(Mg²⁺)是人体细胞内第二重要的阳离子，对人体无害。此外镁还具有多种特殊的生理功能，它能激活体内多种酶，抑制神经异常兴奋性，维持核酸结构的稳定性，参与体内蛋白质的合成、肌肉收缩及体温调节等。

从锰的生物学效应角度来看，锰是对心血管有利的元素，尤其是对维护细胞线粒体功能十分重要。并可保持正常的脑功能，还能维持正常的糖、脂肪代谢，改善机体的造血功能。锰还能增强内分泌功能，维持甲状腺的正常功能，促进性激素的合成，调节神经反应能力。

从钙的生物学效应角度来看，钙可以维持细胞的正常生理状态细胞内的钙离子是细胞对刺激产生反应的媒介。钙和受体钙等共同调节机体许多重要的生理功能，包括骨骼肌和心肌的收缩，平滑肌及非肌肉细胞活动及神经兴奋的维持。钙还参与血液凝固过程。目前已知至少有4种依赖维生素K的钙结合蛋白参与血液凝固过程，即在钙离子存在下才可能完成级联反应，最后使可溶性纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成凝血。

从锶的生物学效应角度来看，锶是人体不可缺少的一种微量元素，是人体骨骼和牙齿的正常组成部分，对人体的功能主要是与骨骼的形成密切相关；它与血管的功能及构造也有关系，其作用机制可能是锶在肠内与钠竞争吸收，从而减少人体对钠的吸收，增加钠的排泄，有预防心血管疾病的作用等。

2、生物医用可降解锌基合金支架具有可控的生物吸收降解特性，不会如不锈钢、钴铬、镍钛等传统金属支架，植入后作为一个不可吸收的异物长期存在，对组织产生很强的炎症反应，且长期存留在管腔壁内，影响管腔舒缩功能，增加局部炎症、再狭窄及支架内血栓风险；所述的锌基合金在生理环境中腐蚀特征为均匀腐蚀，支架在血管中可长时间保持支撑状态，有效支撑性达4个月以上，能够有效解决术后急性管腔闭塞的危险，避免可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，利于管腔本身的重建；相较于可降解聚合物支架，所述的锌基支架具有较好的显影性能，方便手术操作支架介入及术后跟踪，且提供的支撑力较为适当能适应正性管腔重构的过程。

3、本发明提供的锌基合金支架表面有均匀载药微孔以及表面载药微孔覆有治疗性药物涂层，所设计的载药微孔可控制药物释放，减小了药物突释使药物缓慢持续保持一定浓度释放，充分发挥抑制内膜过度增生致再狭窄的医学疗效；相较于传统的药物洗脱支架是在支架表面涂覆一层含药高分子膜，而含药高分子膜对水分子渗透的阻滞作用相对较弱，锌及锌合金和高分子材料会同时开始降解，金属降解产生的氢气会形成使高分子膜产生鼓泡，甚至脱落，被脱落的碎片等将可能进入血流，导致患者出现急性、亚急性血栓和肢体远端血栓的风险避免了传统洗脱支架高分子载药层意外脱落风险，本发明提供的一种无聚合物载药层设计显然规避了这种风险发生的可能。

本发明提供的一种可降解锌基微孔载药支架制备方法，其方法简便，电解抛光工艺安全，制孔工艺便捷，微孔分布均匀，微孔大小适当。应用此方法可制备的可降解锌基微孔载药支架可以为血管支架、气管支架、食道支架、肠道支架、胆道支架或尿道支架等。

附图说明

图1是本发明提供的一种可降解锌基微孔载药支架制备方法的流程图。

具体实施方式

下面给出本发明的实施例对本发明进一步说明，而不是限制本发明的范围。

本发明中的一种新型可降解锌基微孔载药支架，包括可降解锌基材料支架基体；所述支架基体表面设有均匀载药微孔；所述设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物涂层；所述支架基体优选为圆筒式网状结构。其中，支架基体的可降解锌基材料在设计上从合金元素的生物学效应角度考虑，选用对人体有益元素进行合金化，通过加工后提高综合力学性能，拉拔成管，采用激光雕刻而成裸支架，降解性能优异于镁基支架；所述可降解锌基材料为纯锌或锌基合金；优选的锌基合金为Zn-Mg合金、Zn-Ca合金、Zn-Sr合金、Zn-Sn合金、Zn-Mg-Mn合金、Zn-Mg-Ca合金、Zn-Mg-Sr合金、Zn-Mg-Sn合金、Zn-Mg-Mn-Ca合金、Zn-Mg-Ca-Sr合金等中的一种；进一步优选所述可降解锌基材料为Zn-(0～1.5)％Ca合金、Zn-(0～1.5)％Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca-(0～0.5)％Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg合金或Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca合金中的一种；更优选的可降解锌基材料为Zn-1％Mg合金或Zn-1％Mg-0.5％Ca合金。所述的锌基支架基体为圆筒式网状结构，支架的设计表现出较好的柔韧性，便于介入放置，且径向支撑性能较好，并因基体材料金属锌赋予了支架较好的显影性能，方便手术操作支架介入及术后跟踪；同时，在可降解锌基微孔载药支架表面有均匀载药微孔以及支架表面载药微孔覆有治疗性药物涂层，所设计的载药微孔可控制药物释放，减小了药物突释使药物缓慢持续保持一定浓度释放，充分发挥抑制内膜过度增生致再狭窄的医学疗效，避免了传统洗脱支架高分子载药层意外脱落的风险。

本发明意外地发现，当选择可降解锌基材料为Zn-1％Mg合金或Zn-1％Mg-0.5％Ca合金，载药微孔大小为400～500nm之间，微孔深度为180～240nm，治疗性药物为雷帕霉素及药物涂层的厚度为1～20μm(尤其是10-20μm)时，本发明支架在降解速度、生物相容性和药物缓释等方面的具有特别优异的性能。本发明实施例的一种可降解锌基微孔载药支架其制备方法的流程如图1所示，包括以下步骤：

1)将可降解锌基材料加工成支架基体；所述的可降解锌基材料为纯锌或锌合金材料构成；可以加工成血管支架、气管支架、食道支架、肠道支架、胆道支架或尿道支架基体等；优选为血管支架。

2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物；所述的预处理包括a)对支架基体进行机械处理；b)对机械处理后的支架基体进行酸洗或碱洗处理；c)对酸洗或者碱洗处理后的支架基体进行超声波清洗。

所述的对支架基体进行机械处理，即使用物理的方法，剔除加工镂空残留毛刺等。

所述的对机械处理后的支架进行酸洗或碱洗处理，即室温下将支架放入酸洗液或碱洗液中进行清洗处理，除去支架表面的油污或氧化物等杂质。

所述的酸洗液为醋酸与中性钠盐混合溶液，可以是醋酸与氯化钠或硝酸钠等中性钠盐的共混溶液，可以优选的是1～10％vol.的醋酸和1～20％wt.的钠盐，可在室温下清洗3-5分钟；所述的碱洗液为氢氧化钠与碱性钠盐混合溶液，可以是氢氧化钠与碳酸钠或碳酸氢钠等碱性钠盐的共混溶液，可以优先的是0.5～10％wt.的氢氧化钠和1～20％wt.的钠盐，可在室温下清洗5-10分钟。

所述的对酸洗或者碱洗处理后的支架进行超声波清洗，即使用清水，一般是纯水对处理后支架进行清洗，去除附着在支架表面的酸或者碱液。

3)对支架基体进行电解抛光处理，即将支架基体悬挂于盛放电解液的电解槽进行电解抛光处理。

所述的电解抛光处理工艺为：直流电压为2.5～30V，电流为0.2～10A，电解抛光时间为0.5～20min，电解温度为10～40℃。

所述的电解液为酸的醇溶液，所述的酸可以是磷酸或高氯酸或其混合液；所述的电解液成分可以是磷酸与无水乙醇的体积比为2～5∶5～2，也可以是高氯酸与无水乙醇的体积比为1～4∶20，或者还可以是高氯酸∶磷酸∶无水乙醇的体积比为1～5∶5～15∶24～40。

所述的电解抛光工艺还包括对抛光处理后支架进行纯化水清洗处理的步骤，即使用清水，一般是纯水对处理后支架进行清洗，去除附着在支架表面的离子。

4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理，即将支架基体置于腐蚀液中，温度为0～80℃，搅动腐蚀1～120分钟；所述腐蚀液为混酸的水溶液，其中的混酸可以是磷酸、醋酸、盐酸、铬酸、高氯酸等中的两种或以上共混，其中优选的是磷酸、高氯酸、醋酸的水溶液，进一步优选的混酸腐蚀液配方可以是磷酸∶高氯酸∶醋酸∶纯水体积比为1～25∶1～15∶1～25∶150～500。

5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔，即将支架置于清洗液中，温度为20～80℃，震动清洗1～5分钟；所述清洗液为三氧化铬与盐的水溶液，优选清洗液为为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～50g/L或硫酸钠10～50g/L的水溶液，或者为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～30g/L和硝酸银5～20g/L的水溶液；所述腐蚀产物清除步骤还包括对制孔后的支架基体进行纯水清洗处理。所述支架表面均匀载药微孔大小为300～800nm；微孔深度为100～300nm；载药微孔可控制药物释放。

6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物，即通过喷涂、浸涂或静电涂覆等方法将配置的治疗性药物溶液涂覆在制孔后支架基体的微孔表面，优选为喷涂工艺，涂覆药物涂层的厚度为1～20μm，优选为10～20μm所述的治疗性药物可以为具有抗细胞增生功效的药物如雷帕霉素、紫杉醇、大黄素、姜黄素等中的一种或多种复合；优选药物为雷帕霉素。所述的治疗性药物溶液即是将上述药物溶解在有机溶剂中制得均一溶液，所述溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、四氟氢喃等易挥发性有机溶剂；优选溶剂为氯仿；优选所述治疗性药物溶液中雷帕霉素与氯仿的体积比为1∶40。

下面给出本发明一种可降解锌基微孔载药支架及其制备方法优选的实施例。

实施例1

一种可降解锌基微孔载药支架，包括可降解锌基材料支架基体、支架基体表面设有均匀载药微孔、设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物-雷帕霉素涂层，支架基体为圆筒式网状结构；其中可降解锌基材料为Zn-1％Mg合金；载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm；涂覆药物涂层的厚度为10μm。

实施例2

一种可降解锌基微孔载药支架，包括可降解锌基材料支架基体、支架基体表面设有均匀载药微孔、设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物-雷帕霉素涂层，支架基体为圆筒式网状结构；其中可降解锌基材料为Zn-1％Mg-0.5％Ca合金；载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm；涂覆药物涂层的厚度为10μm。

实施例3

实施例1所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，包括以下步骤：

1)将可降解锌基材料加工成支架基体；即选用成分为Zn-1％Mg合金为基体材料，拉拔成毛细微管，采用激光雕刻制成血管支架。

2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物；即具体包括a)将上述支架基体先在光学放大镜下剔除加工余料及明显毛刺；b)随后浸入酸洗液即醋酸和硝酸钠的混合溶液中，室温下酸洗处理5min，其中酸洗液成分为40ml/L的醋酸和10g/L的硝酸钠，余量为纯水；c)再将支架基体放置在清水中用超声波清洗机清洗10min。

3)对支架基体进行电解抛光处理；即将表面预处理完毕的支架基体干燥后放入盛有电解液的电解槽中电解抛光处理，具体工艺为：直流电压为10V，电流为1A，电解抛光时间为3min，电解温度为40℃并使用恒温水浴箱控温，所用电解液为混合酸醇溶液，即高氯酸∶磷酸∶无水乙醇体积比为1∶13∶26；随后使用纯水对处理后支架进行超声清洗，以去除附着在支架表面的酸根离子。

4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理；即将抛光后的支架基体置于腐蚀液中，温度为40℃，搅动腐蚀3分钟，所述腐蚀液为磷酸、高氯酸、醋酸的水溶液(体积比10:10:15:265)。

5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔；即将支架置于清洗液中，温度为30℃，震动清洗1分钟，所述的清洗液为三氧化铬(300g/L)与硝酸钠(30g/L)的水溶液，随后对制孔后的支架基体进行纯水清洗处理。所述支架表面均匀载药微孔大小为400～500nm之间，微孔深度为180～240nm载药微孔可控制药物释放。

6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物；即将干燥处理后支架基体固定在超声雾化喷涂机上进行喷涂处理，其中，在推进器中盛放有携带雷帕霉素-氯仿均一溶液，雷帕霉素与氯仿的体积比为1∶40；喷涂后支架放入真空干燥箱中在37℃恒温干燥24h，以除去残余的有机溶剂。涂覆药物涂层的厚度为10μm。

实施例4

实施例2所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，包括以下步骤：

1)将可降解锌基材料加工成支架基体；即选用成分为Zn-1％Mg-0.5％Ca合金为基体材料，拉拔成毛细微管，采用激光雕刻制成血管支架基体。

2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物；即具体包括a)将上述支架基体先在光学放大镜下剔除加工余料及明显毛刺；b)随后浸入碱洗液即氢氧化钠和碳酸钠的混合碱洗液中，室温下碱洗处理5min，其中碱洗液成分为10g/L的氢氧化钠和10g/L的碳酸钠，余量为纯水；c)再将支架基体放置在清水中用超声波清洗机清洗10min。

3)对支架基体进行电解抛光处理；即将表面预处理完毕的支架基体干燥后放入盛有电解液的电解槽中电解抛光处理，具体工艺为：直流电压为15V，电流为2A，电解抛光时间为5min，电解温度为40℃并使用恒温水浴箱控温，所用电解液配方为体积比例350∶650的磷酸酒精溶液；随后使用纯水对处理后支架进行超声清洗，以去除附着在支架表面的离子。

4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理；即将抛光后的支架基体置于腐蚀液中，温度为40℃，搅动腐蚀3分钟，所述腐蚀液为磷酸、高氯酸、醋酸的水溶液(体积比10:5:15:270)。

5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔；即将支架置于清洗液中，温度为30℃，震动清洗1分钟，所述的清洗液为三氧化铬300g/L与硝酸银10g/L的水溶液，随后对制孔后的支架进行纯水清洗处理。所述支架表面均匀载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm载药微孔可控制药物释放。

6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物；即将干燥处理后支架固定在超声雾化喷涂机上进行喷涂处理，其中，在推进器中盛放有携带雷帕霉素-氯仿均一溶液，雷帕霉素与氯仿的体积比为1∶40；喷涂后支架放入真空干燥箱中在37℃恒温干燥24h，以除去残余的有机溶剂。涂覆药物涂层的厚度为10μm。

实施例5-10该6个实施例可降解锌基微孔载药支架制备方法同实施例3，各自具体参数如表1所示。

对比实验

1*实验中规定变形量为10％时的径向应力。

2*引自Journal of Materials Science:Materials in Medicine,2013,24(3):713-724.

3*引自The Lancet,2013,381(9869):836-844.

4*引自International journal of cardiology,2013,167(1):11-21.

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种可降解锌基微孔载药支架，其特征在于包括：可降解锌基材料支架基体；所述支架基体表面设有均匀载药微孔；所述设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物涂层；所述支架基体为圆筒式网状结构。

2.根据权利要求1所述的可降解锌基微孔载药支架，其特征在于，所述支架表面均匀载药微孔大小为300～800nm，微孔深度为100～300nm；优选载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm。

3.根据权利要求1或2所述的可降解锌基微孔载药支架，其特征在于，所述可降解锌基材料为纯锌或锌基合金；所述锌基合金优选为Zn-Mg合金、Zn-Ca合金、Zn-Sr合金、Zn-Sn合金、Zn-Mg-Mn合金、Zn-Mg-Ca合金、Zn-Mg-Sr合金、Zn-Mg-Sn合金、Zn-Mg-Mn-Ca合金、Zn-Mg-Ca-Sr合金中的一种。

4.根据权利要求3所述的可降解锌基微孔载药支架，其特征在于，所述可降解锌基材料为Zn-(0～1.5)％Ca合金、Zn-(0～1.5)％Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)Sn合金、Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca-(0～0.5)Mn合金、Zn-(0～1.5)％Mg合金或Zn-(0～1.5)％Mg-(0～1)％Ca合金中的一种。

5.根据权利要求1-4任一所述的可降解锌基微孔载药支架，其特征在于，所述可降解锌基材料为Zn-1％Mg合金或Zn-1％Mg-0.5％Ca合金；所述载药微孔大小为400～500nm，微孔深度为180～240nm；所述治疗性药物为雷帕霉素；所述药物涂层的厚度为1～20μm。

6.权利要求1-5任一所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，包括：1)将可降解锌基材料加工成支架基体；2)对支架基体进行表面预处理，剔除加工残留及表面附属物；3)对支架基体进行电解抛光处理；4)将抛光后支架基体进行腐蚀处理；5)将腐蚀后支架基体酸洗处理，以清除腐蚀产物，获得密度均匀的微孔；6)将制孔后支架基体表面涂覆治疗性药物。

7.根据权利要求6所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，其特征在于，所述步骤3)为将支架基体放入电解液中进行电解抛光处理：直流电压为2.5～30V，电流为0.2～10A，电解抛光时间为0.5～20分钟，电解温度为10～40℃；所述电解液为酸的醇溶液；所述酸为磷酸或高氯酸或其混合液；优选所述电解液是磷酸与无水乙醇的体积比为2～5∶5～2；或者是高氯酸与无水乙醇的体积比为1～4∶20；或者是高氯酸∶磷酸∶无水乙醇的体积比为1～5∶5～15∶24～40。

8.根据权利要求6-7任一所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，其特征在于，所述步骤4)工艺是：将支架基体置于腐蚀液中，温度为0～80℃，搅动腐蚀1～120分钟即可；所述腐蚀液为混酸的水溶液，所述混酸是磷酸、醋酸、盐酸、铬酸、高氯酸中的两种或以上共混；优选腐蚀液配方是磷酸∶高氯酸∶醋酸∶纯水体积比为1～25∶1～15∶1～25∶150～500。

9.根据权利要求6-8任一所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，其特征在于，所述步骤5)工艺为：将支架置于清洗液中，温度为20～80℃，震动清洗1～5分钟；所述清洗液为三氧化铬与盐的水溶液；优选清洗液为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～50g/L或硫酸钠10～50g/L的水溶液，或者为三氧化铬100～300g/L与硝酸钠10～30g/L和硝酸银5～20g/L的水溶液。

10.根据权利要求6-9任一所述可降解锌基微孔载药支架的制备方法，其特征在于，所述步骤6)是通过喷涂、浸涂或静电涂覆方法将配置的治疗性药物溶液涂覆在制孔后支架基体的微孔表面；涂覆药物涂层的厚度优选为1～20μm；所述的治疗性药物为具有抗细胞增生功效的药物雷帕霉素、紫杉醇、大黄素、姜黄素中的一种或多种复合；所述的治疗性药物溶液即是将上述药物溶解在有机溶剂中制得均一溶液，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或四氟氢喃；优选药物为雷帕霉素；优选所述治疗性药物溶液中雷帕霉素与氯仿的体积比为1∶40。