CN101869723A - 抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法 - Google Patents

Abstract

在本发明涉及一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法，支架是由金属管材经激光切割制成，支架表面经电化学酸溶液腐蚀致纳米孔，主体表面喷涂一层非降解性生物活性涂层，厚度为10～50微米，在非降解性生物活性涂层的外面再喷涂一层可降解生物相容性高分子药物涂层，厚度为10～100微米。其中非降解性生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成而成；药物涂层是由降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成。其特点是药物释放缓慢，能有效减少支架植入后期的再狭窄及血栓形成。

Description

抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法

(一)技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及微创介入治疗心血管疾病的一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法。

(二)背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病是心血管疾病死亡的重要原因之一，它是一种严重威胁人类生命和健康的常见病。随着人类生活水平的提高和人口的老龄化进程，这种疾病的发病率呈上升的趋势。1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于治疗冠状动脉狭窄，收到了理想的效果，从此开创了治疗各种血管堵塞和狭窄性疾病的新途径。目前经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)已成为临床上治疗冠心病的常用方法，它与传统的外科手术相比，这种微创介入治疗方法具有创伤小、效果明显、恢复快等优点。

血管内金属支架是一种由不锈钢、镍钛合金、钴基合金、钛合金等金属材料经特殊加工制成的一种血管内支撑装置，它具有良好的可塑性或形状记忆功能，可在收缩状态下经导管送至病变部位，由预先放入其内部的气囊将其撑开，达到支撑扩张血管的作用。血管支架现分为裸支架和药物涂层支架两种。裸内支架在使用一段时期年后还会有20％～40％的病人发生血管内再狭窄(ISR)，再狭窄一旦发生，治疗过程比治疗自然的冠状动脉狭窄更加复杂，使下一步治疗更加困难。血管支架内再狭窄一直是困扰经皮动脉介入治疗(PCI)长期疗效的一个重要问题。研究表明，血管支架内再狭窄的机制主要为：血管弹性回缩，血管负性重塑，血栓形成，平滑肌细胞过度增生和血栓形成等。为了解决金属支架植入后血管支架内再狭窄的困扰，目前人们已经采用多种物理和化学的方法对金属支架表面进行处理，药物涂层支架是在支架外喷涂药物涂层，待支架植入血管后，其表面的药物满满释放，起到抑制平滑肌过度增生、促进内皮化和防止血栓形成的作用，这已成为普遍采用的方法之一。这种经过表面药物处理的金属支架它对提高其生物相容性、抗再狭窄有明显的短期和中期效果。

目前药物涂层支架的使用大大减少了血管支架内再狭窄的发生，药物洗脱支架虽能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，但在血管内皮祖细胞的捕获和血管内皮的修复方面效果不明显，尤其仍有20％～40％患者有后期血栓形成。因此制备一种既能够快速内皮化又能够在一定程度上抑制平滑肌细胞增殖并能减少后期血栓形成的药物支架对于进一步降低支架内再狭窄的发病率具有重要的意义。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种可以实现药物均匀缓慢的释放，同时可以保证药物涂层与金属支架表面有良好结合性能并能减少后期再狭窄和血栓形成的一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案：一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架由主体裸支架、支架表面非降解性生物活性涂层、可生物降解药物涂层组成。

本发明中使用的裸支架为目前常用的金属支架，材质为不锈钢、镍钛合金、钴基合金、镁合金、钴铬合金等。

本发明裸支架优选钴铬合金精密管材，利用激光按预设的网纹形状切割镂空而成。管材壁厚控制在0.15～0.3mm之间，管材外径在1.5～5mm之间。由于刚切割加工好的裸支架在表面和边缘处存在有杂质、毛刺和尖角，故必须进行表面处理。

裸支架的表面处理：首先用含有1％～38％的盐酸混合1％～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液浸泡15～60分钟；再用纯净水冲洗5分钟；再使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，或浓度为75％的医用乙醇溶液，利用频率为30～100kHz超声波清洗支架本体，清洗5～15分钟；将清洗后的支架放置在干燥机中，温度设置在30～40摄氏度，干燥30～60分钟后取出备用。

为了实现药物支架的长期抗凝血的效果和增强涂层与支架的附着力，通过化学或物理的方法对支架体表面制备大量的微孔，这样即有利于裸支架与非降解性生物活性涂层的稳定结合，另一方面又可以延长药物的释放周期。

微孔的制作方法：采用酸溶液腐蚀致孔。将预处理过的支架本体浸泡在温度为20～100摄氏度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为15％～38％的盐酸，或含有1％～38％的盐酸混合1％～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间应根据浓度、温度的不同控制在1分钟到48小时；再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米级复合空洞，其电解液优选浓度为1％～38％的盐酸溶液或浓度为1％～98％的硫酸溶液，时间为1～20分钟，电流为0.01～0.1安，频率为25～3000赫兹。而后再进行表面再清洗。

腐蚀致孔后必须对裸支架进行表面再清洗。清洗方法如下：将不锈钢裸支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波震荡清洗15分钟，频率为25～100赫兹；镍钛合金裸支架采用氢氟酸∶浓硝酸∶水＝1∶8∶16或冰醋酸∶浓硝酸＝3∶7，侵蚀7分钟，之后分别用无水乙醇、去离子水超声波震荡清洗15分钟，频率为25～100赫兹。最后将清洗后的裸支架放置在干燥机中，温度设定在30～40摄氏度，干燥30～60分钟后取出备用。

经过表面再清洗后的支架就可以进行表面涂层的喷涂了。

非降解性生物活性涂层厚度为10～50微米，生物活性成分与非降解高分子聚合物的重量百分比为1％～65％，优选为30％～55％。

可生物降解的药物涂层的厚度为10～100微米，抗再狭窄药物与可生物降解聚合物的重量百分比为1％～65％。优选为30％～50％。

本发明的生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、少量的抗再狭窄药、有机溶剂的混合液经喷涂、干燥而成。

作为生物活性涂层中的非降解生物相容性高分子聚合物既要有良好的生物相容性，又要与裸支架和药物涂层具有稳定的结合性，具有良好的韧性、延伸性和生物稳定性，从而保证生物活性涂层的稳定存在和生物活性药效的持久性。非降解生物相容性高分子聚合物作为生物活性成分的载体，它把抗凝血性生物活性成分通过吸附或化学交联的方式包埋在裸支架表面并慢慢释放，保证支架术后远期临床的安全性和有效性。常用的非降解生物相容性高分子聚合物为：烯烃-醋酸乙烯酯共聚物类的有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯-醋酸乙烯酯共聚物；烯烃-甲基丙烯酸酯共聚物类的有乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯-甲基丙烯酸丁酯共聚物等；聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚有机硅氧烷，聚环氧乙烷，聚环氧乙烯，聚烯烃及它们的共聚或混合物中的至少一种。本发明中，作为生物活性涂层中的非降解生物相容性高分子聚合物优先使用聚环氧乙烯、聚氨酯、聚氨酯-丙烯酸酯共聚物、聚环氧乙烷中的至少一种。本发明中，作为生物活性涂层的非降解性生物相容性高分子聚合物，优先使用聚氨酯、聚氨酯-丙烯酸酯共聚物中的一种或二者的混合物。

作为生物活性涂层中的活性生物成分，可以选用因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子VIIa抑制剂、肝素、低分子肝素、类肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、活化的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ、组织因子途径抑制剂、凝血酶受体拮抗肽等一种或一种以上的混合物。在生物活性涂层中少量添加一点药物涂层的成分，这对于后期的抗增生、抗狭窄有明显的疗效。这一设计特点，使有该涂层的支架保持了降低再狭窄发生的同时，又可有效的预防急性血栓、亚急性血栓及血管瘤和晚期血栓的形成，并能够促进内皮细胞在生物活性涂层表面的贴附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程，加速受伤处血管壁的愈合。保证了支架远期临床的有效性。

本发明中所述非降解性生物相容性高分子聚合物应先溶解与有机溶剂，而后再与生物活性成分混合起来使用，这样才能够使生物活性成分与非降解性生物相容性高分子聚合物均匀混合。常用的溶剂有聚环氧乙烯、聚乙二醇、丙酮、氯仿、异丙醇、甲醇、酒精、乙酸乙酯、四氢呋喃等中的一种或一种以上的混合液。本发明中优选有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸乙酯与聚环氧乙烯、聚乙二醇的混合液。

本发明的药物涂层是由可降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂混合而成的混合溶液经喷涂、烘干等工序制成。其中药物与降解性生物相容性高分子聚合物在溶液中的总浓度应控制在10％～40％之间。

作为本发明中降解性生物相容性高分子聚合物，既要有良好的组织相容性又要作为抗再狭窄药物的载体来控制药物的释放速度，还要有良好的药物渗透性能，以便得到长期的疗效；同时还必须有一定的附着力与生物活性层牢固结合，并具有足够的强度和韧性，有较强的抗断裂强度和延伸率，以承受支架在收缩或扩张时表面变形产生的交变应力，同时还要承受支架在血管中输送以及血液冲刷时的各种应力。为实现上述目的，在本发明中可以采用以下降解性生物相容性高分子聚合物：聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚酯酰胺及其共聚物、混合物或衍生物中的至少一种。本发明优先选用聚乳酸、聚乙醇酸、聚酯酰胺、聚磷酸酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。其中，聚乳酸优选为数均分子量(Mn)10000～130000；聚磷酸酯优选为数均分子量120000～150000；聚酯酰胺优选为数均分子量70000～110000；聚乳酸-聚乙醇酸共聚物优选为数均分子量70000～140000。

作为本发明中药物涂层中使用的抗再狭窄药物，为了得到更好的抗组织增生的效果、抑制平滑肌细胞的过度增殖和迁移、解决支架植入后的内膜和中膜增生问题，本发明采用紫杉醇、环孢霉素、雷帕霉素、大黄素、地塞米松、丝裂霉素、放线菌素中的一种或一种以上药物的混合物；作为本发明中药物涂层的有机溶剂可以选用丙酮、四氢呋喃、氯仿中的一种，异丙醇中的一种或一种以上的混合物。

本发明中生物涂层的制作方法如下：

首先将溶剂聚环氧乙烯、聚乙二醇、丙酮、氯仿、异丙醇、甲醇、酒精、乙酸乙酯、四氢呋喃等中的一种或一种以上的混合液与非降解性生物相容性高分子聚合物、生物活性成分按一定的比例配制成混合溶液。其中非降解性生物相容性高分子聚合物与生物活性成分在混合溶液中所占的比例为10％～40％。在制作本生物涂层混合溶液时为了得到更加稳定的涂层，也可以添加异氰酸酯作为交联剂。生物涂层混合溶液配制好后，就可以对支架进行喷涂涂层了。

生物涂层的喷涂方法：首先将配置好的生物涂层溶液注入注射器中，调节注射器的注入速度为0.05ml/min，调节超声波发生器频率到4W，调节压缩空气压力为5psi，调节温度为60摄氏度，排风系统的排风速度为50CMF，调整托架转速为50r/min，旋转方式为顺时针旋转5周与逆时针旋转5周交替进行，进行设备试运行。待超声波雾化喷嘴处产生的溶液雾化程度达到最佳状态和托架运行平稳后，取出经过激光切割、预处理、制微孔、清洗、干燥好的备用裸支架，将其放置在超声波雾化喷涂机内专用托架上，开始进行喷涂15分钟，在支架表面形成一层很薄的液体层，待液体层中的有机溶剂挥发后，支架表面沉积上一层很薄的均匀的药物洗脱性涂层。生物涂层的干燥：将喷涂后的支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中在35摄氏度下干燥24小时。而后就可以进行药物涂层的喷涂。

药物涂层的喷涂方法：利用与喷涂生物涂层同样的设备和方法对已经附着有生物涂层的支架继续进行药物涂层的喷涂。喷涂后的药物洗脱性支架还需要进行干燥与消毒处理。

药物洗脱性支架的干燥与消毒处理：将喷涂后的血管支架置于室温下干燥24小时，再放入真空干燥箱中35摄氏度下干燥48小时。待干燥完毕后用环氧乙烷消毒后封装。

本发明的有益效果是：

通过本发明制作的复合涂层药物洗脱性支架，有机溶剂挥含量完全达到人体能耐受的程度，生物活性涂层和药物涂层均有良好的活性和足够的强度，并覆盖整个支架表面。当其植入人体血管内之后，外层的药物涂层可以发挥抗增生的作用，防止再狭窄的发生；当药物涂层由于生物降解而消失后，生物活性涂层暴露于组织或血液，可以防止血栓的发生。试验表明在药物涂层或生物活性涂层中使用两种或两种以上的药物共同作用的疗效要优于单一用药的疗效。

(四)附图说明

图1为本发明中显示支架本体表面局部微孔分布的示意图。

图2为本发明的一个实施例中，在体外模拟环境下药物成分释放曲线图。

图3为本发明的一个实施例中，在体外模拟环境下生物成分释放曲线图。

(五)具体实施方式

在本发明一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架及制备方法中，支架主体是由不锈钢、镍钛合金、钴基合金、镁合金、钴铬合金等金属管材经激光按预订的网纹形状切割制成，支架表面经电化学酸溶液腐蚀致纳米孔，主体表面喷涂一层非降解性生物活性涂层，厚度为10～50微米，在非降解性生物活性涂层的外面再喷涂一层可降解生物相容性高分子药物涂层，厚度为10～100微米。其中非降解性生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成而成；药物涂层是由降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成。

下面通过具体实施例来进一步对本发明进行详细描述：

支架本体的制作：取壁厚为0.3mm，直径3mm的薄壁钴铬合金管材，经专用卡具夹持在激光切割机下按照一定的外形网纹轮廓切割镂空出网状裸支架。然后经表面预处理后，再在表面制作微孔。

微孔的制作：将预处理过的支架本体浸泡在温度为70摄氏度，浓度为30％～38％的盐酸中24小时，再采用阳极氧化的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化，制备多尺寸的纳米级复合空洞，其中电流为0.2安，频率为1000赫兹。而后需要立即对裸支架进行清洗。

对裸支架进行清洗：将裸支架分别用丙酮、无水乙醇、去离子水超声波震荡清洗15分钟，频率为60赫兹；而后将清洗后的裸支架放置在干燥机中，温度设定在30摄氏度，干燥60分钟后取出备用。

非降解性生物活性涂层的制作：首先取聚氨酯1克，聚环氧乙烯0.5克，乙酸乙酯100克，四氢呋喃50克等经充分混合，再加入肝素1克，低分子肝素钠0.5克经充分混合后，配制成浓度均匀的非降解性生物活性涂层溶液。

把经激光切割、表面制作了微孔的裸支架放入超声波雾化喷涂机的托盘上，再经超声波雾化喷涂、干燥，便在裸支架表面形成了一层连结牢固、表面光滑的非降解性生物活性涂层。

降解性生物相容性药物涂层的制作：首先取聚乳酸1.5克、聚乙醇酸0.5克，丙酮100克、四氢呋喃200克等等经充分混合，再加入紫杉醇0.5克、雷帕霉素1克经充分混合后，配制成浓度均匀的降解性生物相容性药物涂层溶液。

把喷涂有降解性生物相容性药物涂层的支架经干燥后，放入超声波雾化喷涂机的托盘上，再经超声波雾化喷涂、干燥，便在其支架表面又形成了一层连结牢固、表面光滑的降解性生物相容性药物涂层。

最后对已经喷涂了两层膜的支架进行消毒、封装即完成了本实施例的制作。

以上所诉实施例仅为本发明的较佳实施例，并不因此限制本发明的保护范围，故凡依本发明之构造和原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架，其特征是：由主体裸支架、支架表面非降解性生物活性涂层、非降解性生物活性涂层外面的可生物降解药物涂层组成。其中主体裸支架是用不锈钢、镍钛合金、钴基合金、镁合金、钴铬合金等精密管材按预设网纹形状经激光切割而成，且表面经酸溶液腐蚀致孔法制有微孔。

2.根据权利要求1所述的一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架，其特征是：所述的非降解性生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、少量的抗再狭窄药、有机溶剂等的混合液经喷涂烘干而成。其中活性生物成分与非降解高分子聚合物的重量百分比为1％～65％，非降解性生物相容性高分子聚合物与生物活性成分在混合溶液中所占的比例为10％～40％。

3.根据权利要求1所述的一种抑制心血管再狭窄的复合药物支架，其特征是：所述的可生物降解药物涂层是由可降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂的混合溶液经喷涂、烘干等工序制成。其中抗再狭窄药物与可生物降解聚合物的重量百分比为1％～65％，降解性生物相容性高分子聚合物与药物成分成分在混合溶液中所占的比例为10％～40％。

4.根据权利要求2所述的非降解生物相容性高分子聚合物，其特征是：包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯-甲基丙烯酸丁酯共聚；还包括聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚环氧乙烯，聚有机硅氧烷，聚环氧乙烷，聚烯烃及它们的共聚物或混合物中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的活性生物成分，其特征是：包括肝素、低分子肝素、类肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、活化的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ、组织因子途径抑制剂、凝血酶受体拮抗肽等一种或一种以上的混合物。

6.根据权利要求4所述的少量的抗再狭窄药，其特征是：包括紫杉醇、雷帕霉素中的一种，它与活性生物成分的重量百分比为1％～5％，其作用是可以防治支架植入后期的组织增生。

7.根据权利要求2所述的有机溶剂，其特征是：包括四氢呋喃、聚乙二醇、丙酮、氯仿、异丙醇、聚环氧乙烯、酒精、甲醇、酒精、乙酸乙酯等中的一种或一种以上的混合液。

8.根据权利要求3所述的可降解生物相容性高分子聚合物，其特征是：既要有良好的组织相容性，又要作为抗再狭窄药物的载体来控制药物的释放速度，同时还必须与生物活性层牢固结合并有一定附着力，并具有足够的强度和韧性，有较强的抗断裂强度和延伸率。包括聚合物：聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇酸、聚酯酰胺及其共聚物、混合物或衍生物中的至少一种。

9.根据权利要求6所述的抗再狭窄药物成分，其特征是：即要有良好的抗组织增生的效果，又要能够抑制平滑肌细胞的过度增殖和迁移及解决支架植入后的内膜和中膜增生问题，包括紫杉醇、环孢霉素、雷帕霉素、大黄素、地塞米松、丝裂霉素、放线菌素中的一种或一种以上药物的混合物。

10.根据权利要求6所述的有机溶剂，其特征是：包括丙酮、四氢呋喃、氯仿中的一种，异丙醇中的一种或一种以上的混合物。

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