CN105879130A - 新型药物涂层支架 - Google Patents

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Abstract

本发明新型药物涂层支架，包括支架和涂在支架上的药物涂层，药物涂层包括药物和药物载体，药物中含有组织因子途径抑制物，所述组织因子途径抑制物为TFPI‑1或TFPI‑2,药物与药物载体的质量比为1：8～12。药物还含有雷帕霉素类、紫杉醇类、他汀类药物中的一类或二类药物。所述药物涂层厚度为100～230微米。本发明的优点在于：可使病人支架内血栓发生率降低，明显减低病人再梗死率及病死率，改善病人长期预后。减少抗血小板药物及抗凝药物的使用，使出血事件的发生率降低。组织因子途径抑制物为组织因子的生理抑制剂，具有良好的血液相容性和组织相容性，无毒副作用，对人体影响小。

Description

新型药物涂层支架
技术领域
本发明涉及植入人体内的医疗用支架,特别涉及药物涂层支架。
背景技术
现在经皮冠状动脉介入术已成为急性心肌梗死再灌注治疗的主要方法。药物洗脱支架的出现虽然大大降低了支架内再狭窄率，但越来越多的研究表明，药物洗脱支架与金属裸支架相比支架内血栓的风险更高。目前临床上用于药物涂层支架的多为化学小分子药物，其在抑制平滑肌增殖的同时，也抑制内皮细胞的生长，造成血管壁内皮化不完全、细胞基质暴露，从而激活凝血反应，增加了支架内血栓形成这一梗死率及死亡率较高的并发症的发生率，给患者和社会带来极大危害。
为了预防支架内血栓形成，从术前到术后，临床上不得不给病人使用两种或两种以上的抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班等,及抗凝治疗药物如肝素、低分子肝素等，且病人需要终身服用阿司匹林，其它抗血小板药如氯吡格雷服用至少1年，药物治疗费用极高。并且从总体上看，冠脉支架内血栓形成发生于局部的局部，也就是说，心脏是人体的局部，而病变部位又是心脏的局部。但是，抗血小板及抗凝治疗因没有局部手段而被迫采用全身性的，二者的对应性较差。而且，抗血小板药物及抗凝药物在降低缺血事件的同时，也会增加出血事件风险，最常见的为消化道出血及脑出血，脑出血一旦发生，治疗费用及死亡率高，其后遗症给病人及社会造成沉重的经济负担。高龄、女性、低体重和肾功能不全的病人尤其易发生出血，严重出血还可引起低血压、容量耗竭，进一步诱发缺血，而出血时停用抗栓药物增加支架内血栓风险，从而增加患者死亡风险，给临床治疗带来极大的困难。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处而提供一种新型药物涂层支架。它包括支架和涂在支架上的药物涂层，药物涂层中含有组织因子途径抑制物,可以降低病人支架内血栓的发生率，改善病人预后，减少抗血小板药物及抗凝药物的使用及出血事件的发生，减轻病人经济负担。
本发明采用如下技术方案。
新型药物涂层支架，包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，所述药物中含有组织因子途径抑制物，其英文名为tissue factor pathwayinhibitor,所述组织因子途径抑制物为TFPI-1或TFPI-2,药物与药物载体的质量比为1：8～12。所述药物涂层厚度为100～230微米。
所述药物还含有雷帕霉素类、紫杉醇类、他汀类药物中的一类或二类药物。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：0.5～2。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：0.5～2。
所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：2或1：1。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素、紫杉醇，其质量比为1：0.5：0.7。
所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：1～2。
所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
所述药物涂层厚度为100微米或220微米。
药物与药物载体的质量比为1：8或1：11。
本发明的优点在于：
组织因子是外源性凝血途径的启动因子，与支架内血栓形成有关。介入手术过程中，球囊机械扩张，内皮细胞受损，粥样硬化斑块破裂，使组织因子暴露从而激活血小板，促进血小板之间相互粘附和聚集导致血管内血栓形成。因此血管内皮细胞损伤后造成组织因子被激活并暴露于内皮细胞表面，导致凝血系统激活及血栓形成，是支架内血栓形成的关键原因。
将组织因子途径抑制物作为支架的药物涂层成分在病变血管节段内释放，不仅可以预防支架内血栓形成，改善病人预后，并可酌情减少口服及静脉抗栓药物的使用，从而降低出血事件的发生率及治疗费用，而且由于仅在支架内释放，作用效率高，对全身凝血系统影响小。
1.组织因子途径抑制物应用在药物涂层支架上，可使病人支架内血栓的发生率降低。
2.明显减低病人再梗死率及病死率，改善病人长期预后。
3.减少抗血小板药物及抗凝药物的使用。
4.使出血事件的发生率降低。
5.减轻病人经济负担。
6.组织因子途径抑制物为组织因子的生理抑制剂，与其他药物相比，具有良好的血液相容性和组织相容性，无毒副作用，对人体影响小。
附图说明
图1为本发明实施例九支架与药物涂层结构局部剖视图；
图2为本发明实施例十支架与药物涂层结构局部剖视图。
具体实施方式
结合实施例和附图，对本发明作进一步的说明。
新型药物涂层支架，包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，所述药物中含有组织因子途径抑制物，其英文名为tissue factor pathwayinhibitor,所述组织因子途径抑制物为TFPI-1或TFPI-2,药物与药物载体的质量比为1：8～12。所述药物涂层厚度为100～230微米。
所述药物还含有雷帕霉素类、紫杉醇类、他汀类药物中的一类或二类药物。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：0.5～2。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：0.5～2。
所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：2或1：1。
所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素、紫杉醇，其质量比为1：0.5：0.7。
所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：1～2。
所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
所述药物涂层厚度为100微米或220微米。
药物与药物载体的质量比为1：8或1：11。
所述药物载体为现有技术。常用的药物载体为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙烯酸甲酯、含有甲基丙烯酸甲酯单体的共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-消旋乳酸、聚丙交酯-乙交酯聚合物、磷酰胆碱、聚氨甲酸乙酯、无机微孔三氧化二铝、纤维素中的一种或一种以上的组合物。
关于本发明的药物涂层实施例如下。
实施例一：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：2；所述药物载体为二氯甲烷；药物与药物载体的质量比为1：12；药物涂层厚度为100微米。
实施例二：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：1；所述药物载体为聚乳酸；药物与药物载体的质量比为1：8；药物涂层厚度为220微米。
实施例三：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：2；所述药物载体为乙酸乙酯；药物与药物载体的质量比为1：10；药物涂层厚度为230微米。
实施例四：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：1；所述药物载体为聚乳酸与丙烯酸甲酯的混合物，其质量比为1：1；药物与药物载体的质量比为1：8；药物涂层厚度为150微米。
实施例五：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素、紫杉醇，其质量比为1：0.5：0.7；所述药物载体为无机微孔三氧化二铝；药物与药物载体的质量比为1：11；药物涂层厚度为210微米。
实施例六：药物涂层中，所述药物，为TFPI-1；所述药物载体为乙酸乙酯；药物与药物载体的质量比为1：8；药物涂层厚度为210微米。
实施例七：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：2；所述药物载体为二氯甲烷；药物与药物载体的质量比为1：12；药物涂层厚度为100微米。
实施例八：药物涂层中，所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：1；所述药物载体为聚乳酸；药物与药物载体的质量比为1：8；药物涂层厚度为220微米。
关于本发明的支架和药物涂层的结构实施例如下。
实施例九：图1为本发明实施例九支架与药物涂层结构局部剖视图，支架1的內层、外层均有药物涂层2。
实施例十：图2为本发明实施例十支架与药物涂层结构局部剖视图，支架1的內层有药物涂层2。
下面叙述本发眀支架的物化性质和动物实验。
一、关于本发眀支架的物化性质。
1.药物涂层粘附力检测：
检测对象为: 药物涂层实施例为实施例一、实施例三、 实施例五、实施例六、实施例七、实施例八，支架和药物涂层的结构实施例为实施例九、实施例十。将支架嵌于球囊表面，经过12个大气压扩张12秒后，扫描电镜观察支架，其表面均匀光滑，支架表面涂层没有出现明显撕裂，涂层稳定覆盖支架表面。
2..药物涂层厚度检测：
检测对象为: 药物涂层实施例为实施例一、 实施例三、 实施例五、实施例六、实施例七、实施例八，支架和药物涂层的结构实施例为实施例九、实施例十。采用扫描电镜测量支架涂层厚度，观察发现，药物涂层均匀覆盖在支架表面。
3.药物涂层药物释放实验：
实验对象为:药物涂层实施例为实施例一、实施例三、实施例五、实施例六、实施例七、实施例八，支架和药物涂层的结构实施例为实施例九、实施例十。采用效价检测方法测定涂层药物体外释放动力学，测定结果提示，药物涂层支架具有良好的药物生物释放度，在35天时，药物基本完全释放，释放率达到80%左右。
二、关于本发眀支架的动物实验。
所用支架为: 药物涂层实施例为实施例一，支架和药物涂层的结构实施例为实施例九。观察对比该支架与普通药物涂层支架、裸支架对支架植入术后支架内血栓形成的作用。
1、动物与分组：采用普通级中国小型猪21头，雌雄不限，体质量(25-30)kg，随机分为实验组（本发明支架组）、雷帕霉素支架组（药物涂层有效成分只有雷帕霉素的涂层支架组）及裸支架组，每组7头。所有动物均进行常规饲料喂养，均未进行阿司匹林和氯吡格雷抗血小板处理。建立静脉通路，称重后，采用肌注戊巴比妥0.5mg/kg及氯胺酮10mg/kg静脉注射复合麻醉。冠脉造影以Seldinger法穿刺猪股动脉并置入6F动脉鞘，经鞘管给予肝素5000U，行选择性冠状动脉造影并在左前降支中段分别植入本发明支架、雷帕霉素支架及裸支架。术中、术后连续心电监护，根据心电图ST段变化及每相隔10min进行的冠状动脉造影观察比较不同支架形成血栓的时间。
2、结果：冠状动脉造影显示裸支架平均在（54.0±7.5）min时出现支架内血栓，雷帕霉素支架平均在（66.0±7.1）min时出现支架内血栓，而本发明支架在6小时内未出现支架内血栓。裸支架及雷帕霉素支架出现支架内血栓的时间与本发明支架比较差异有统计学意义（P<0.01）。

Claims (11)

1.一种新型药物涂层支架，包括支架和涂在支架上的药物涂层，所述药物涂层包括药物和药物载体，其特征是:所述药物中含有组织因子途径抑制物，所述组织因子途径抑制物为TFPI-1或TFPI-2,药物与药物载体的质量比为1：8～12，所述药物涂层厚度为100～230微米。
2.如权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征是:所述药物还含有雷帕霉素类、紫杉醇类、他汀类药物中的一类或二类药物。
3.如权利要求2所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：0.5～2。
4.如权利要求3所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
5.如权利要求2所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：0.5～2。
6.如权利要求5所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-1与紫杉醇，其质量比为1：2或1：1。
7.如权利要求2所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-1与雷帕霉素、紫杉醇，其质量比为1：0.5：0.7。
8.如权利要求2所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：1～2。
9.如权利要求8所述的新型药物涂层支架，其特征在于:所述药物，含有TFPI-2与雷帕霉素，其质量比为1：2或1：1。
10.如权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征是:所述药物涂层厚度为100微米或220微米。
11.如权利要求1所述的新型药物涂层支架，其特征在于:药物与药物载体的质量比为1：8或1：11。
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