CN102641239B - 用于治疗cad的西罗莫司及其衍生物的溶液制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗CAD的西罗莫司及其衍生物的溶液制剂。所述治疗剂的液体制剂，包括：药物有效量的雷帕霉素；和一种或多种药学上可接受的增溶剂。

Description

用于治疗CAD的西罗莫司及其衍生物的溶液制剂
本申请是申请号为200510071789.0、申请日为2005年3月31日、同题的专利申请的分案申请。
背景技术
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的药物/药物组合物的局部给药，特别是用来局部释放药物/药物组合物的管腔内医疗装置，所述药物/药物组合物用于预防和治疗由损伤引起的血管疾病，将药物保留在管腔内医疗器械上以及防止医疗器械受到损坏的方法和装置。本发明还涉及医疗器械，包括有药物、试剂和/或化合物固定于其上的支架、移植片、吻合装置、血管周围的封皮、缝合线和钩环，用来预防和治疗疾病并尽量降低或基本消除有机体对于医疗器械的介入而引起的反应。而且药物、试剂和/或化合物可以用来促进愈合和内皮化。本发明还涉及用于控制药物、试剂和/或化合物从可植入医疗器械上释放速率的包衣。本发明还涉及用于治疗血管疾病的药物和用于药物局部释放的药物释放系统以及药物的液体制剂。
相关技术的讨论
许多个体患有循环系统疾病，其起因是灌流心脏和其它主要器官的血管被不断地阻断。对于这些个体来说更为严重的血管阻断常常导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠脉血流的动脉粥样硬化损伤是缺血性心脏病的主要原因。经皮的穿过血管壁的冠状血管成形术是一种医疗方法，其目的在于增加通过动脉的血流量。经皮的穿过血管壁的冠状血管成形术是冠状血管狭窄的主要治疗方法。这种方法被越来越多地使用要归功于与冠脉分流手术相比它具有相当高的成功率和极小的损伤。经皮的穿过血管壁的冠脉成形术的局限性在于在该过程后可能立即发生血管的突然闭合，以及在这一过程后渐渐地发生再狭窄。另外，再狭窄是进行隐静脉分流移植患者的长期问题。急性闭合的机制包括几种因素，可能是由于伴随动脉闭合的血管退缩和/或血小板和纤维蛋白沿着新开放的血管的受损方向沉积。
在经皮的透过血管壁的冠脉成形术之后的再狭窄是一种始于血管损伤的渐进的过程。多种过程，包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞移动和细胞外基质合成都会促成再狭窄过程。
虽然再狭窄的确切机制还没有彻底地弄清楚，再狭窄过程的总体情况却已经被鉴定了。在正常的动脉壁中，平滑肌细胞以低速增殖，大约每天增殖小于0.1％。在血管壁中的平滑肌细胞以可收缩的表形存在，其特征在于80-90％的细胞质的体积被可收缩的器官占据。内质网、高尔基体和自由的核糖体很少，位于核周区域。细胞外基质环绕着平滑肌细胞，富含肝素样糖基氨基糖基，这使平滑肌细胞保持在可收缩表形状态(Campbell andCampbell，1985)。
在血管成形术过程中一旦冠状动脉内的球囊导管压力膨胀，血管壁中的平滑肌细胞和内皮细胞就会受到损伤，激活血栓形成和炎症反应。衍生于细胞或者直接来自于平滑肌细胞的生长因子，如从血小板中释放出来的侵入巨噬细胞和/或白细胞的血小板衍生的生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等，在中层平滑肌细胞中激起增殖或者移动反应。这些细胞经历从可收缩的表形向综合性表形的转变，综合性表形的特征是只有少数可收缩的单纤维束和大量的粗糙的内质网、高尔基体和自由核蛋白体。增殖或转移通常开始于损伤的一至两天，在其后几天达到最大程度(Campbell和Campbell，1987；Clows和Schwartz，1985)。
子细胞移动到动脉平滑肌的内膜层，继续增殖和分泌显著量的细胞外基质蛋白。增殖、移动和细胞外基质合成继续进行直到损伤的内皮层得到修复，此时内膜中的增殖减慢，这时通常是损伤后的第7-14天。新形成的组织叫做新内膜。在接下来的三个月至六个月中发生的进一步的血管狭窄主要归因子负的重塑或收缩的重塑。
在局部增殖和移动的同时，炎症细胞附着到血管损伤部位。在损伤后的三至七天，炎症细胞移动至血管壁的更深层。在使用球囊损伤或支架植入的动物模型中，炎症细胞可以保留在血管损伤部位至少三十天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。然后炎症细胞显现，可能促成再狭窄的急性和慢性阶段。
已经考察了假设的在再狭窄中具有抗增殖作用的许多种药物，这些药剂在实验动物模型中显示了一些活性。一些在动物模型中显示出能够成功地减少内膜超常增生的药物包括：肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature265：25-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46：625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52：611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58：839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61：296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137：313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery25：92-98，1989)，秋水仙碱(Currier，J.W.等，Cric.80：11-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.95：1869-1876，1995)，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(Powell，J.S.等，Science，245：186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F.等，Am.J.Cardiol.17(增刊B)：132B-136B，1991)，环孢菌素A(Jonasson，L等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，85：2303，1988)，山羊抗兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.，等，Science253：1129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.248：1167-1174，1989)，曲匹地尔(Liu，M.W.等，Circ.81：1089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318：327-332，1996)，γ-干扰素(Hansson，G.K.和Holm，J.，Cric.84：1266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res.76：412-417，1995)，类固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15：510-518，1992)，还参见Berk，B.C.等，J.Am.Coll.Cardiol.17：111B-117B，1991)，电离辐射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36：767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80：542-550，1997)，反义寡核苷酸(Simons，M.等，Nature，359：67-70，1992)和基因载体(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.96：2260-2268，1995)。许多药物在体外平滑肌上的抗增殖作用得以证实，这些药物包括肝素和肝素结合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙碱、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因此，具有不同机制的平滑肌细胞抑制的药剂可能用于减轻内膜超常增生。
然而，与动物模型上的结果相比，在人类血管成形患者身上尝试用全身给药途径防止再狭窄却非常的不成功。虽然血小板抑制剂在防止血管成形术后的急性再闭塞方面有效，但是阿司匹林-双密达莫、氯苄匹啶、抗凝血治疗(急性肝素、慢性华法林、水蛭素、或二价水蛭素)、血栓素受体拮抗作用和甾体对于预防再狭窄均无效(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受体，拮抗剂仍在研究之中，但是还没有显示出在血管形成术和支架术后减少再狭窄的确切的结果。其它药剂包括钙通道拮抗剂、前列环素模拟物、血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂和抗增殖药剂在预防再狭窄中也没有成功。然而这些药剂必须全身给药，并且达到治疗有效量是不可能的；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能超过这些药剂的已知的中毒浓度，以至于不可能达到抑制平滑肌的有效水平(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
考察应用可食鱼油添加剂或降低胆固醇的药剂预防再狭窄的有效性的附加临床试验显示出相反的或阴性的结果，以至于至今还没有有效的预防血管成形术后的再狭窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993：Serruys，P.W.等，1993)。最近的观察表明降脂/抗氧化剂普罗布考可能用于预防再狭窄，但这项工作需要证实(Tardif等，1997；Yokoi等，1997)。由于需要三十天的预处理期妨碍了其在紧急血管形成术中的应用，因此最近在美国不允许使用普罗布考。此外，电离辐射的应用已经显示出在减轻或预防在使用支架的患者血管形成术后再狭窄的极大的可能性(Teirstein等，1997)。然而现在对再狭窄的最有效的治疗是重复的血管形成术、粥样硬化切除术或冠状动脉旁路移植术，因为目前没有食品药品管理局批准的用于预防血管形成术后的再狭窄的治疗药剂。
与全身药物治疗不同，已经证实支架能够显著减轻再狭窄。通常，支架是球囊可膨胀插入的金属管(通常是，但不局限于，不锈钢)，当在血管成形术后的冠状动脉的内腔中膨胀时通过刚性的支架为动脉壁提供结构支持。这种支撑对于维持管腔强度是有用的。在两个随机临床试验中，支架增加了经皮的穿过血管壁的冠状血管成形术的血管造影成功率，增大了微小血管的直径和在六个月时减小但不是消除再狭窄的发生率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
另外，支架的肝素包衣对于降低支架移植后亚急性血栓形成有增加的益处(Serruys等，1996)。因此，用支架维持狭窄的冠状动脉的机械膨胀能够对预防再狭窄提供一些帮助，已经证实用肝素包衣支架具有在损伤部位局部释放药物的可行性和临床价值。
如上所述，肝素包衣的支架证实了局部药物释放的可行性和临床价值；然而，特殊药物或药物组合物固定于局部释放装置上的方式对于这种治疗的效率起着重要作用。例如，将药物/药物组合物固定于局部释放装置的方法和物质不会干扰药物/药物组合物的起效。另外，所使用的方法和物质应是生物可容性的并能够使药物/药物组合物通过释放和维持特定的时间段而保留在局部装置上。例如，在局部释放装置的释放过程中药物/药物组合物的移动将造成该方法的失败。
因此需要开发用于预防和治疗血管损伤引起的内膜增厚的药物/药物组合物以及与其相应的局部释放装置，所述的内膜增厚可以是生物诱导的，如动脉粥样硬化，也可以是由机械诱导的，如经皮的穿透血管壁的冠状血管成形术。另外还需要在释放和定位过程中使药物/药物组合物停留在局部释放装置上，同时保证药物/药物组合物在整个预定期间内以治疗剂量释放。
提出了多种支架包衣和组合物来预防和治疗损伤引起的内膜增厚的作用。包衣本身能够降低支架对受损腔壁的刺激，因此减小了血栓形成或再狭窄的趋势。另外，包衣可以释放有药效/治疗效果的试剂或药物至管腔当中以降低平滑肌组织的增殖或再狭窄。释放药剂的机制是通过药剂扩散通过聚合物本体或通过对可生物降解包衣的侵蚀，药物扩散通过在聚合物结构中产生的孔而进行的。
已经报道生物可吸收的和生物稳定的组合物可用作支架的包衣。它们通常具有将具有药效/治疗效果的试剂或药物如雷帕霉素、紫杉醇等包裹于其中，或者将这样的试剂粘合在表面上的聚合物包衣，如肝素包衣的支架。这些包衣以多种方式用于支架，包括但不局限于浸渍、喷雾或自旋包衣方法。
已经报道的一类作为支架包衣的生物稳定的材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已经用作植入物有许多年。这些均聚物在适当的温度下不溶于任何溶剂，因此很难包衣于小的医疗器械上同时还能维持该器械的重要性质(如支架的孔)。
有人想到包衣支架，该所述包衣由聚偏二氟乙烯均聚物制成并包含可释放的有药效/治疗效果的试剂或药物。然而，象多数晶状的聚氟均聚物一样，如果不将它们加热到对应于聚合物熔点的相当高的温度，它们很难以高质量的膜涂布于表面上。
开发出能够用于可植入医疗器械的包衣是有益的，这种医疗器械能够减轻血栓形成、再狭窄或其它不良反应，可以包括但不是必须使用有药效的或治疗效果的试剂或药物来达到上述效果，该包衣具有适用于这种装置中的有利的物理的和机械的性质，甚至当被包衣的装置置于相当低的温度时也具有这种性质。开发可植入的医疗器械和多种药物、试剂和/或化合物的组合也是有益的，所述药物、试剂和/或化合物能够治疗疾病并且尽量减小或基本消除活体对医疗器械的植入而引起的反应。在特定情况下，开发可植入的医疗器械与多种能够促进伤口愈合和医疗器械内皮化的药物、试剂和/或化合物的组合也是有益的。
开发能够释放可植入的包衣的医疗器械而对包衣和医疗器械自身无不良反应的释放装置也是有益的。另外，这种释放装置使内科医生能够容易地并且准确地将医疗器械定位于目标区域。
开发可植入医疗装置的包衣也是有益的，这种包衣能够准确地控制药物、试剂和/或化合物从可植入医疗器械中释放的速率。
开发提供一种或多种以不同分子机制影响细胞增殖的药剂释放的释放装置也是有利的。
开发提供治疗动脉粥样硬化斑的一种或多种药剂的局部给药的释放装置也是有利的。
开发能够增强药物效果和释放能力的液体制剂也是有效的。特别地，不借助于大量的表面活性剂、共溶剂等就难于制备的水不溶性和亲质性药物的液体制剂。
发明概述
本发明中所提到的具有治疗作用的液体制剂克服了上述的水溶液和亲脂性药物部分或局部释放的的不良因素，上面已经简要地描述了。
一方面，本发明涉及一种治疗试剂的液体制剂。该液体制剂包含药物有效剂量的雷帕霉素和一种或更多的药学上可接受的增溶剂。
另一方面，本发明涉及一种用于治疗血管疾病的方法。该方法包括雷帕霉素的液体制剂在接近病灶部位的给药。
药物、试剂和/或者化合物的各种各样的组合可以用来治疗各种疾病。例如雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治疗或预防由于血管损伤造成的再狭窄。因为雷帕霉素和曲古抑菌素A通过不同的分子机理来治疗细胞增生，当这些试剂与一种释放支撑架相结合时，可以依靠下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎性的细胞增殖)通过特殊的复合机制来发挥各自的抗再狭窄活性。这种曲古抑菌素A对西罗莫司抗增生作用的增强可以理解为血管形成术和其它血管外科手术后抗再狭窄作用的增强以及各种试剂获得抗再狭窄效果所需量的减少。
局部的血管使用(如经由支架或导管为基础的释放)曲古抑菌素A可以阻断新内膜的形成，它是通过完全有效地阻断人的冠状动脉平滑肌细胞的增殖来完成的。雷帕霉素和曲古抑菌素A(和其它相同药理作用的药物)的组合代表一种新的治疗作用的药物组合，这种组合可以比单独使用雷帕霉素更加有效地治疗再狭窄和新内膜增厚。不同剂量的组合所起到抑制新内膜增长的作用大于雷帕霉素和曲古抑菌素A作用的简单叠加。雷帕霉素和曲古抑菌素A的组合对其它心血管疾病如易碎性动脉粥样硬化斑块也有效。
在另外的具体实施例中，雷帕霉素与霉酚酸联合应用。由于雷帕霉素和霉酚酸通过不同的分子机制在细胞循环的不同阶段影响细胞增殖，因此当与一种药物释放支架或任何其它医疗器械结合时，这些药物可能通过不同机制下调平滑肌和免疫系统的细胞增殖来相互增强抗再狭窄活性。
在其它具体实施例中，雷帕霉素可以与克拉曲滨联合使用。由于雷帕霉素和克拉曲滨通过不同的分子机制在细胞循环的不同阶段影响细胞增殖，因此当与这里描述的一种药物洗脱支架或任何其它医疗器械结合时这些药物可以通过不同机制下调平滑肌和免疫系统细胞增殖来相互增强抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和克拉曲滨的组合代表比任意一种药物单独或者这两种药物效果的简单加和更加有效的治疗组合。另外，组合物的不同的给药剂量可以产生比单独使用雷帕霉素或者克拉曲滨更好的抑制新内膜生长的效果。
还有其它具体实施例，雷帕霉素可以与托泊替康或其它拓扑异构酶I抑制剂，包括伊立替康、喜树碱、盐酸伊立替康和山梨醇注射液和DX-8951f联合应用。由于雷帕霉素和托泊替康通过不同的分子机制在细胞循环的不同阶段影响细胞增殖，因此当与这些所述的一种药物洗脱支架或任何其它医疗器械结合时这些药物可以通过不同的多种机制下调平滑肌和免疫系统细胞增殖(炎症细胞增殖)来相互增强抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和托泊替康或其它拓扑异构酶I抑制剂的组合代表比单独的任意一种药物或者这两种药物效果的简单加和更加有效的治疗组合。另外，组合物的不同的给药剂量可以产生比单独使用雷帕霉素或者托泊替康更好的抑制新内膜生长的效果。
还有其它具体实施例，雷帕霉素可以与依托泊苷或其它抑制细胞生长的糖苷联合应用，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷。由于雷帕霉素和依托泊苷通过不同的分子机制在细胞循环的不同阶段影响细胞增殖，因此当与这些所述的一种药物洗脱支架或任何其它医疗器械结合时，这些药物可以通过不同的多种机制下调平滑肌和免疫系统的细胞增殖(炎症细胞增殖)来相互增强抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和依托泊苷或其它抑制细胞生长的糖苷包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的组合代表比单独的任意一种药物或者这两种药物效果的简单加和更加有效的治疗组合。另外，组合物的不同的给药剂量可以产生比单独使用雷帕霉素或者依托泊苷更好的抑制新内膜生长的效果。
还有其它的具体实施例，2-甲氧雌二醇或可以单独使用或者与雷帕霉素组合用来预防血管损伤后的再狭窄。由于雷帕霉素或西罗莫司和通过不同的分子机制抑制细胞增殖，因此当与这些所述的一种药物洗脱支架或任何其它医疗器械结合时，这些药物可以通过不同的多种机制下调平滑肌和免疫系统的细胞增殖来相互增强抗再狭窄活性。基本上，雷帕霉素和或其它雌激素受体调节剂的组合代表比单独的任意一种药物或者这两种药物效果的简单加和更加有效的治疗组合。另外，组合物的不同的给药剂量可以产生比单独使用雷帕霉素或者更好的抑制新内膜生长的效果。
本发明的医疗器械、药物包衣、传送装置和维持药物包衣或载体的方法利用治疗疾病的物质的组合和由于植入医疗器械引起的有机体的反应来治疗疾病或其它病症。与全身给药能够相比，药物、试剂或化合物的局部给药通常大大地降低药物、试剂或化合物的潜在毒性同时增强其药效。
可以将药物、试剂或化合物附加于多种医疗器械中的任意一种上来治疗多种疾病。药物、试剂或化合物也可以被附加以使生物有机体对引入用于治疗单独病症的医疗器械的反应最小化或实质上被消除。例如，可以将支架引入开放的冠状动脉或其它机体腔例如胆管中。这些支架的介入引起平滑肌细胞的增殖反应和炎症。因此，支架可以包被以药物、试剂或化合物来对抗这些反应。吻合装置，常规的用于一些特定种类的外科手术中，也可以引起平滑肌细胞的增殖以及炎症。支架-移植物和应用支架移植物的系统，例如，动脉瘤分流术系统可以包被以药物、试剂和/或化合物来预防由于引入这些装置引起的副作用以及促进愈合和合体作用。所以，这些装置还可以由药物、试剂和/或化合物包被来克服这些反应。另外，装置如动脉瘤分流术系统可以包被以促进伤口愈合和内皮化的药物、试剂和/或化合物，从而降低出现内膜渗漏或其它类似现象的危险。
药物、试剂或化合物可以由于医疗器械的种类、引入医疗器械的反应和/或欲治疗的疾病的不同而不同。用来将药物、试剂或化合物固定至医疗器械上的包衣或载体可以因多种因素，包括医疗器械的种类、药物、试剂或或化合物的种类和其释放速率的不同而不同。
为了能够有效，在给药或植入的过程中药物、试剂或化合物应当较好地保留在医疗器械上。因此，可以使用能够产生药物、试剂或化合物之间强有力键合的多种包衣技术。另外，可以使用多种物质用作表面修饰剂以防止药物、试剂或化合物过早地脱落。
另外，可对被包被的可植入医疗器械的释放装置进行修饰以使对包衣或装置自身损害的风险降到最低。例如，为了减小与自身膨胀支架展开相关的摩擦力，可以对支架释放装置进行修饰。特别地，运载装置可以包被以多种物质或混合材料来减小作用于包衣支架的特定区域的力。
本发明的自膨胀支架释放系统包括一个包被了一层热解碳或类似物质的外皮。热解碳层可以固定到支架区域的外皮或者沿着整个外皮长度的内腔上。热解碳足够地坚硬，可以防止自膨胀支架包埋入更软的聚合体的外皮中。另外，热解碳是一种光滑的物质。这两种性质减少了在展开过程中损害支架的变化，减小了支架展开所需的力，所以使内科医生更容易完成处置，为支架的展开提供更多保证。
热解碳可以直接固定到外皮的内腔上或者可以固定到接下来被固定到外皮内腔上的基底上。多种已知的技术可以应用到制造过程中。热解碳是生物相容的，目前应用于许多可植入的医疗器械中。热解碳层足够厚以提供上述的性质并且足够的薄以维持整个外形和运载系统的弹性。
热解碳的润滑性质对药物包衣的支架特别有利。药物包衣和包含聚合物的药物、试剂或化合物将更好地保留于支架上以产生最好的效果。外皮上的光滑的包衣实质上减小了药物或聚合物在运载过程中被擦掉的风险。
本发明的自膨胀支架运载系统还可以包括一个经过修饰的轴。经过修饰的轴包括多个从支架和单元之间的裂缝中的柄中伸出的单元。这些单元可以通过预防或大大减少支架压缩从而有效地减小在展开过程中作用于支架上的力。没有这些单元，支架可能移动或者压缩而不能停留在运载系统的内部轴上。支架的压缩导致更大的展开。因此，包括很多单元的轴消除或者大大地减少支架的纵向移动，从而消除或者大大地减轻了压缩。另外，伸出的单元将作用于支架上的力分散于大量的单元上，以至于只有很小局部的力作用于支架和其上的任何包衣。
将包被本发明的可植入医疗器械表面的组合物使用两种不同的化学聚合物的组合来包衣，提供对药物释放的物理和化学的屏蔽。这种组合物是耐用的、光滑的，能够控制任何包含在包衣中的药物、试剂和/或化合物的释放速率。
可使用显微操作针或其它以导管为基础的运载系统如灌流球囊来运载一种或多种药物、试剂和/或化合物包括雷帕霉素至动脉粥样硬化斑的部位。这种局部运输可以单独使用或者与一种固定有相同或者不同药物的可植入医疗器械联合。一种或者多种药物、试剂和/或化合物被优选运载到接近损伤部位的外膜区域。
一种局部释放的有效治疗剂如雷帕霉素的溶液比全身给药药剂或通过可植入的医疗器械释放的药剂具有更多的优点。例如，通过直接沉积药剂于动脉壁上可以获得相当高的组织浓度。依赖这种沉积的定位，可以获得与通过药物洗脱支架获得的不同的药物浓度图。另外，对于局部传送的溶液，不需要永久植入装置例如支架，从而清除了与其相关的潜在的副作用，如炎症反应和长期的组织损伤。然而重要的是注意到，局部传送的溶液可以与药物洗脱支架或其它包衣的可植入医疗器械结合使用是非常。溶液或者液体制剂的另一优点在于调整液体制剂中的赋型剂将很容易改变药物分布和保留图形。而且，液体制剂在注射前用一个预先包装的多室注射装置即刻混合，从而延长药剂的贮存期限和货架期。
附图说明
本发明的上述以及其它特征和优点将从接下来的更加详细描述的发明实施例中直观地体现出来，正如附图中描述的一样。
图1是在膨胀之前沿着纵向的支架的视图，显示支架外表面和特征性的带状结构。
图2是图1的沿着纵向的本发明的具有储库的支架的透视图。
图3表示作为时间函数的药物从本发明的没有外层包衣的包衣中释放的分数。
图4表示作为时间函数的药物从本发明的具有外层包衣的包衣中释放的分数。
图5表示作为时间函数的药物从本发明的没有外层包衣的包衣中释放的分数。
图6表示在体内支架中雷帕霉素从聚合物(VDF/HFP)中释放动力学。
图7是与第一个具体实施例相关的具有包衣的图1显示的支架的带状结构的横切面图。
图8是与第二个具体实施例相关的具有包衣的图1显示的支架的带状结构的横切面图。
图9是与第三个具体实施例相关的具有包衣的图1显示的支架带状结构的横切面图。
图10-13表明本发明的具有固定的凸缘和钩环吻合装置的具体的单片实施例。
图14是根据本发明具体实施例的将各个组成结构连接在一起的装置的侧面图。
图15是根据本发明的具体实施例表示图14装置的针状部分穿过结构边缘的横切面图。
图16是根据本发明的具体实施例表示图14的装置穿过吻合装置的横切面图。
图17是根据本发明的具体实施例表示图14装置的钩环置于构造结构附近的横切面图。
图18是根据本发明的具体实施例表示图14装置的钩环衔接于吻合部位的两侧的横切面图。
图19是根据本发明的具体实施例表示当钩环卷曲连接构造结构后的横切面图。
图20是根据本发明的其上固定有光滑包衣的球囊的横切面图。
图21是根据本发明的图1的其上固定有光滑包衣的支架的带状物的横切面图。
图22是根据本发明的在具有光滑包衣的释放装置中的自膨胀支架的部分横切面图。
图23是根据本发明的具有改性的聚合物包衣的图1的支架带状物的横切面图。
图24是根据本发明的具体的支架移植物的侧视图。
图25是根据本发明另一种具体实施例的支架移植物的片段横切面图。
图26是根据本发明另一种具体实施例的支架移植物的片段横切面图。
图27是根据本发明的充分展开的主动脉修复系统的正视图。
图28是根据本发明用于第一假体的支架的透视图，清楚地显示膨胀状态。
图29是根据本发明的具有覆盖填隙料物质的支架的第一假体的透视图。
图30是根据本发明的无包衣的外科钩环的图解说明。
图31是根据本发明的具有多个通孔的外科钩环的图解说明。
图32是根据本发明的外表面具有包衣的外科钩环的图解说明。
图33是根据本发明的其上具有包衣的缝合物质剖面的图解说明。
图34是根据本发明的包衣浸透入表面的缝合物质的剖面的图解说明。
图35是根据本发明制造的支架释放装置的简化正视图。
图36与图35相似，但显示的是装置远端放大的视图，用切面显示支架装载于其中。
图37是根据本发明制造的内体的远端的简化正视图。
图38是图37沿着38-38线的横切面图。
图39至43是本发明装置的部分横切面图，连续地显示在脉管系统中自膨胀支架的展开。
图44是根据本发明制造的支架传送装置的的内体的简化正视图。
图45是根据本发明的支架传送装置的内体和外皮的部分横切面图。
图46是根据本发明的支架传送系统的内体和经修饰的外皮的部分横切面图。
图47是根据本发明的支架传送系统的内体和经修饰的外皮的部分横切面图。
图48是根据本发明的支架传送系统的经修饰的内体的部分横切面图。
图49表示根据本发明在体内试验中雷帕霉素从各种聚合物包衣中随时间释放的分数或百分数
图50表示根据本发明在体外试验中雷帕霉素从各种聚合物包衣中随时间释放的分数或百分数。
图51是在体外细胞培养研究中应用曲古抑菌素A抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖的图解说明。
图52是根据本发明雷帕霉素和不同浓度的霉酚酸在非同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图53是根据本发明在猪的药代动力学研究中在体内雷帕霉素从雷帕霉素、霉酚酸和一种聚合物的组合物中释放的动力学的图解说明。
图54是根据本发明在猪的药代动力学研究中体内霉酚酸从雷帕霉素、霉酚酸和一种聚合物的组合物中释放的动力学的图解说明。
图55是根据本发明体内雷帕霉素从雷帕霉素和霉酚酸组合物中释放的动力学的图解说明。
图56是根据本发明在猪的药代动力学研究中在体内雷帕霉素和霉酚酸释放的动力学的图解说明。
图57是根据本发明雷帕霉素和不同浓度的克拉屈滨在非同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞抗增殖活性的图解说明。
图58是根据本发明的克拉屈滨在非同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图59是根据本发明的克拉屈从有菌的克拉屈滨包衣中释放的体外释放动力学的图解说明，其中在室温下PVDF/HFP底层包衣被掺入25％的乙醇/水释放介质中。
图60是根据本发明的克拉屈从无菌的克拉屈滨包衣中释放的体外释放动力学的图解说明，其中在室温下PVDF/HFP底层包衣被掺入25％的乙醇/水释放介质中。
图61是根据本发明的在猪的药代动力学研究中体内雷帕霉素从聚合物包衣中释放的动力学的图解说明。
图62是根据本发明的在猪的药代动力学研究中在体内雷帕霉素从雷帕霉素、克拉屈滨和一种聚合物的组合物中释放的动力学的图解说明。
图63是根据本发明的在猪的药代动力学研究中在体内克拉屈滨从雷帕霉素、克拉屈滨和一种聚合物的组合物中释放的动力学的图解说明。
图64是根据本发明雷帕霉素和不同浓度的托普替康在同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图65是根据本发明雷帕霉素和不同浓度的依托泊苷在同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图66是根据本发明的在同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图67是根据本发明的雷帕霉素在同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图68是根据本发明的雷帕霉素和不同浓度的在同步培养的经2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性的图解说明。
图69是根据本发明的MTS分析的图解说明。
图70是根据本发明的雷帕霉素从雷帕霉素、和聚合物包衣层中释放的体外释放动力学的图解说明。
图71是根据本发明的从雷帕霉素、和聚合物包衣层中释放的体外释放动力学的图解说明。
图72A是根据本发明在不受刺激的情况下用于介入步骤的微型外科装置的透视图。
图72B是沿着图72A的72B-72B线方向的图示。
图72C是沿着图72A的72C-72C线方向的图示。
图73A是根据本发明在受刺激的情况下用于介入步骤的微型外科装置的透视图。
图73B是沿着图73A的73B-73B线方向的图示。
图74是植入患者血管中的本发明的微型外科装置的透视图。
优选实施例的详细说明
本发明的药物/药物组合物以及传送装置可用于有效地预防和治疗血管疾病，特别是由于损伤引起的血管疾病。许多种在治疗血管疾病中使用的内科治疗装置最终导致并发症。例如，球囊血管成形术是用于增加通过动脉的血流量的方法，是治疗冠状动脉狭窄的主要方法。然而，如上所述，这种方法通常引起一定程度的血管壁损伤，因此存在随后加剧该病灶部位问题的可能性。虽然其它方法和疾病会引起类似的损伤，但是本发明的具体实施例将描述关于在经皮穿透血管壁的冠状血管成形术和其它类似的动脉/静脉方法，包括动脉、静脉和其它承载液体的管道的连接后再狭窄和相关的并发症的治疗。另外，将描述多种有效运载包衣的医疗器械的方法和装置。
虽然本发明的具体实施例将描述在经皮穿透血管壁的冠状血管成形术后再狭窄和有关并发症的治疗，重要的是注意到可以应用许多医疗器械利用药物/药物组合的局部传送来治疗多种疾病或增强装置的功能和/或寿命。例如，安装的用于白内障手术后恢复视力的眼内晶状体通常由于形成第二白内障而受损。后者通常是晶状体表面的细胞过度生长的结果，可能通过将一种药物或多种药物与装置结合而使其最小化。其它通常由于组织向内生长物或蛋白质物质在装置的内部、上面或四周累积而导致故障的医疗器械，如脑积水分流器、透析移植物、结肠造瘘袋连接装置、耳导液管、起搏器引导物和可植入除颤器，也可以从这种装置-药物结合的方法中获益。用来改善组织或器官结构或功能的装置也可以在与适当的一种或多种试剂结合时显示其优点。例如，为了增加植入的矫形装置的稳定性，可能通过将该装置与骨形态基因蛋白等药剂结合来改良骨整合。类似地，其它外科装置、缝合线、钩环、吻合装置、脊椎盘、骨钉、缝线导子、止血钳、磁夹、螺丝、平皿、回形针、血管移植物、组织粘着剂和封闭剂、组织支架、各种敷料、骨替代物、管腔内装置、血管支撑物应用这种药物-装置的结合也能给患者带来益处。血管周的包裹物在单独使用或与其它医疗器械组合使用时均特别有利。血管周的包裹物可以向治疗部位提供额外的药物。基本上，任何种医疗器械均可以用一种药物或药物组合以一定的方式包衣，其结果是与单独应用单一的装置或药剂相比能够增强治疗效果。
除了多种医疗器械外，装置上的包衣可以用来释放有治疗效果和药效的试剂，包括：抗增殖/抗有丝分裂药包括天然产物如长春属生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞宾)、紫杉醇、鬼臼乙叉苷(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更新霉素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和去甲氧基柔红霉素)、蒽环类抗生素、盐酸米托蒽醌、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(能够完全代谢L-门冬氨酸并且自身不具有合成门冬氨酸能力的缺失细胞的L-门冬酰胺酶)、抗血小板药如G(GP)IIb/IIIa抑制剂和玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化药剂如氮芥(氮芥、环磷酰胺及其类似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基三聚氮氨(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基磺化白消安、亚硝基脲(卡莫斯汀(BCNU)及其类似物、链左星)，trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖药/抗有丝分裂抗代谢药如叶酸模拟物(甲氨喋呤)，嘧啶模拟物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤模拟物和有关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷他司丁和2-氯去氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位配合物(顺铂、卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素(如雌激素)；抗促凝剂(肝素、合成的肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；溶解纤维蛋白试剂(如组织纤溶酶原激活剂、溶栓酶和尿激酶)，阿司匹林，双嘧达莫，氯苄匹啶，阿希单抗；抗转移药；抗分泌的(breveldin)；抗炎药：如肾上腺皮质激素(氢化可的松、可的松、氟氢可的动松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)，非甾体药(水杨酸衍生物，如阿司匹林；对氨基酚衍生物，如乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸)，杂芳基乙酸(托米汀，双氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及衍生物)，邻氨基苯甲酸(甲灭酸和甲氯灭酸)，烯醇酸(吡罗昔康，替诺西康，保泰松和oxyphenthatrazone)，萘普酮，金化合物(金诺芬，金硫葡糖，硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素A，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸吗乙酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；NO供体；反义寡核苷酸和其组合物；细胞循环抑制剂，mTOR抑制剂，生长因子受体信号转导激酶抑制剂；retenoids；细胞周期调节蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(抑制素)；蛋白酶抑制剂。
如前所述，植入冠脉支架与球囊血管成形术相结合治疗急性血管闭合非常有效并且可以降低再狭窄的风险。血管内超声波研究(Mintz等，1996)表明冠状血管支架术能够有效地预防血管收缩，支架植入后的后继腔损伤多数源于斑点生长，也许与新内膜的超常增生有关。在冠状血管支架术后的后继内膜损失几乎比常规的球囊血管成形术后所观察到的内膜损失高两倍。因此，几乎所有的支架都至少能防止一部分的再狭窄过程，能够预防平滑肌细胞增殖的药物、试剂或化合物的组合物，通过多重机制减轻炎症并减轻凝结或防止平滑肌细胞增殖，与支架结合能够减轻炎症并减轻凝结，为血管成形术后的再狭窄提供最有效的治疗。全身施用药物、试剂或化合物与局部传送相同或不同的药物/药物组合物结合还可以提供一种有益的治疗选择。
从支架中局部传送药物/药物组合具有以下优点；即通过支架的支撑作用防止血管收缩和重建，防止新内膜超常增生或再狭窄生成的多个成分以及减轻炎症和血栓形成。药物、试剂或化合物局部给药于支架的冠状动脉还可以获得额外的治疗效果。例如局部释放与全身给药相比能够使药物、试剂或化合物达到更高的组织浓度。另外，在维持更高的组织浓度的同时利用局部传送而不是全身给药能够降低全身毒性。另外，应用从支架中局部传送而不是全身给药单个的步骤就足够了、并且具有较好的患者顺应性。药物、试剂和/或化合物的组合的另一优点是能够降低单个治疗药物的剂量，因此在仍旧减轻再狭窄、炎症和血栓形成的同时还可以限制其毒性。所以以局部支架为基础的疗法是一种增强药物、试剂或化合物抗再狭窄、抗炎、抗血栓形成的治疗率的一种方法。
许多种不同的支架可以在经皮的穿过血管壁的冠状血管成形术之后使用。虽然多种支架可根据本发明应用，为了简化，在本发明的具体实施例中只描述有限量的一些支架。本领域技术人员将认识到大量的支架可用于本发明中。而且如前所述，其它医疗器械也可使用。
支架通常用作一种留在管腔中的管状结构，用于减轻阻塞。通常支架以非膨胀方式插入管腔中然后自动或者在原位的第二种装置的辅助下膨胀。典型的膨胀方式是通过使用支撑管腔的血管成形术球囊来实现，其可以在狭窄的血管或肌体管道中膨胀，能够剪切和瓦解与血管相连的壁物质并且扩大管腔。
图1说明了一种可以用于本发明具体实施例中的示范的支架100。可膨胀的圆筒形支架100包括一个带有窗口的结构，以便于定位于血管、导管或管腔中，以保持血管、导管或管腔开放，更特别的是防止血管成形术后的那节动脉再狭窄。支架100可以向周围膨胀并且维持膨胀的构型，即向四周方向或辐射状的刚性结构。支架100是轴向可弯曲的，如果弯曲成带状，则支架100能够避免任何向外突出的部分。
支架100通常包括第一和第二端和位于其间的过渡部分。支架100有一个纵向的轴，包括多个纵向排列的带102，其中每个带102定义一个平行于纵向轴的沿着线段方向的大致上连续的波。大量沿四周排列的链条104使带102保持基本上管状的结构。基本上，每一个轴向排列的带102在多个周期性的位置处通过短的沿四周排列的链条104连接在邻近的带102上。与每一个带102有关的波在过渡部分的基本空间频率大致相同，带102如此排列以至于与它们的有关波大致上成一条线，使得相互之间大致上同相。如图所示，每一个纵向排列的带102在与相邻的带102相连之前波动大约两周。
可利用多种方法来制造支架100。例如，支架100可由中空的或成型的不锈钢管用激光、放电打磨、化学蚀刻或其它方法机械制造而成。支架100插入身体中并以非膨胀状态定位于目标部位。在一个具体实施例中，通过气囊式导管在血管中膨胀是有利的，支架100最终的直径就是所使用的气囊式导管的最终直径。
可以理解本发明的支架100具体是一种形状记忆物质，包括，例如一种适当的镍和钛的合金或不锈钢。以预定方式装配的不锈钢结构可以被制成自身膨胀的，例如，将其扭转成编辫的形式。在这个实施例中在支架100形成后，它是以压缩形式存在的，占用足够小的空间以利于插入血管或其它组织中，其中插入方式包括适当的导管或能弯曲的小杆。如果形成于导管，则支架100可以膨胀至所需结构，这种膨胀是自发的或通过压力、温度或电刺激变化所激发。
图2说明使用图1所示的支架100的本发明的具体实施例。如前所述，支架100可以被修饰成包含一个或多个储库106。每个储库106可以根据需要开放或闭合。这些储库106可以特别设计成能够储存需释放的药物/药物组合。不考虑支架100的设计如何，优选其能够使药物/药物组合具有足够的特异性以及足以在损害部位提供有效剂量的浓度。在这一点上，带102中的储库尺寸优选被设计成能够足以将药物/药物组合的药剂以所需的数量应用到所需部位。
在另一个实施例中，支架100的全部内表面和外表面都包被以治疗剂量的药物/药物组合。下面将详细说明治疗再狭窄的药物以及包衣技术。然而，包衣技术将根据药物/药物组合的不同而不同。另外，包衣技术将根据构成支架或其它腔内的医疗器械的不同而不同。
雷帕霉素是美国专利No.3929992中公开的由吸湿链霉菌属生产的大环三烯类抗生素。已经发现，其它动物中的雷帕霉素在体内抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此，雷帕霉素可以用来治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞的超常增生、再狭窄和血管闭塞，特别是在生物性或机械性引起的血管损伤或能够使哺乳动物遭受血管损伤的其它情况。雷帕霉素能够抑制平滑肌细胞增殖但是不干预血管壁的重新内皮化。
雷帕霉素通过拮抗平滑肌的增殖来减少血管超长增生，平滑肌增殖是对血管成形术诱导损伤期间释放的有丝分裂信号的响应。雷帕霉素的主要作用机制被认为是抑制细胞循环G1后期的生长因子和细胞因子介导的平滑肌细胞的增殖。然而，还已知雷帕霉素在全身给药时能够预防T-细胞的增殖和分化。这是其免疫抑制活性和防止移植物排斥反应的基础。
这里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素及其所有的类似物、衍生物和结合到FKBP12上的缀合物，以及具有与雷帕霉素相同药学性质如抑制TOR的其它亲免素。
虽然雷帕霉素的抗增殖作用可通过全身施用来实现，但是更好的结果是通过局部施用化合物来完成的。基本上，雷帕霉素作用于邻接化合物的组织中，由于与释放装置的距离增加导致其作用消失。为了利用这一效果，需要使雷帕霉素与管腔壁直接接触。因此，在优选的实施例中，雷帕霉素被掺入到支架表面或其一部分上。基本上，优选将雷帕霉素掺合到支架100中，如图1所示，其中支架100与管腔壁直接接触。
雷帕霉素以多种方式掺合或者粘着于支架上。在具体实施例中，雷帕霉素被直接掺合到聚合物基质上并喷涂到支架的外表面上。随着时间的推移，雷帕霉素从聚合物的基质中洗脱出来进入周围的组织中。优选雷帕霉素在支架上至少保留三天至大约六个月，更优选的是保留七至三十天。
许多不腐蚀的聚合物可以与雷帕霉素联合应用。在一个具体实施例中，雷帕霉素或其它治疗药可以被掺入成膜的多聚氟共聚物中，该共聚物包括一定量的选自由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯组成的组的第一部分和一定量的除第一部分之外的与第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能够为多聚氟共聚物提供强度和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量能有效地给由其生产的包衣和膜提供使其能够有效地用于可植入的医疗器械的性质。
本发明提供包括多聚氟共聚物的聚合物包衣和可植入的医疗器械，例如，用一层聚合物膜包衣的支架，当支架用于如血管成形术时，其包衣的量足以有效地减轻血栓形成和/或再狭窄。这里所使用的多聚氟共聚物是指共聚物包括一定量的由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯组成的组的第一部分和一定量除第一部分之外的并且与第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能够为多聚氟共聚物提供强度和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量能有效地为由这种多聚氟共聚物制成的包衣和膜提供使其能够用于包衣的可植入的医疗器械中的性质。
包衣可以包含用于减轻再狭窄、炎症和/或血栓形成的有药效的或有治疗效果的试剂，包被这种包衣的支架能够保持药物的持续释放。由本发明的特定的多聚氟共聚物包衣制成的膜能够给常规的包衣医疗器械提供所需的物理学和机械学性质，甚至是在装置的包衣和膜暴露的最高温度被限定到相当低的温度的情况下。这一点对于使用包衣/膜来释放热敏感的有药效/治疗效果的试剂或药物或者将包衣应用于温度敏感性的装置如导管上时是非常重要的。当最高暴露温度不成问题时，在热稳定的试剂如伊曲康唑被掺合到包衣上的情况下，可使用更高熔点的热塑性多聚氟共聚物，如果需要高的延伸性和粘附力，则可以使用弹性体。如果需要或必须，可以以常规描述的方法将多聚氟弹性体交联，如ModernFluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley和Sons，纽约，1997，第77-87页所述的方法。
本发明包括能够为医疗器械提供改良的生物相容的包衣或载体的多聚氟共聚物。这些包衣提供将要与哺乳动物如人体组织接触的惰性的生物相容的表面，足以减轻再狭窄或血栓形成或其它不良反应。本发明的由多聚氟共聚物制成的膜具有足够的粘着性、硬度或弹性，或者不是特别坚硬或有弹性，在成形于医疗器械时不易碎裂，虽然一些报道的由多聚氟均聚物制成的包衣不溶和/或需要更高的热度，如高于大约125摄氏度，来得到用于可植入装置如支架的具有足够物理学和机械学性质的膜。在特定的具体实施例中，当装置被置于相对低的最大温度时情况也是如此。
根据本发明的用于包衣的多聚氟共聚物优选是具有足够高分子量的成膜聚合物使得它成为蜡状的或粘性的。所形成的聚合物和膜优选被粘合到支架上，并且沉积在支架上之后不易变形而能够随血流动力学转移。优选聚合物的分子量足够高，能够提供足够的硬度，以便于包含聚合物的膜在装卸和展开支架的过程中不会脱落。在某些的实施例中，当支架或其它医疗器械膨胀时，包衣不会碎裂。
如上所述，本发明的包衣包含多聚氟共聚物。与第一部分聚合来制备多聚氟共聚物的第二部分可以选自聚合的生物相容的单体，这种单体将提供一种生物相容的聚合物，对于在哺乳动物中的移植是可接受的，并且能够维持足够的的弹性膜性质，可用于本申请所要求保护的医疗器械。这种单体包括但不局限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯、1-氢化五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯化三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。
用于本发明的多聚氟共聚物通常包含与六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，其重量比范围为大约50％至大约92％重量的偏二氟乙烯比上大约50％至大约8％重量的HFP。优选地，用于本发明的多聚氟共聚物包含约5％至大约85％重量的与大约50％至15％重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。更优选地，多聚氟共聚物将包含大约55％至大约70％重量的与大约45％至大约30％重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。甚至更优选地，多聚氟共聚物包含大约55％至大约65％重量的与大约45％至大约35％重量的HFP形成共聚的偏二氟乙烯。这些多聚氟共聚物可以以不同的程度溶于各种溶剂，如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中。一些可溶于甲基乙基酮、丙酮、甲醇和其它常用于将包衣涂于可植入的医疗器械上的溶剂中。
常规的多聚氟均聚物是结晶状的并且很难在不将包衣置于对应于聚合物熔点(Tm)的相当高的温度的情况下以高品质膜的形式涂布于金属表面上。升高的温度用于由PVDF均聚物包衣制成膜，并且使膜与装置之间有足够的粘着性，同时优选使膜保持充分的灵活性以防止膜在包衣的医疗器械膨胀/收缩时碎裂。在包衣和膜露置的极限温度正好低于预定的极限温度时，本发明的特定的膜和包衣提供这些相同的物理学和机械学性质，或者基本上相同的性质。当包含有药效或治疗效果的试剂或药物的包衣/膜是热敏感的时，这一点是非常重要的，例如，当受到化学或物理降解或其它热诱导的不良影响时，或者当医疗器械的带涂层的热敏感基底例如受到热诱导的组合物或结构的降解时。
用于制备这种装置的多聚氟共聚物可以是结晶的、半结晶的或无定形的，这取决于本发明的包衣和膜所涂布的特定装置和该装置的特定应用/所要求的结果。
在没有限定或限制装置露置于高温时，可使用结晶的多聚氟共聚物。在露置于高于其玻璃化转移温度(Tg)的温度时，结晶状的多聚氟共聚物能够抵抗在施加压力或重力下流动的趋势。结晶性多聚氟共聚物与其相应的完全无定形物相比能够形成更加坚硬的包衣和膜。另外，结晶性聚合物更加光滑，在安装自膨胀支架如镍钛记忆合金支架的卷曲和转移过程中更加便于操作。
半结晶和无定形多聚氟共聚物在必须露置于高温时具有优势，例如，在热敏的药物或治疗剂被掺合到包衣或膜上时，或者是装置的样式、结构和/或用途妨碍暴露于如此高温之下时。半结晶多聚氟共聚物弹性体与无定形的多聚氟共聚物弹性体相比在降低摩擦系数和自粘连方面具有优势，所述的半结晶多聚氟共聚物弹性体包含相当高水平的如大约30％至大约45％重量的第二部分如与第一部分如VDF的共聚的HFP。这种性质在制备、包装和运载由多聚氟共聚物包衣的医疗器械时十分有益。另外，这种包含如此高含量第二部分的多聚氟共聚物弹性体用来控制特定的试剂如雷帕霉素在聚合物中的溶解性，由此控制试剂透过基质的可透性。
本发明的多聚氟共聚物可以用多种已知的聚合方法制备。例如，高压、自由基、半连续洗脱聚合技术，如Ajroldi等“Fluoroelastomers-dependence of relaxationphenomena on compositions”，POLYMER30，2180，1989所公开的方法，可以用来制备其中一些可以是弹性体的无定形的多聚氟共聚物。另外，当包含的相当高水平的第二部分时，可以使用这里公开的自由基间歇式乳液聚合技术来制备半结晶的聚合物。
如上所述，支架可以包含许多种类的物质和许多种几何图形。支架可以由生物相容性物质制成，包括生物稳定的和生物可吸收的物质。适当的生物相容的物质包括但不局限于不锈钢、钽、钛合金(包括镍钛金属互化物)以及钴合金(包括钴铬镍合金)。适当的非金属生物相容的材料包括但不局限于聚酰胺、聚烯烃(即聚丙烯、聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即聚乙烯对苯二酸酯)，生物可吸收的脂肪族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯均聚物和共聚物及其混合物)。
为了降低通过支架的血流紊流以及不良的组织反应，通常将形成膜的生物相容性聚合物涂层施用到支架上。如此形成的包衣和膜还可以用于将药物活性的物质施用到支架安放的位置。通常，在其它可能的参数中，涂布于支架的聚合物涂层的量根据用于制备涂层的特定的多聚氟共聚物、支架形状和预期包衣的效果而变化。通常，包衣的支架包含大约0.1％至大约14％重量，优选大约0.4％至大约10％的包衣。多聚氟共聚物包衣可以在一个或多个包衣步骤中涂布，取决于所使用的多聚氟共聚物的量。不同的多聚氟共聚物可用于支架包衣的不同的层。事实上，在一些特定的具体实施例中，应用稀释的包含多聚氟共聚物的第一包衣溶液作为底漆是非常有利的，它可以促进相邻的包含药物活性物质的多聚氟共聚物包衣层的粘着性。各层包衣可由不同的多聚氟共聚物制成。
另外，外层包衣可以用来延迟药剂的释放，或者可以用作用于传送不同的药物活性物质的基质。包衣的分层可以用于药物的分阶段释放或者控制位于不同层中不同试剂的释放。
多聚氟共聚物的混合物还可以用来控制不同试剂的释放速率，或者用来使具有包衣性质如弹性和韧性等以及药物传送特性如释放特征达到预期的平衡。在溶剂中具有不同溶解度的多聚氟共聚物可用来构建不同的聚合物层，这些不同的聚合物层可以释放不同的药物或者控制药物的释放特征。例如，包含85.5/14.5(重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)和包含60.6/39.4(重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)的多聚氟共聚物均溶于DMAc。然而，只有60.6/39.4(重量/重量)PVDF多聚氟共聚物可溶于甲醇。因此，含有药物的第一层85.5/14.5PVDF多聚氟共聚物可以被以甲醇为溶剂制备的60.6/39.4PVDF多聚氟共聚物的外层包衣所覆盖。外层包衣可以延迟包含在第一层中的药物的释放。或者，第二层中可以包含一种不同的药物以保证药物的持续释放。第一多聚氟共聚物层与另外一层交替使用可以提供不同药物的多层结构。正如本领域技术人员很容易想到的，许多分层方法均可实现预期的药物释放。
将一种或多种治疗药剂与包衣多聚氟共聚物混合于包衣混合物中可制成包衣剂。治疗药剂可以是液体、细小的均匀固体或任何其它适当的物理形式。任选地，包衣混合物包括一种或更多添加剂，例如无毒性的辅助物质，如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。可以将它的合适的添加剂与聚合物以及药物活性成分或化合物一起配制。例如可以将亲水聚合物加入生物可容的疏水包衣中以改变释放特征，或者可以将一种疏水聚合物加入到一种亲水性包衣中以改变释放形式。一个例子是将选自聚氧乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素的亲水聚合物加入疏水聚合物包衣中以改变释放特征。监测治疗药剂的体外和/或体内释放形式来测定适当的相对量。
使用包衣的最佳情况是当多聚氟共聚物和药物制剂具有相同的溶剂时。这提供了真溶液形式的湿包衣。比理想情况稍差，但仍然可用的是含有药物制剂的包衣是在一种溶剂中的聚合物溶液中的固体分散物。在分散的条件下，必须小心以确保分散的药物粉末的颗粒大小，其最初的粉末大小和其凝聚物及复聚体的大小都足够小，不会引起包衣表面不规则或阻塞支架上的不需要包衣的孔。当分散物被涂于支架上时，包衣层表面的光滑度需要改善，或者当需要减慢药物的释放速率时，则需要使用一种澄清的(仅含有多聚氟共聚物)外层包衣，使用同一种多聚氟共聚物的外层包衣可以延迟药物的释放，使用另一种多聚氟共聚物的外层包衣还进一步限制药物从包衣中扩散出来。可以通过利用心轴浸涂来施涂外涂层以澄清孔。这种方法公开于美国专利No.6153252中。其它涂布外层包衣的方法包括旋涂和喷雾包衣。如果药物十分易溶于使多聚氟共聚物膨胀的包衣溶剂中，澄清的包衣溶液以一种零浓度沉降形式作用，将先前沉淀的药物再溶解，则外涂层的浸涂会有问题。用于浸渍的时间需要加以限制，以便使药物不被萃取到不含药物的浸渍浴中。需要快速干燥使得先前沉淀的药物不会完全地扩散到外层包衣中。
治疗药剂的量取决于所使用的特定的药物和被治疗的医疗情况。通常，药物的量为包衣总重量的大约0.001％至大约70％，更优选的是占包衣总重量的大约0.001％至大约60％。药物的量可能少到占总包衣重量的0.0001％。
用于含有治疗药剂的包衣膜的多聚氟共聚物的数量和种类随预期的释放形式和使用的药量而变化。产品中可以包含相同或具有不同的分子量的多聚氟共聚物的混合物，以得到预期的释放特征或与特定的制剂达成一致。
多聚氟共聚物通过扩散来释放被分散的药物。这将导致有效量的药物(0.001-1000μg/cm2-min)的延续传送(大约1-2000小时之内，优选的2-800小时)。剂量依据治疗的患者、病痛的严重程度、内科医生的诊断等而特别制订。
药物和多聚氟共聚物的每个处方都经适当的体外和体内模型检验，以获得预期的药物释放形式。例如，药物可以与一种多聚氟共聚物或者与多聚氟共聚物的混合物一起配制，涂布于支架上，置于振动的或循环的流体系统中，如置于25％的乙醇水中。循环流体的例子可以用来测定释放形式(如通过HPLC、UV分析或使用放射标记分子)。用适当的动物系统作为药物化合物从支架包衣释放入管腔内壁的模型。然后通过适当的方法监测药物的释放形式，如通过在特殊的时间点取样，分析样品浓度(用HPLC测定药物浓度)。使用Hanson和Harker，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：3184-3188(1988)描述血小板成像方法在动物模型中可以将血栓形成模型化。在这个或相似的步骤之后，本领域技术人员能够配制成多种支架包衣配方。
虽然本发明不需要，但是一旦涂布于医疗器械，可以将包衣和膜交联。交联受任何一种已知的交联机制如化学、热或光的影响。另外，交联引发剂和促进剂可用于任何适用的和适当的地方。在那些应用包含药物制剂的交联的膜的具体实施例中，固化可以影响药物从包衣中扩散出来的速率。还可以在不用药物来改性植入的医疗器械的表面的情况下使用本发明的交联的多聚氟共聚物膜和包衣。
实施例
实施例1
PVDF均聚物(Solvay Advanced Polymers的1008，Houston，TX，Tm 175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)的多聚氟共聚物，以F19NMR检测的92/8和91/9重量百分比的偏二氟乙烯/HFP，作为可能的支架包衣分别地进行检验(如分别检验Solvay Advanced Polymers的11010和11008，Houston，TX，Tm大约159℃和160℃)。这些聚合物可溶于以下溶剂中，但不限于这些溶剂，如DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮。将聚合物以5％重量溶解于丙酮中制得聚合物包衣的底层，将聚合物以30％重量溶解于50/50的DMAc/丙酮制得外层包衣。通过浸渍和在60℃空气中干燥几小时，然后在＜100mmHg真空度下60℃干燥三小时涂布于支架上的包衣是白色的泡沫状膜。在涂布时，这些膜与支架粘着不紧，易于剥落，指示它们太易碎。当以这种方式包衣的支架加热到175℃以上即聚合物熔点以上时，形成澄清的粘着膜。由于包衣需要高温，例如在聚合物熔点之上，才能形成高质量的膜。如上所述，由于其热敏感性，高温热处理对于大多数药物来讲是不能接受的。
实施例2
评价包含85.5％重量的偏二氟乙烯与14.5％重量的HFP共聚的多聚氟共聚物(21508)，该共聚物由F19NMR测定。这种共聚物的结晶少于实施例1中描述的多聚氟均聚物和共聚物。据报道其具有更低的熔点，大约为133℃。另外，包含大约20％重量的多聚氟共聚物的包衣由50/50DMAc/MEK的聚合物溶液得到。在60℃(空气中)干燥几小时后，再在60℃＜100mtorrHg真空度下干燥三个小时，得到澄清的粘着膜。不需要高温热处理就获得高质量膜。包衣比实施例1中的更加光滑，粘着性更强。由于膜从金属表面脱离，一些经历过膨胀的包衣支架显示出一定程度的粘着损失和“隆起”。如需要，可以改变包含这种共聚物的包衣，如增加包衣组合物的塑性等。由这种包衣制备的膜可用于包衣支架或其它医疗器械，特别是那些对膨胀至支架膨胀程度不敏感的器械。
重复上述的包衣过程，这一次的包衣包括85.5/14.6(重量/重量)(偏二氟乙烯/HFP)和占包衣固体总重量大约30％重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst实验室，Philadelphia，PA)。澄清膜偶尔裂缝或在包衣支架膨胀时剥离。据信包衣组合物中的增塑剂等的内含物将导致包衣和膜可用于对这种裂缝和剥离不敏感的支架和其它医疗器械。
实施例3
接下来检验具有更高HFP含量的多聚氟共聚物。这一系列的共聚物不是半结晶的，而是以弹性体形式市售。这种共聚物中的一种是FluorelTMFC2261Q(Dyneon，3M-HoechstEnterprise，Oakdale，MN)，60.6/39.4(重量/重量)偏二氟乙烯/HFP的共聚物。虽然这种共聚物的Tg低于室温很多(Tg大约为-20℃)，但是在室温甚至60℃下也不发粘。用差示扫描量热法(DSC)或宽角X-射线衍射没有检测出这种聚合物的晶体。在上述支架上形成的膜是非粘性的、澄清的，当支架膨胀时不易发生膨胀。
重复上述的包衣过程，这一次用包含60.6/39.4(重量/重量)的(偏二氟乙烯/HFP)和分别大约占包衣固体总重量9％、30％和50％重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst实验室，Philadelphia，PA)。包含大约9％和30％重量雷帕霉素的包衣形成白色的、粘性的、坚韧的膜，不易随支架一起膨胀。以相同的方式，含有50％药物的内含物在膨胀时损失粘性。
一旦干燥，聚氟共聚体的共聚单体组成的变化也会影响固体包衣的属性。例如，半晶体共聚物，21508，含有重量含量为85％的聚乙烯氟和14.5％的HFP，在DMAc和50/50DMAc/MEK中与30％的雷帕霉素(药物占固体总量的比例，固体总重量是药物和共聚物的总和)形成均相溶液。当薄膜干燥时(60℃/16小时，之后在100mmHg真空条件下60℃/3小时)，形成了透明的包衣，证明它是药物在聚合物中的固态溶液。相反，无定性共聚物FluorelTMFC2261Q中PDVF与HFP的比例是60.6/39.5(W/W)，当它与雷帕霉素在DMAc/MEK中形成类似的30％的溶液，干燥后，得到白色薄膜，证明药物和共聚物相分离。含有第二种药物的薄膜在体外25％乙醇水的试验溶液中释放药物的速度比前面的晶体21508的透明薄膜的释药速度慢。对两种薄膜的X射线分析显示药物是非晶体形式。药物在HFP含量高的共聚物中的低溶解度导致了药物缓慢渗透薄层包衣的薄膜。渗透性是扩散物质(本例中药物)通过薄膜(共聚物)扩散的速率和药物在薄膜中的溶解度的综合结果。
实施例4：在体外雷帕霉素从包衣中释放的结果
图3不含表面涂层的是聚氟乙烯/HFP为85.5/14.5的一组数据，显示药物的释放是时间的函数。图4是相同聚氟共聚物的一组数据，该共聚物经过表层涂层处理过，显示透明的外层涂层对于释放速率具有最大的作用。正如此处所示，TC150指包含有150毫克外涂层的器械，TC235指包含235毫克包衣的外涂层，等。在外层涂饰之前，支架平均含有750毫克包衣，其中含有30％的雷帕霉素。图5是聚氟乙烯/HFP为60.6/39.4的聚氟共聚物的数据，显示药物的释放是时间的函数，显示出不使用表面涂层能够显著地控制药物由包衣释放的速率。释放由薄膜中的药物量控制。
实施例5：在体内雷帕霉素从聚合物(VDF/HFP)中释放的动力学。
正常饲养9只新西兰白兔(2.5-3.0kg)在手术前24小时给予阿司匹林，手术前再次给药，在手术时将事先给予乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)的动物，用氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)进行麻醉。给予动物单一手术内剂量的肝素(150IU/kg，静脉内给药)。
在右侧常规颈总动脉进行动脉切除手术，将5F导管导引器(Cordis公司)插入血管内，结扎固定。注射碘对照试剂以便看到右侧的常规颈总动脉、头向分支主干和主动脉弓。通过前面的血管造影映象将可操控引导导线(0.014英寸/180cm，Cordis公司)插入引导器，再延伸到每一个髂骨动脉，到达主动脉的一个直径接近2mm的位置。对于每个动物使用由含有30％雷帕霉素的聚(VDF/HFD)：(60.6/39.4)制成的薄膜包衣的两个支架，每个骼骨动脉使用一个支架，使用300mm的球囊充气至8-10ATM保持30秒钟，间隔一分钟后，第二次充气到8-10ATM保持30秒钟。跟踪血管造影照片可以看到两个骼骨动脉，确定支架的准确展开位置。
在该过程结束时，结扎颈动脉，使用单层间断封闭术用vicryl缝线缝合皮肤。给予动物布托啡诺(0.4mg/kg，s.c.)和庆大霉素(4mg/kg，i.m.)。康复之后，将动物放回笼子，允许它们自由进食饮水。
由于过早死亡和手术难度，有两只动物在该分析中没有被用到。在下面的时间点从剩余的七个动物中移除被支撑的血管：一个导管(一只动物)在移植后十分钟移除；移植后四十分钟到两小时之间(平均1.2小时)移除的六个血管(三只动物)；移植后七天移除的两个血管(一个动物)。在一只动物中在移植两小时后从动物的主动脉而非髂骨动脉中取出支架。在移除后，在支撑架的近端和远端处仔细修剪主动脉。将血管与支架仔细地剥离，冲洗除去残留的血液，立刻冷冻支架和血管，用锡箔分别包裹，做标记并在零下8摄氏度冷冻保存。当收集到所有的样品后，冷冻血管和支架，转移然后分析组织中的雷帕霉素，结果列于图4中。
实施例6：纯化聚合物。
将FluorelTMFC2261Q共聚物以大约10％重量溶解于MEK，在50/50的乙醇/水混合物中以14∶1的乙醇/水与MEK溶液的比例洗涤。共聚物沉淀析出，通过离心将其与液相分离。将共聚物再次溶解在MEK中，重复上面的洗涤过程。在每个洗涤步骤后，将共聚物在真空干燥箱中(＜200毫托)于60℃干燥过夜。
实施例7：体内检测在猪冠状动脉中的包衣支架。
将支架(来自Cordis，Johnson&Johnson公司)用FluorelTMFC2261QPVDF共聚物和实施例6中经过纯化的聚氟共聚物通过浸泡和擦拭的方法进行包衣。使用环氧乙烷和标准周期对包衣支架进行消毒。将包衣支撑架和裸露金属支架(对照)植入猪冠状动脉，保持28天。
在植入时和在植入28后，对猪进行血管造影术。显示未包衣的对照支架表现出21％的再狭窄。“接收的”聚氟共聚物表现出大约26％的再狭窄(与对照相同)，冲洗的共聚物表现出12.5％的再狭窄。
在第28天的组织学结果报道的针对裸露金属支架、非纯化的共聚物和纯化的共聚物的新生粘膜区域分别是2.89±0.2，3.57±0.4和2.75±0.3。
既然雷帕霉素是靠进入周围组织起作用的，最好将其黏附于能和组织接触的支撑架表面。通常，只有支架的外表面才与组织接触。因此，典型的例子中只有支撑架的外表面才用雷帕霉素包衣。
在正常条件下，循环系统必须是自动密封的，否则由于外伤造成的不断的失血会危及生命。通常，除了大多数大出血外都可以快速地停止，这个过程叫做止血。止血经过几个步骤。血流速度快时，止血包括血小板的聚集和纤维蛋白的形成。由于细胞栓塞的形成，血小板的聚集导致血流速度的降低，而级联的生化步骤导致了纤维蛋白凝块的形成。
正如上面所述，外伤导致了纤维蛋白凝块的形成。在某种环境下血液凝结或在特殊的区域凝结会对健康产生危险。例如，在经皮腔内冠状动脉血管造形术过程中，动脉壁的内皮细胞通常受到损坏，从而暴露了内皮下的细胞。血小板黏附于这些暴露的细胞上。聚集的血小板和损伤的组织激发了进一步的生化反应，导致血液的凝固。血小板和纤维蛋白血块阻止血液正常地流经关键区域。因此，在不同的医疗过程中有必要控制血液的凝结。阻止血液凝结的化合物被称作抗凝血剂。基本上，抗凝血剂是凝血酶形成或作用的抑制剂。这些化合物包括药物例如肝素和水蛭素。此处使用的肝素包括所有的凝血酶的直接或间接抑制剂或因子Xa。
肝素除了是有效的抗凝血剂以外，还被证明在体内能够抑制平滑肌细胞的生长。因此，肝素可以和雷帕霉素联合应用来有效地治疗血管疾病。基本上，除了肝素用作抗凝血剂以外，雷帕霉素和肝素的联合用药可能通过两种不同的机理来抑制平滑肌细胞的生长。
由于肝素的多功能化学性质，它可以用多种方法固定或黏附于支架上。例如，肝素可以通过不同的方法固定在不同的表面，包括在美国专利Nos.3959078和4722906中Guire等提出的和美国专利Nos.5229172；5308641；5350800和5415938中Cahalan等提出的光连接方法。通过控制药物从聚合物基质中的释放也可以获得肝素化的表面，例如，在美国专利Nos.5837313；6099562和6120536中针对Ding等提出的硅酮橡胶。
与雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循环蛋白，因此肝素只需要和血液接触就可以发挥作用。因此，当和医疗器械例如支架联合应用时，最好将它黏附在与血液接触的一面。例如，如果肝素通过支架给药，只得将肝素黏附于支架的内表面上才是有效的。
在本发明的具体例子中，支架可以和雷帕霉素和肝素联合应用来治疗血管疾病。在这个例子中，肝素被固定在支架的内表面上以便于和血液接触，雷帕霉素被固定在支架的外表面上以便于和周围组织接触。图7列举了图1所列举的支架100的带102的横切面图。如图所示，该带102的内表面110涂布着肝素108，外表面114涂布着雷帕霉素112。
还有一个例子，支架可以将肝素层固定在它的内表面上，将雷帕霉素和肝素固定在它外表面上。利用当今的包衣技术，肝素和它所固定的表面的键合强于雷帕霉素与其固定表面的键合。因此，有可能先将雷帕霉素固定在支架的外表面上，再在雷帕霉素层上固定一层肝素。在这个例子中，在雷帕霉素可以更牢固地黏附于支架的同时还可以有效地从它的聚合物基质中，通过肝素层洗脱到周围的组织中。图8列举了图1所列举的支架100的带102的横切面图。如图所示，带102的内表面110涂布着肝素108，外表面114涂布着雷帕霉素112和肝素108。
有许多可能的方法可以将肝素层固定到雷帕霉素层，例如，通过易裂键形成包载或共价键。例如，可以将肝素引入到聚合物基质的表层上。在其它的例子中，可以将不同形式的肝素直接固定到聚合物基质的外层包衣上，如图9所示。如图所示，疏水性肝素层116可以固定在雷帕霉素层112的外层包衣层118上。因为雷帕霉素和肝素包衣代表着不相容的包衣应用技术，所以应用了肝素的疏水性形式。雷帕霉素是一种基于有机溶剂的包衣，天然形式的肝素是基于水的包衣。
如上面所述，雷帕霉素包衣可以通过浸渍、喷雾或旋涂的方法和/或这些方法的组合施用到支架上。可以使用不同的聚合物。例如，按照上面描述的，可以应用聚(乙烯-共乙酸乙烯基酯)和聚甲基丙烯酸丁基酯。还可以应用其它聚合物，但不限于例如，聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己基酯。也如上面所述，屏障或外层包衣还可以用来调节雷帕霉素从聚合物基质中的溶解。在上面描述的具体例子中，肝素薄层被涂到聚合物基质的表面上。由于这些聚合物系统是疏水性的，与水溶性肝素不相容，因此需要合适的表面修饰。
使用不同的方法和不同的生物相容性材料可以将肝素涂到聚合物的表面上。例如，在一个实施方案中，在水或乙醇溶液中，将聚乙烯亚胺涂于支架上，在水或乙醇溶液中加入肝素钠以防止雷帕霉素降解(例如，pH＜7，低温)。进一步扩展这种表面修饰，使用酰胺型化学反应(使用碳二酰亚胺活化剂，例如EDC)或还原性氨基化反应(使用CBAS-肝素和氰基硼氢化钠进行偶联)将肝素共价连接到聚乙烯亚胺上。在另一个具体实施例中，肝素如果可以用光引发剂接枝，就可以将肝素光连接到表面上。一旦将这种修饰了的肝素形式应用到共价的支架表面上，曝光就能造成肝素在包衣表面上的交联和固定。还有另外一个实施例，肝素可以和疏水型季氨盐络合，使得该分子能溶于有机溶剂中(例如，肝素苯扎铵盐、肝素三碘代癸基甲基铵盐)。这种肝素形式可以和疏水性雷帕霉素包衣相容，可以直接应用到包衣表面或以雷帕霉素/疏水性聚合物制剂的形式应用。
上面提到的支架可以由多种材料制成，包括多种金属、聚合物材料和陶瓷材料，这很重要。因此，可以应用不同的技术将不同的药物、试剂、化合物组合物固定在其上。特别是，除了上面提到的聚合物材料以外，还可以应用生物聚合物。生物聚合物通常可以归类为天然聚合物，而上面提到的聚合物可以描述为合成聚合物。可以应用的具体的生物聚合物包括琼脂糖、藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、制剂、化合物可以和其它经皮传送的医疗器械例如移植物和充气气囊联合应用。
除了应用抗增生剂和抗凝血剂，还可以联合应用抗炎药物。这样的联合应用的一个例子是将抗炎皮质类固醇例如地塞米松和抗增生剂例如雷帕霉素、克拉屈滨、长春新碱、泰素、或氧化氮供体与抗凝血剂例如肝素联合应用。这种联合治疗可以导致较好的疗效，例如，比单独用药拥有更少的增生，及更少的发炎，即更少的对增生的激发。将包含抗增生剂、抗凝血剂、抗炎药物的支架放到受伤的血管中提供了额外的治疗好处，例如，限制局部平滑肌细胞的增生，减少对增生的刺激即发炎和减少凝血剂的活性，由此增强支架限制再狭窄的作用。
在本发明的其它具体例子中，可以将生长因子抑制剂或细胞因子信号转导抑制剂，例如肾素-血管紧张素抑制剂，R115777，或P38激酶抑制剂，RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂，和抗增生剂例如泰素、长春新碱或雷帕霉素联合应用以便通过不同的机理抑制平滑肌细胞的增生。或者，将抗增生剂例如泰素、长春新碱或雷帕霉素与细胞外基质合成抑制剂例如卤夫酮联合应用。在上面的例子中，通过不同机理起作用的药物通过协同作用可以减少平滑肌细胞的增生和血管增生。本发明期望能够包含两种或两种以上的该类药物的其它联合应用。正如上面提到的，该类药物、试剂或化合物可以全身给药，通过药物释放导管局部传送，或者由支架表面传送，或者以全身或局部治疗的联合方式用药。
除了抗增生剂、抗炎药物和抗凝血剂以外，其它的药物、试剂或化合物可以与医疗器械联合应用。例如，免疫抑制剂可以单独用药或与其它药物、试剂和化合物联合用药。基因治疗传送机制例如在病毒载体内的和非病毒基因载体例如质粒内的修饰了的基因(包含重组DNA的核酸)也可以通过医疗器械局部引入。此外，本发明可以与基于细胞的治疗一起使用。
除了上面描述的所有药物、试剂、化合物和修饰的基因以外，那些不具有通常的治疗和生物学活性的化学药物还可以和本发明中的药物联合应用。这些化学药物，通常指前药，在通过一种或多种机理引入活着的有机体之后具有了生物学活性。这些机理包括由有机体提供的化合物的加入或由有机体提供的由另一种化合物造成的源自药物的化合物的裂解。通常，前药更容易被有机体吸收。此外，前药还提供了一些对时间释放的额外的测量。
正如上面所示，雷帕霉素可以单独用药或与一种或多种药物、试剂和/或化合物联合应用以阻止血管受伤后的再狭窄。
组蛋白是有助于DNA组装和基因转录的细胞染色质的一部分。存在着几种组蛋白，每种表达着净正电性，能够和阴性DNA相互作用。这些组蛋白形成了核小体亚单位，在核小体亚单位周围DNA受损。由乙酰转移酶和去乙酰酶通过乙酰化/去乙酰化作用对组蛋白的化学修饰以及其它翻译后的修饰有助于调节组蛋白的形状和随后的DNA与转录酶的接近。在休眠的细胞中，基因转录至少部分地是由结合DNA的组蛋白的乙酰化(转录开放)和去乙酰化(转录关闭)之间的平衡调节的。因此，影响乙酰化和去乙酰化之间的平衡最终能够影响基因的转录，当增生的途径严重依靠基因转录时还会影响细胞的增生。组蛋白去乙酰酶主要分成两类，RPd3类和Hdal类蛋白。
其它可以应用的药物、试剂和/或化合物包括其它的组蛋白去乙酰酶抑制剂，包括曲古抑菌素A、它的类似物和衍生物以及类似试剂。这些试剂包括短链脂肪酸例如丁酸盐、苯基丁酸盐和丙戊酸盐、羟氨酸例如曲古抑菌素、SAHA和它的衍生物、奥沙美辛、ABHA、scriptaid、pyroxamide、丙烯酰胺、环氧酮含有环氧酮的环四肽例如trapoxins、HC-毒素、厚膜菌素、二杂肽、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、不含有环氧酮的环四肽例如FR901228和apicidin、苯甲酰胺例如MS-275(MS-27-275)，CI-994和其它苯甲酰胺类似物，还有各种结构例如depudecin和有机硫化合物。
曲古抑菌素A是一种组蛋白去乙酰酶抑制剂，在细胞周期的G1和G2期显著地抑制肿瘤细胞的增生。基因转录是细胞周期中G1和G2期的特征。曲古抑菌素A的抗增生活性和阻碍的细胞周期相点的主要特点是肿瘤细胞系，它的抗增生IC50在低nM范围内(Woo等，J.MedChem，45：2877-2885，2002)。此外，曲古抑菌素A显示出抗血红蛋白活性(Deroanne等，Oncogene21(3)：427-436，2002)。
在体外细胞组织培养的研究中，曲古抑菌素A显示出能完全抑制人冠状动脉平滑肌细胞的增生，其抗增生的IC50大约是6nM。图51是在细胞组织培养研究中曲古抑菌素A对冠状动脉平滑肌细胞产生抑制的图解。因此局部释放的曲古抑菌素A很可能在血管受伤之后就基本上抑制新内膜的形成。
如上面所述，雷帕霉素是美国专利No.3929992公开的由吸湿链霉菌所产生的大环三烯抗生素。雷帕霉素被发现在体内能抑制血管平滑肌细胞的增生。因此，雷帕霉素可以用于治疗哺乳动物内皮平滑肌细胞的增生、再狭窄和血管阻塞，特别是在血管受到生物学或机械性伤害或在会使哺乳动物受到这种血管伤害的条件下。雷帕霉素抑制平滑肌细胞增生的同时并不干扰血管壁的内皮再生。
雷帕霉素通过多种机理抑制平滑肌细胞的增生。此外，雷帕霉素减少了由血管伤口造成的其它效应，例如炎症。下面详细描述了雷帕霉素的作用和多种功能的机理。正如下面详细描述的，本申请所使用的雷帕霉素将包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和与FKBP12结合的与雷帕霉素拥有相同药理性质的同类物。
雷帕霉素通过抑制平滑肌增生来减少血管增生，这种平滑肌的增生是对血管成形术中释放的有丝分裂信号的响应。在细胞周期的G1期的后期对由生长因子和细胞因子介导的平滑肌增生的抑制被视为雷帕霉素产生活性的主要机理。而且当全身给药时，雷帕霉素还可以抑制T细胞的增生和分化。这就是它免疫抑制活性和抑制移植物排斥反应活性的基础。
雷帕霉素的活性，即已知的抗增生作用，能够减少新生内膜增生的数量和持续时间，它的分子机理仍在阐述之中。然而众所周知雷帕霉素进入细胞后与被称作FKBP12的高亲和性胞质蛋白结合。雷帕霉素和FKPB12的配合物转而又结合和抑制被称作“雷帕霉素的哺乳动物靶点”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一种蛋白激酶，它在介导与平滑肌细胞和T淋巴细胞中有丝分离生长因子和细胞因子有关的下游信号机理中起着关键作用。这些机理包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化，其中4BP-1是蛋白质翻译的重要调节剂。
雷帕霉素被认为通过抑制新生的内膜增生来减少再狭窄。然而有证据表明雷帕霉素还可以抑制再狭窄的其它主要组分，即负性重建。重建是一个机理还不清楚的反应过程，但是它可以导致外部弹性层的萎缩和血管内腔面积随时间的减少，对于人类这个时间大约是三至六个月的时间。
负性或收缩性血管重建可以通过血管造影术以其中没有支架阻碍该过程的受伤部位的直径狭窄百分比来进行定量。如果受伤的血管内腔损失得到控制，则可以推测负性重建得到了抑制。另一种测定重建程度的方法包括应用血管内超声(IVUS)测量受伤的血管外部弹性层的面积(IVUS)。血管内超声是一种可以将外部弹性层和血管内腔成像的技术。在重建后的时间点到4个月和12个月的跟踪支架的近端和远端外部弹性层的变化可以反映重建的变化。
雷帕霉素显示重建活性的证据来源于人类对雷帕霉素包衣的支架的深入研究，显示在受伤处或支架内再狭窄的程度很低。受伤部位参数通常是在支架的两端大约5mm处，例如在近端和远端处进行测量的。由于在这些受到气囊膨胀影响的区域中不存在支架来控制重建，可以推测雷帕霉素正在防止血管重建。
下面表1中的数据揭示在雷帕霉素治疗组中受伤部位的直径狭窄百分比较低，即使在12个月后也是如此。因此，这些结果证实了雷帕霉素降低重建的假设。
表格1
在接受雷帕霉素包衣支架的患者体内血管造影受伤部位直径狭窄的百分比(％，平均值±标准偏差和n＝)
包衣组 植入后 植入后4-6个月 植入后12月
巴西 10.6±5.7(30) 13.68±8.6(30) 22.3主7.2(15)
荷兰 14.7±8.8 22.4±6.4
支持雷帕霉素降低负性重建的其它证据来自血管内的超声数据，这些数据来自人的临床试验，结果列于下面的表2中。
表格2
接受雷帕霉素包衣支架的患者体内的匹配的IVUS数信
这些数据证实近端和远端的血管面积的损失很小，表明由雷帕霉素包衣的支架治疗的血管的负性重建受到抑制。
除了支架本身，还没有有效的方法解决血管重建的问题。因此，雷帕霉素代表了一种控制血管重建现象的生物学方法。
可以假设雷帕霉素在几天之内就能够降低负性重建。通过特异性地阻断受伤后血管壁成纤维细胞的增生，雷帕霉素可以降低血管愈合组织的形成。雷帕霉素还可以影响胶原蛋白的生成或代谢中关键蛋白的翻译。
本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和与FKBP12结合的，拥有与雷帕霉素相同药理性质的同类物。
在优选的例子中，在球囊血管成形术后通过局部传送装置传送雷帕霉素以便控制动脉片段的负性重建，将此作为减少或抑制再狭窄的一种方法。尽管可以使用任何传送装置，但是优选传送装置包括带有洗脱或释放雷帕霉素的包衣或鞘的支架。用于这种器械的传送系统可以包含一个局部注入导管，该导管按照由给药人控制的速率传送雷帕霉素。在其它的例子中，可以采用注射的方法。
雷帕霉素还可以采用口服制剂形式或缓慢注射的长效制剂或片剂的形式在大约7至45天的时间内全身传送，达到足以抑制负性重建的血管组织水平。无论有或没有支撑架，在进行选择性的血管成形术前几天给药时采用该种治疗方法可以减少或防止再狭窄。
正如下列表3中所列，由猪和兔子模型中得到的数据显示雷帕霉素以一定的剂量范围(35-430ug/15-18mm冠状支架)从非侵蚀性聚合物支撑架包衣中被释放到血管壁中产生了最大50-55％的新生内膜增生的减少。如下面的表4所列，在猪模型中，这种减少作用在第28-30天达到峰值，在90-180天期间不再存在。
表3
用雷帕霉素包衣的支架进行的动物学研究
数值是平均值±平均值的标准偏差
1支架命名：EVA/BMA1X、2X和3X分别表示大约500μg、1000μg和1500μg的总质量(聚合物+药物)。TC，30μg、100μg或300μg不含药BMA的外层包衣；两相性的；
2被100μg不含药的BMA层分隔开的EVA/BMA中的雷帕霉素的×1X层。20.25mg/kg/d×14天，在支架植入前通过加载0.5mg/kg/d×3天的剂量进行的。
*来自EVA/BMA对照组的P＜0.05。**来自金属的p＜0.05；
#炎症分数：(0＝基本上不涉及内膜；1＝含有＜25％的内膜；2＝含有＞25％的内膜；3＝含有＞50％的内膜)。
表格4
使用雷帕霉素包衣支架进行的180天期间猪的研究
数值是平均植±平均值的标准误差
雷帕霉素从非侵蚀性聚合物支架包衣向人血管壁的释放提供了关于与上面所列的动物的血管壁相比，支撑架内新生内膜增生减少的幅度和时间的优良的结果。
按照上面所描述的，植入了含有与动物模型研究中相同剂量的雷帕霉素和使用相同的聚合物基质的雷帕霉素包衣的支撑架的人与在动物模型中观察的相比，它的基于新生内膜减少的幅度和持续的时间的新生内膜增生的减少要深刻得多。使用血管造影技术和血管内超声技术检测人对雷帕霉素的临床反应，揭示新生内膜增生基本上完全受到抑制。如下面表5所示，这些结果至少持续一年。
表5
用雷帕霉素包衣支架处理的患者(N＝45人)
QCA＝定量冠状动脉血管造影
SD＝标准偏差
IVUS＝血管内超声
当雷帕霉素从支架释放时，它会对人体产生出乎预料的好处，它会使支架内新生内膜增生受到显著抑制，这种作用持续至少一年。从动物模型数据并没有预料到在人中所产生的这种益处的幅度的数量和持续时间。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有类似物、衍生物和结合FKBP12的拥有与雷帕霉素相同药理性质的同类物。
这些结果可以由许多因素引起。例如，在人体中雷帕霉素更强的活性是由于它对人血管损伤的病理生理学的作用机制比对动物血管成形术模型病理生理学的作用机制更敏感。此外，施加在支架上的药剂和控制药物释放的聚合物包衣的联合应用对于药物的效果很重要。
正如上面所述，雷帕霉素可以通过抑制在血管成形术损伤过程中释放的有丝分裂信号引发的平滑肌增生，从而减少了血管增生。还有，众所周知雷帕霉素在全身给药时能够抑制T-细胞的增生和分化。已经确定当雷帕霉素通过支架低剂量给药一段持续的时间后(大约2至6周)，在血管壁中就会表现出局部炎症活性。这种局部抗炎的好处很深奥，也出乎预料。加上平滑肌的抗增生活性，雷帕霉素的这种双重作用模式造成了它的异常的活性。
因此，从局部器械平台释放的雷帕霉素通过抗炎和抗平滑肌增生活性的联合作用减少了新生内膜的增生。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有类似物、衍生物和结合FKBP12的拥有与雷帕霉素相同药理性质的同类物。局部器械平台包括支架包衣、支架鞘、移植物和局部药物注射导管或多孔球囊或其它任何适于药物、制剂或化合物在原处或局部释放的方式。
实验中雷帕霉素的抗炎活性的数据列于表6中，其中将从支架释放的雷帕霉素和从支架释放的地塞米松进行比较。地塞米松作为有效的甾体抗炎药物被用作参考标准。虽然地塞米松能够减少炎症分数，但是雷帕霉素在减少炎症分数方面具有比地塞米松更强的活性。此外，与地塞米松不同，雷帕霉素能够显著地减少新生内膜增生。
表6
*＝显著性水平 P＜0.05
还发现雷帕霉素在由支架释放时能够减少血管组织中细胞因子的水平。图1中的数据揭示能够高效地减少血管壁中单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的水平。MCP-1是典型的致炎/趋化细胞因子，它是在血管受伤时生产的。MCP-1的减少揭示了雷帕霉素在减少致炎递质表达和促进从支架局部传送的雷帕霉素抗炎活性方面的有益作用。由伤口引发的血管炎症被认为是新生内膜增生发展的主要原因。
既然雷帕霉素显示出能够抑制血管局部炎症的发生，相信这可以解释雷帕霉素抑制新生内膜的出乎意料的优越之处。
如上面所述，雷帕霉素可以以不同的水平产生期望的活性，例如阻止T-细胞增生、抑制负性重构、减少炎症和阻止平滑肌细胞的增生。尽管这些作用的确切机理还不完全清楚，但是已经确证的机理可以得到扩展。
对雷帕霉素的研究表明，通过阻断细胞周期而阻止平滑肌细胞增生是减少新生内膜增生的有效策略。在接受了从支架局部传送的雷帕霉素的患者身上观察到后期内腔损失和新生内膜噬斑大小的急剧的持续的减少。本发明在雷帕霉素的机理基础上扩展到包括在不产生毒性的同时抑制细胞周期和减少新生内膜增生的其它方法。
细胞周期是受到严格控制的生化级连事件，这些事件调节着细胞复制的过程。当细胞受到合适的生长因子的刺激时，它们就会从细胞周期的G0(休眠)期移动到G1期。在DNA复制前(S期)在G1期对细胞周期的选择性抑制与后来在细胞周期，即在S、G2或M期作用的治疗相比，可以在保留抗增生活性的同时提供保证细胞存活的治疗优点。
因此，使用选择性地在细胞周期的G1期作用的细胞周期抑制剂可以抑制血管和其它导管的内膜增生。细胞周期的G1期的抑制剂可以是小分子、多肽、蛋白质、寡核苷酸或DNA序列。更为具体的是，这些药物或制剂包括与贯穿G1期的细胞周期进展有关的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk’s)抑制剂，尤其是cdk2和cdk4。
选择性地在细胞周期的G1期作用的药物、制剂或化合物的例子包括小分子例如flavopiridol和它的结构类似物，发现它们利用细胞周期蛋白依赖性激酶的拮抗作用在G1阶段晚期抑制细胞周期。使用的治疗药物提高内源性激酶抑制蛋白P27，有时叫做P27，它们选择性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。这包括小分子、多肽和蛋白，它们阻止P27的降解或促进细胞中P27的生成，包括能将基因转染以生产P27kip1的基因载体。可以使用通过抑制蛋白激酶来阻断细胞周期的星形孢菌素(癌基因抑活药)和相关小分子。还可以使用蛋白激酶抑制剂，包括能够选择性地抑制蛋白激酶从而抑制由广泛的生长因子例如PDGF和FGF引发的在平滑肌中的传导信号的酪氨酸激酶抑制剂。
上面讨论的任何药物、制剂或化合物可以全身给药，例如，口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻腔给药或皮内给药、或局部给药，例如，支架包衣、支架涂层或局部释放导管。此外，上面讨论的药物或试剂可以被配制成用于快速释放或慢速释放，目标是使药物或试剂与靶向组织的接触时间介于3天到8周之间。
按照上面提到的，雷帕霉素和FKPB12的配合物结合到称作雷帕霉素哺乳动物靶标或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶并抑制其活性。以活性部位抑制剂或异构调节剂，例如在活性中心外调节的间接抑制剂的方式抑制TOR的催化活性，不需要FKBP12就可以产生类似于雷帕霉素的作用。应用TOR的直接抑制剂的可能的优点是更好的组织渗透性和更好的物理/化学稳定性。此外，其它可能的优点包括由于对存在于不同组织中的TOR异构体的拮抗剂的特异性而产生的更大的选择性和特异性，以及导致药物活性和/或安全性的下游效应的可能的不同活性谱。
抑制剂可以是合成的或来自天然的产物的有机小分子(大约mw＜1000)。渥曼青霉素可能就是抑制这类蛋白功能的药物。抑制剂也可以是多肽或寡核苷序列。抑制剂可以全身给药(口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻腔给药或皮内给药)或口服给药(支架包衣、支架涂层、局部药物释放导管)。例如，抑制剂可以从非侵蚀性聚合物支架包衣释放到人的血管壁里。此外，抑制剂可以被制成快速释放或慢速释放的形式，目标是使得雷帕霉素或其它药物、制剂或化合物能够与靶组织保持接触的时间介于3天至8周之间。
如前面提到的，球囊血管成形术和冠状支架的植入联用可以高效地治疗急性血管闭合和减少再狭窄的风险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明使用冠状支架可以有效地阻止血管的收缩，还表明支架植入后的多数晚期管腔缩小是由于可能与新生内膜增生有关的斑痕生长的缘故。使用冠状支架后晚期管腔缩小的发生比传统的球囊血管成形术高两倍。因而，在很多支架至少部分地阻止再狭窄的过程中，联合使用能够抑制炎症和增生或通过多重机理抑制增生的药物、制剂或化合物和支架能够最有效的治疗血管成形术后的再狭窄。
而且，补充胰岛素的糖尿病患者在使用例如支架的涂有雷帕霉素的血管器械时，比正常人或不补充胰岛素的糖尿病患者表现出更高的再狭窄发生率。因此，联合用药是有好处的。
药物、制剂或化合物从支架局部传送有下列好处：即通过支架和药物、制剂或化合物的支架作用阻止血管的回缩和重构，阻止新生内膜增生的多重组分的生成。将药物、制剂或化合物向植入了支架的冠状动脉局部给药还有其它的治疗好处。例如，相对于全身给药可以获得更高的组织浓度、降低的全身毒性、治疗单一和给药容易。药物治疗的其它好处可能是在减少再狭窄的同时减少治疗化合物的剂量，因而限制了它们的毒性。
由于雷帕霉素和曲古柳菌素A可以通过不同的分子机理影响细胞的增生，当这些药物与例如涂有药物的支架的医疗器械联用时，按照不同的多重机理通过下调平滑肌和免疫细胞增生(炎症细胞增生)发挥各自的抗再狭窄活性。曲古柳菌素A对雷帕霉素抗增生活性的增强可以增强血管受伤后血管的再形成或其它血管手术中的抗再狭窄效果，降低每种制剂达到抗再狭窄的效果的需要量。
可以使用此处描述的任何技术和材料将曲古柳菌素A黏附于此处描述的任何医疗器械上。例如，曲古柳菌素A可以被黏附于有或没有聚合物的支架上，或通过基于导管的释放系统局部释放。由于曲古柳菌素A能够完全阻止人冠状动脉平滑肌细胞的增生，因而通过局部血管给药基本上可以阻碍新生内膜的形成。雷帕霉素和曲古柳菌素A，或与它有相同药理作用的其它药物联合用药代表了一种新的治疗的联合用药方式，比雷帕霉素单独用药能更有效地抑制再狭窄/新生内膜的增厚。此外，不同剂量的联合用药比雷帕霉素和曲古柳菌素A单独用药的作用相加更能抑制新生内膜的生长。雷帕霉素和曲古柳菌素A的联合用药可能对其它心血管疾病，例如易损动脉粥样硬化性斑痕也有效。
在另一个具体例子中，雷帕霉素可以和霉酚酸联合用药。象雷帕霉素一样，霉酚酸是一种抗生素、抗炎药和免疫抑制剂。前面提到过，雷帕霉素通过抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点使细胞周期停留在G1期，从而减少了淋巴细胞的增生。雷帕霉素对雷帕霉素的哺乳动物靶点的抑制活性阻断了细胞周期中蛋白激酶的活性。相反，霉酚酸通过抑制嘌呤生物合成必需的次黄苷单磷酸脱氢酶的活性在细胞周期的S期抑制免疫细胞的增生。雷帕霉素和霉酚酸除了它们的免疫抑制和抗炎活性以外，还都是人冠状动脉平滑肌细胞增生的有效抑制剂。
由于雷帕霉素和霉酚酸在不同的细胞周期的阶段通过不同的分子机理影响细胞的增生，所以这些药物与此处定义的涂有药物的支架或其它任何医疗器械联用时可以通过不同的机理抑制平滑肌细胞和免疫细胞的增生，从而增强每种药物的抗再狭窄活性。
参考图52，它以表格的形式说明了雷帕霉素和不同浓度的霉酚酸对以2％牛胎血清刺激的非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。多重曲线代表了从0到1000纳摩尔的不同浓度的霉酚酸。由图52所示，向给予雷帕霉素的细胞注入霉酚酸导致雷帕霉素抗增生的剂量反应曲线向上和向左移动，揭示在冠状动脉平滑肌细胞中霉酚酸增强了雷帕霉素的抗增生活性。这种在培养的冠状动脉平滑肌细胞中的作用的增强被转变为血管受伤后抗再狭窄活性的增强和每种药物获得期望的抗再狭窄活性所必需的剂量的减少。
图53是雷帕霉素、霉酚酸和聚合物在猪药代动力学研究中雷帕霉素的体内释放动力学的图形表示。在研究中，将雷帕霉素和霉酚酸掺入到EVA/BMA聚合物底层涂层中。底层涂层的总重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底层涂层30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。曲线5302代表不使用表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。曲线5304代表使用了100毫克BMA表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。曲线5306代表使用了200毫克BMA表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。BMA表面涂层减缓了雷帕霉素从底层涂层的释放，这转而为更有力的控制药物的释放提供了机理。
图54是雷帕霉素、霉酚酸和聚合物在猪药代动力学研究中雷帕霉素的体内释放动力学的图形表示。在研究中，将雷帕霉素和霉酚酸掺入到EVA/BMA聚合物底层涂层中。底层涂层的总重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底层涂层30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。曲线5402代表不使用表面涂层时霉酚酸从底层涂层的释放。曲线5404代表使用了100毫克BMA表面涂层时霉酚酸从底层涂层的释放。曲线5406代表使用了200毫克BMA表面涂层时霉酚酸从底层涂层的释放。与雷帕霉素的药代动力学相似，BMA表面涂层减缓了霉酚酸从底层涂层的释放，这转而为更有力的控制药物的释放提供了机理。但是，霉酚酸相对于雷帕霉素能在更短的时间内释放得更完全。
图55是雷帕霉素在雷帕霉素和霉酚酸的组合物中释放的体外释放动力学的图形表示。在研究中，将雷帕霉素和霉酚酸掺入到EVA/BMA聚合物底层涂层中。底层涂层的总重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底层涂层30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。对每一个包衣方案进行两次体外检测。曲线5502代表不使用表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。曲线5504代表使用了100毫克BMA表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。曲线5506代表使用了200毫克BMA表面涂层时雷帕霉素从底层涂层的释放。在体外检测中BMA表面涂层减缓了雷帕霉素从底层涂层的释放；但是，释放速度比体内检测的要快。
图56是雷帕霉素和霉酚酸在猪药代动力学研究中雷帕霉素的体内释放动力学的图形表示。在研究中，将雷帕霉素和霉酚酸掺入到拥有PVDF表面涂层的PVDF聚合物底层涂层中。底层涂层的总重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底层涂层三分之二的重量。表面涂层是200毫克。曲线5602代表霉酚酸的释放，曲线5604代表雷帕霉素的释放。从数据可以看出，雷帕霉素比霉酚酸的释放速率慢，这与EVA/BMA底层涂层和BMA表面涂层的结果相一致。然而，拥有BMA表面涂层的EVA/BMA底层涂层能减缓释放速率，因而比PVDF底层涂层和PVDF表面涂层更能控制释放速率。
在另一个具体的例子中，雷帕霉素可以和克拉屈滨联合用药。克拉屈滨(2-氯去氧腺苷或2-CdA)是嘌呤核苷的2-氯-2’-去氧衍生物，阿糖腺苷。克拉屈滨能够耐受存在于多数细胞中的两种细胞内腺苷调节酶之一的腺苷脱氨酶的降解。其它的酶，比如5’-核苷酶在不同的细胞中含量不同(Carson等，1983)。2-CdA首先由细胞内的去氧胞苷激酶磷酸化成单磷酯衍生物之后，转变成5’-三磷酸酯(2-CdATP)，它在胞内蓄积超过正常dATP水平的50倍。因而，在象白细胞这样的细胞中去氧胞昔酶相对于5’-核苷酶的比率很高(＞0.04)，2-CdA和它的代谢物往往蓄积达到能产生药理学活性的浓度(Carson等，1983)。这样高水平的核苷三磷酸酯被认为在快速分裂的细胞中能够抑制核糖核苷还原酶的活性，进而抑制了DNA合成所需的去氧核苷的合成。
在静止的细胞中，2-CdATP嵌入到DNA中导致单链的断裂。DNA的断裂导致聚(ADP-核糖)聚合酶的激活，进一步导致NAD、ATP的消耗和细胞代谢的紊乱(Carson等，1986；Seto等，1985)。Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶的进一步激活导致损伤的DNA裂解成碎片而导致程序性细胞死亡(凋亡)。因此，2-CdA对于静止的和分裂的细胞都有细胞毒性作用(Beutler，1992)。克拉屈滨在其它类型的细胞中也显示活性，认为它在伴有再狭窄的炎症中起作用。此外，此处的数据证实克拉屈滨具有以前不知道的抑制平滑肌细胞增生的能力(见克拉屈滨的实施例)。因此，克拉屈滨具有独特的治疗作用范围，包括抑制白细胞在动脉伤口和炎症部位的蓄积和抑制由血管成形术和支架的植入导致的平滑肌增生。
克拉屈滨的实施例
为了了解克拉屈滨抑制细胞增生的能力，将人平滑肌或内皮细胞(Clonetics，Walkersville，MD)以2000个细胞/cm2的密度(大约3600个细胞/孔)种植到12孔板的每个孔中，用1.5ml的含有5％的牛胎血清(FCS)的生长介质进行培养。24小时后将生长介质换成含有10ng/ml源自血小板的生长因子AB(PDGF AB；LIFE科技)的新鲜介质，同时用三口喷枪加入不同浓度的克拉屈滨(0.001-10000nM)。三天之后将介质换成新鲜的含有克拉屈滨的介质。在第六天，细胞经胰蛋白酶消化而分离得到细胞混悬液，轻轻离心得到沉淀物，用Neubauer血细胞计数器系统手工计数。通过锥虫蓝分离术了解细胞的存活力。
表7提供了不同检测浓度的克拉屈滨对培养的人平滑肌和内皮细胞的抑制百分率。在这个模型系统中，克拉屈滨产生浓度相关性的平滑肌和内膜细胞增生的减少。抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长的IC50值(要产生脂够将载体处理的细胞计数降低50％所需的浓度)分别是23纳摩尔和40纳摩尔。克拉屈滨对平滑肌细胞的抑制作用大约是对内皮细胞抑制作用的2倍。二者的IC50值都在已经报道的克拉屈滨对人单核细胞(Carrera等，J.Clin.Invest.86：1480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴细胞和成淋巴细胞系(Carson，D.A.等，Blood62：737-743，1983)的抑制浓度范围内。因而，能有效地抑制外周白血病细胞和骨髓细胞增生的克拉屈滨药物浓度也可以有效地抑制血管平滑肌和内皮细胞的增生。因此，克拉屈滨可以用于抑制伴随支架植入的内膜平滑肌细胞增生的治疗。
表7
克拉屈滨对人血管细胞增生的抑制
数值代表PDGF激发的细胞数量增加的百分数，每个百分数是三次测量的平均值，SMC表示平滑肌细胞，EC表示内皮细胞
克拉屈滨或2-氯去氧腺苷是一种嘌呤抗代谢前药，它经细胞内磷酸化后嵌入增生细胞的DNA。这导致DNA链的断裂，抑制了DNA的合成。克拉屈滨能够使细胞停留在G1/S期。因而可以抑制血管平滑肌细胞的增生和血管再生过程中的炎症细胞的功能。
图58以图形的形式说明了克拉屈滨对2％牛胎血清刺激的非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。说明克拉屈滨能够完全抑制人冠状动脉平滑肌细胞的增生，其抗增生的IC50值大约是241纳摩尔。因此，克拉屈滨在局部给药后，其自身就基本上抑制了血管受伤后的新生内膜的生成。
由于雷帕霉素和克拉屈滨在细胞周期的不同阶段通过不同的分子机理影响细胞的增生，当这些药物在此处定义的药物释放支架或与其它任何这里所述的医疗器械联合应用时可以通过的不同机理下调平滑肌细胞和免疫细胞的增生，从而增加每一个药物的抗再狭窄活性。在非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞的研究中，向雷帕霉素处理过的细胞给予克拉屈滨导致雷帕霉素抗增生剂量反应曲线向左向上移动，表明克拉屈滨在冠状动脉平滑肌细胞中确实可以增强雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和克拉屈滨联合应用可以增强血管受伤后的抗再狭窄效果，减少获得抗再狭窄活性所需的每种药物的剂量。联合用药特别适合于对单独药物方案耐药的患者亚群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
参考图57，它以图形的形式说明了雷帕霉素对于含有不同浓度克拉屈滨的以2％胎牛血清刺激的非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。多重曲线代表了从0到900纳摩尔不同浓度的克拉屈滨。由图57可以看出，向雷帕霉素处理过的细胞给予克拉屈滨可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲线5702代表雷帕霉素的结果。曲线5704代表雷帕霉素和浓度为56.25纳摩尔的克拉屈滨联合用药的结果。曲线5706代表雷帕霉素和浓度为112.5纳摩尔的克拉屈滨联合用药的结果。曲线5708代表雷帕霉素和浓度为225纳摩尔的克拉屈滨联合用药的结果。曲线5710代表雷帕霉素和浓度为450纳摩尔的克拉屈滨联合用药的结果。曲线5712代表雷帕霉素和浓度为900纳摩尔的克拉屈滨联合用药的结果。说明当克拉屈滨的剂量增加时抑制百分率也相应地增加。
图59以图形方式表示在室温条件下在25％乙醇/水释放介质中克拉屈滨从PVDF/HFP底层涂层中从未消毒的克拉屈滨的包衣中体外释放的动力学。底层涂层包含85/15的PVDF/HFP和克拉屈滨。克拉屈滨占底层涂层的30％。表面涂层也含有85/15的PVDF/HFP，但不含有克拉屈滨。曲线5902代表克拉屈滨的释放动力学，其中底层涂层重600毫克(180毫克克拉屈滨)。曲线5904代表克拉屈滨的释放动力学，其中底层涂层重1800毫克(540毫克克拉屈滨)。曲线5906代表克拉屈滨的释放动力学，其中底层涂层重600毫克(180毫克克拉屈滨)，表面涂层重100毫克。曲线5908代表克拉屈滨的释放动力学，其中底层涂层重1800毫克(540毫克克拉屈滨)，表面涂层重300毫克。曲线5910代表克拉屈滨的释放动力学，其中底层涂层重600毫克(180毫克克拉屈滨)，表面涂层重300毫克。从不同的曲线可以看出表面涂层的重量和厚度的增加导致克拉屈滨从包衣释放的速率降低。
图60以图形方式表示在室温条件下在25％乙醇/水释放介质中克拉屈滨从消毒的PVDF/HFP包衣中释放的体外释放的动力学。曲线6002代表未使用表面涂层的释放动力学，曲线6004代表使用表面涂层的释放动力学。从这个数据可以看出，三倍的表面涂层导致克拉屈滨释放速率的显著降低。
图61以图形方式表示克拉屈滨从植入约克郡猪的中Cordis公司的支架上的聚合物包衣的体内释放动力学。底层涂层含有85/15比例的PVDF和HFPH和克拉屈滨，总重为1800毫克(克拉屈滨占总重的30％)。表面涂层含有85/15比例的PVDF/HFP，不含有克拉屈滨。表面涂层总重300毫克。从曲线6102可以看出，一天之后克拉屈滨的释放显著降低。
图62以图形方式表示雷帕霉素在猪药代动力学研究中从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合中体内释放的动力学。研究中，雷帕霉素和克拉屈滨被掺入EVA/BMA(50/50)聚合物底层涂层。底层涂层黏附于支架上，植入Yorkshire猪体内。曲线6202代表雷帕霉素从600毫克含有180毫克雷帕霉素、180毫克克拉屈滨和240毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。曲线6204代表雷帕霉素从600毫克含有120毫克雷帕霉素、120毫克克拉屈滨和360毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。曲线6206代表雷帕霉素从600毫克含有180毫克雷帕霉素、90毫克克拉屈滨和330毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。三者的雷帕霉素从聚合物包衣中释放的速率很相似。
图63以图形方式表示雷帕霉素在猪药代动力学研究中从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物组合中体内释放的动力学。在研究中，雷帕霉素和克拉屈滨被掺入EVA/BMA聚合物底层涂层。底层涂层黏附于支架上，植入约克郡猪的体内。曲线6302代表克拉屈滨从600毫克含有180毫克雷帕霉素、180毫克克拉屈滨和240毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。曲线6304代表克拉屈滨从600毫克含有120毫克雷帕霉素、120毫克克拉屈滨和360毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。曲线6306代表雷帕霉素从600毫克含有180毫克雷帕霉素、90毫克克拉屈滨和330毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。曲线6308代表克拉屈滨从600毫克不含有雷帕霉素、含有180毫克克拉屈滨和400毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂层的底层涂层释放的动力学。图63说明可以在某种程度上的控制克拉屈滨从聚合物支架包衣中释放；然而，与图62的结果比较可以看出，通常克拉屈滨比雷帕霉素释放得更快。总之，无论什么药物，好像表面涂层越厚越重，释放速率就越慢。
在另一个具体的例子中，托普替康与雷帕霉素联合用药可以抑制血管受伤后的再狭窄。雷帕霉素通过抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点使细胞停留在细胞周期的G1期，从而减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增生。雷帕霉素对雷帕霉素的哺乳动物靶点的下调活性阻断了与细胞周期关联的蛋白激酶的活性。托普替康是喜树碱类似物，喜树碱通过抑制拓扑异构酶I干扰DNA的合成。这种抑制作用导致DNA双链的断裂，使细胞分裂停止在细胞周期的S期。托普替康能够抑制人冠状动脉平滑肌细胞的增生(Brehm等，2000)。
喜树碱是在中国喜树和亚洲nothapodytes树的树皮中发现的一种基于喹诺啉的生物碱。喜树碱、氨基喜树碱、amerogentin、CPT-11(依立替康)、DX-8951f和托普替康都是DNA拓扑异构酶I的抑制剂。托普替康、依立替康和喜树碱都属于抗肿瘤药物，用来治疗包括卵巢癌和多种类型肺癌在内的多种癌症。喜树碱具有高脂溶性和低水溶性，特别适合于局部释放。低水溶性有助于药物在释放位点附近保持更长的作用时间，当它们循环时可能覆盖更多的细胞。高脂溶性可以增加药物对脂质分子膜的渗透，导致更好的疗效。
由于雷帕霉素和托普替康(和类似物喜树碱和依立替康)在细胞周期的不同期通过不同的分子机理影响细胞的增生，当这些药物与此处定义的药物释放支架或其它任何医疗器械联合应用时可以通过不同的机理下调平滑肌细胞和免疫细胞的增生(炎症细胞的增生)，从而增加每一个药物的抗再狭窄活性。在非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的研究中，向雷帕霉素处理过的细胞给予托普替康导致雷帕霉素抗增生剂量反应曲线向左向上移动，表明托普替康，甚至其它拓扑异构酶I抑制剂在冠状动脉平滑肌细胞中确实可以增强雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和托普替康联合应用可以增强血管受伤后的抗再狭窄效果，减少获得抗再狭窄活性所需的每种药物的剂量。联合用药特别适合于对单独药物方案耐药的患者亚群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
就图64而言，它以图形的形式说明了雷帕霉素对于含有不同浓度托普替康的由2％胎牛血清刺激的非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。多重曲线代表了从0到300纳摩尔不同浓度的托普替康。托普替康在单独的细胞存活实验中浓度最高达到1毫摩尔分子时不具有细胞毒性作用。由图64可以看出向雷帕霉素处理过的细胞给予托普替康可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲线6402代表雷帕霉素的结果。曲线6404代表雷帕霉素和浓度为18.8纳摩尔的托普替康联合用药的结果。曲线6406代表雷帕霉素和浓度为37.5纳摩尔的托普替康联合用药的结果。曲线6408代表雷帕霉素和浓度为75纳摩尔的托普替康联合用药的结果。曲线6410代表雷帕霉素和浓度为150纳摩尔的托普替康联合用药的结果。曲线6412代表雷帕霉素和浓度为300纳摩尔的托普替康联合用药的结果。
雷帕霉素和托普替康，或与其它拓扑异构酶I抑制剂联合用药提供了一种新的治疗组合，比雷帕霉素单独用药能更有效地抑制再狭窄/新生内膜的增厚。不同剂量的雷帕霉素和托普替康或其它拓扑异构酶I抑制剂联合用药比雷帕霉素和托普替康单独用药的作用相加更能抑制新生内膜的生长。此外，雷帕霉素和托普替康或其它拓扑异构酶I抑制剂的联合用药可能对其它心血管疾病，例如易损动脉粥样硬化性斑痕也有效。
雷帕霉素和托普替康以及其它拓扑异构酶I抑制剂联合用药可以通过包括支架和导管在内的多种方法释放到靶组织。以不同的剂量速度释放联合的药物可以获得期望的效果，下面更详细地解释了每种药物可以加载到不同水平的聚合物基质中。
在另一个具体的例子中，依托泊甙与雷帕霉素联合用药可以抑制血管受伤后的再狭窄。雷帕霉素通过抑制雷帕霉素哺乳动物靶点使细胞停留在细胞周期的G1期，从而减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增生。雷帕霉素对雷帕霉素哺乳动物靶点的下调活性阻断了与细胞周期关联的蛋白激酶的活性。依托泊甙是鬼臼毒素的细胞静止糖苷衍生物，其通过抑制拓扑异构酶II干扰DNA的合成。这种抑制作用导致DNA链的断裂，使细胞分裂停止在细胞周期的G2/M期，G2/M核查不良调节和后来的细胞凋亡。
鬼臼毒素(podofilox)和它的衍生物依托泊甙和替尼泊甙，都是抑制细胞增殖的(抗有丝分裂的)糖苷。Podofilox是鬼臼根的提取物。增生的细胞特别受到podofilox的伤害。依托泊甙用于治疗睾丸癌、肺癌和其它类型的癌症。依托泊甙和替尼泊甙都能在两个特殊位点阻断细胞周期。依托泊甙和替尼泊甙在DNA复制的起始和下次分裂开始之间阻断细胞周期，也阻断DNA的复制。
由于雷帕霉素和依托泊甙在细胞周期的不同阶段通过不同的分子机理影响细胞的增生，当这些药物与此处定义的药物释放支架或其它任何医疗器械联合应用时可以通过不同机理下调平滑肌细胞和免疫细胞的增生(炎症细胞增生)，从而增加每一个药物的抗再狭窄活性。在非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的研究中，向雷帕霉素处理过的细胞给予依托泊甙导致雷帕霉素的抗增生剂量反应曲线向左向上移动，表明依托泊甙，甚至其它拓扑异构酶II抑制剂确实可以在冠状动脉平滑肌细胞中增强雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和依托泊甙联合应用可以增强血管受伤后的抗再狭窄效果，减少获得抗再狭窄活性所需的每种药物的剂量。联合用药特别适合于对单独的药物方案耐药的患者亚群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
参考图65，它以图形的形式说明了雷帕霉素对于含有不同浓度依托泊甙的2％胎牛血清刺激的非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。多重曲线代表了从0到800纳摩尔不同浓度的依托泊甙。依托泊甙在细胞存活实验中浓度最高达到10毫摩尔分子时不具有细胞毒性作用。由图65可以看出向雷帕霉素处理过的细胞给予依托泊甙可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲线6502代表雷帕霉素的结果。曲线6504代表雷帕霉素和浓度为255.7纳摩尔的依托泊甙联合用药的结果。曲线6506代表雷帕霉素和浓度为340.04纳摩尔的依托泊甙联合用药的结果。曲线6508代表雷帕霉素和浓度为452.3纳摩尔的依托泊甙联合用药的结果。曲线6510代表雷帕霉素和浓度为601.5纳摩尔的依托泊甙联合用药的结果。曲线6512代表雷帕霉素和浓度为800纳摩尔的依托泊甙联合用药的结果。
雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在内的细胞增殖抑制糖苷的组合代表了一种新的治疗组合，比雷帕霉素单独用药能更有效地抑制再狭窄/新生内膜的增厚。不同剂量的雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在内的细胞增殖抑制糖苷联合用药比雷帕霉素和依托泊甙单独用药的作用相加更能抑制新生内膜的生长。此外，雷依托泊苷以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在内的细胞增殖抑制糖苷的联合用药可能对其它心血管疾病，例如易损动脉粥样硬化性斑痕也有效。
雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在内的细胞增殖抑制糖苷联合用药可以通过包括支架和导管在内的多种方法释放到靶组织。以不同的剂量速度释放联合的药物可以获得期望的效果，下面更详细地解释了每种药物可以加载到不同水平的聚合物基质中。
在另一个具体的例子中，可以单独用药或与雷帕霉素联合用药以抑制血管受伤后的再狭窄。雷帕霉素或西罗莫司通过抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点使细胞周期停止在G1期，从而减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增生。雷帕霉素或西罗莫司在使用药物释放支架进行血管再生术过程中给药显示出很好的抗再狭窄效果。在最近的临床试验中，在聚合物包衣中含有雷帕霉素或西罗莫司的Cordis公司的支架，在植入支架后比裸的金属支架显示出更好的抗再狭窄活性。尽管雷帕霉素从药物释放支架或其它医疗器械局部释放可以有效地减少再狭窄，但是如果能进一步减少新生内膜增生将有益于患者。因此，将雷帕霉素和另一种药物联合应用，例如与从支架或其它医疗器械释放的另一种抗增生药物组合，将会减少血管受伤后纤维增生血管反应的发生。或2-甲氧雌二醇(2ME2)是内源性雌激素的天然代谢物。它的许多属性为治疗许多疾病提供了许多可能的药物释放方法。在乳腺癌、前列腺癌和多重骨髓瘤患者身上具有抗癌活性。是雌激素代谢的副产物，通常体内含量很少。但是，的作用和激素不同。是血管生成的有效抑制剂，这使其成为有效的抗肿瘤药物。基本上抑制了为肿瘤细胞提供氧气和营养的新血管的形成。上面已经简要地描述了还具有多重直接和间接的抗骨髓瘤活性。
上面描述的2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素的代谢产物，目前正在对一系列的肿瘤适应症进行临床评价。具有抗血管生成活性，能阻断血管内皮生长因子的产生，直接抑制多种肿瘤细胞的生成。还能促进骨髓瘤的细胞凋亡(程序性细胞死亡)。已经发现能上调负责TRAIL介导的细胞凋亡(AACR，2003)的DR-5受体(TNF受体家族)的数量，具有稳定微管的性质，减少组织缺氧诱导的因子-1(AACR，2003)。此外，下面详细说明了在不负面影响冠状动脉平滑肌细胞存活的同时减少人冠状动脉平滑肌细胞的增生。
就图66而言，它以图形的方式说明在受2％牛胎血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增生活性。曲线6600说明在体外是非常有效的人冠状动脉平滑肌细胞增生的抑制剂。图67说明了雷帕霉素或西罗莫司在受2％牛胎血清刺激的同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增生活性。曲线6700和6600相比较，可以看出两种药物都具有体外活性。
由于雷帕霉素或西罗莫司和或其它雌激素受体调节剂通过不同的分子机理抑制细胞的增生，当这些药物与此处定义的药物释放支架或其它任何医疗器械联合应用时可以通过不同的多种机理下调平滑肌细胞和免疫细胞的增生(炎症细胞增生)，从而增加每一个药物的抗再狭窄活性。图68说明增强了雷帕霉素在冠状动脉平滑肌细胞中的抗增生活性。以及相关化合物对雷帕霉素抗增生活性的增强可以增强血管受伤后血管的再形成或其它血管手术中的抗再狭窄效果，降低达到抗再狭窄的效果需要的每种制剂的量。此外，和相关化合物单独用药或和雷帕霉素联合局部给药可以有效地治疗易损性斑痕。
就图68而言，它以图形的形式说明了雷帕霉素对于含有不同浓度的2％牛胎血清刺激的非同步培养人冠状动脉平滑肌细胞的抗增生活性。多重曲线代表了从0到100毫克分子不同浓度的由图68可以看出向经雷帕霉素处理过的细胞给予可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲线6802代表雷帕霉素的结果。曲线6804代表雷帕霉素和浓度为0.813毫克分子的联合用药的结果。曲线6806代表雷帕霉素和浓度为2.71毫克分子的联合用药的结果。曲线6808代表雷帕霉素和浓度为9.018毫克分子的联合用药的结果。曲线6810代表雷帕霉素和浓度为30.03毫克分子的联合用药的结果。曲线6812代表雷帕霉素和浓度为100毫克分子的联合用药的结果。
在体外进行细胞毒性的检测或实验可以确定药物、制剂和/或化合物是否有毒性和毒性水平。基本上，在体外的细胞毒性实验中，通过药物造成的直接的细胞损伤可以确定急性坏死效应。这些实验背后的思想是有毒化合物能影响所有细胞都具有的基本功能。通常是使用对照品来确定基线毒性。可以应用许多实验。在本发明中，在对细胞代谢活性进行测量的基础上进行细胞毒性实验。代谢活性的降低暗示细胞的损伤。可以测定代谢功能的试验可以测定通过MTS代谢的细胞的ATP水平或线粒体活性。图69用图形方式表示了的MTS实验结果。当浓度从6.6纳摩尔到3000000纳摩尔变化时，经检测细胞毒性没有明显的波动。实验结果显示当的浓度达到3000000纳摩尔时也不减少人冠状动脉平滑肌细胞的存活力。
图70以图形方式表示了雷帕霉素或西罗莫司从雷帕霉素和的组合中体外释放的动力学。在研究中，雷帕霉素和并入到聚合物包衣的不同层中。在本研究中，BxVelocity支架由400毫克的内层和300毫克的外层所包裹。内层含有45％的和55％的EVA/BMA(50/50)。外层含有40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。本研究中不使用聚合物表层涂层。曲线7000表示雷帕霉素从组合中释放的动力学。
图71以图形方式表示了从雷帕霉素活西罗莫司和的组合中体外释放的动力学。在研究中，雷帕霉素和被掺入到聚合物包衣的不同层中。在本研究中，BxVelocity支架由400毫克的内层和300毫克的外层所包裹。内层含有45％的和55％的EVA/BMA(50/50)。外层含有40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在本研究中不使用聚合物表层涂层。曲线7100表示从包衣中释放的动力学。图70和71相比较可以看出，在检测条件下雷帕霉素比的释放要慢。
下面详细地解释了不相容的聚合物的组合可以与雷帕霉素与霉酚酸、雷帕霉素与曲古柳菌素A、雷帕霉素与克拉屈滨、雷帕霉素与托普替康、雷帕霉素与依托泊甙、雷帕霉素与Panzem和/或此处描述的其它药物、制剂和/或化合物联合应用来控制这些药物、制剂和/或化合物或它们的联合制剂从医疗器械的局部释放。此外，这些不相容的聚合物可以在联合制剂中控制单独制剂从联合制剂中释放的速率。例如，从上面描述的检测可以看出霉酚酸比雷帕霉素释放的速率快。因此，可以利用不相容聚合物的正确组合来确保两种药物按照期望的相同速率释放。
上面描述的包衣和药物、制剂或化合物可以与任何医疗器械联合应用，特别是包括支架和支架移植物在内的可植入的医疗器械。其它器械例如腔静脉过滤器和吻合术器械可以和含有药物、制剂或化合物的包衣联合应用。具体的支架列于图1中，图2是球囊膨胀的支架。球囊膨胀的支架可以应用于任何血管或导管，特别适用于冠状动脉。另一方面，自膨胀支架特别适用于挤压恢复起关键作用的血管，例如颈总动脉。因此，任何药物、制剂或化合物以及上面描述的包衣都可以和已知的自膨胀支架联合应用，这一点很重要。
外科吻合术是将各结构连接起来，特别是将管状器官连接起来使得它们之间可以互通的外科手术式连接。血管手术通常包括在血管间或者在血管和血管移植物之间形成吻合，来产生或恢复进入重要组织的血流通路。冠状动脉分流术(CABG)是一种手术的方法，其使由于一根或多根冠状动脉阻塞或狭窄而引起的血流供应受到阻碍而导致局部缺血的心肌恢复血流。一种实施CABG手术的方法包括收集身体其它部位的隐静脉或者其它动脉或静脉血管，或者使用例如由DACRON或Gore Tex tubing制造的人工血管，将该血管作为有生命动脉的旁路移植物例如主动脉，连接到阻塞或狭窄的冠状动脉下游区。优选使用自然移植物而不是人造的移植物。去掉了近端和远端的移植物称为“游离移植物”。第二种方法包括从原来的位置变更一根不太重要的动脉例如胸廓内动脉，以连接到冠状动脉阻塞的下游区。移植血管的近端仍然连接在它原来的位置。这种移植物被称为“有蒂移植物”。在第一种情况下，旁路移植物的近端和远端都必须以末端-侧面吻合的方式连接到原来的动脉上。在第二种技术中，用于分流术的动脉远端必须至少有一个末端-侧面的吻合。在下面给出的实施例的说明中，将游离移植物的吻合术作为近端吻合和远端吻合的参考。近端吻合是连接在血管源头例如主动脉的移植血管末端的吻合，远端吻合是连接血流流经位置例如冠状动脉的移植血管末端的吻合。吻合术有时也被称为第一吻合或第二吻合，这是指吻合术实施的顺序，而不管该吻合是处于移植物的近端还是远端。
目前，基本上所有的血管吻合术都是由手缝合完成的。缝合吻合术是一项耗费时间的艰难任务，要求手术医生具有相当的技巧和实践经验。很重要的是，每个吻合处都要求提供一个光滑、开放的血流通路，并且连接处完全不渗漏。第一次尝试时，密封处通常并不一定能做到完全不渗漏。因此，经常需要重新缝合吻合处以关闭检测到的渗漏处。
出于多种原因，手工缝合吻合术实际消耗的时间与CABG手术特别相关。首先，在多数手术过程中都需要对患者实行心肺分流术(CPB)，必须从体循环中分离出心脏(例如被十字钳闭)，通常使其停止跳动，典型地是通过浸泡在冷的心脏麻痹溶液中使其停止跳动，这样心脏上的吻合部位在缝合过程中是静止的并且是无血的。心肺分流术、循环的分离以及心脏的停止本来就非常具有损伤性，并且已经发现手术后出现并发症的频率的变化直接与心脏处于停止状态的持续时间(经常被称为“十字钳闭时间”)相关。其次，因为心脏手术室使用时间的花费很高，任何手术过程的延长都会显著地增加医院和病人对分流术的花费。所以，在不降低吻合质量或效果的前提下，通过加快吻合过程以减少十字钳闭的持续时间和整个手术时间是合乎需要的。
由于闭胸或孔通道胸腔镜分流手术，一个新近发展的手术方法，其与标准的开胸CABG方法相比可以降低CABG手术死亡率，原本已经很高的常规手工缝合吻合术要求的手工技术水平甚至被提升得更高。在闭胸手术中，手术是通过病人胸部肋间入口处狭窄的空隙到达心脏的，并且手术过程在胸腔镜观察下完成。由于病人的胸腔未被打开，吻合处的缝合必须在一定距离下操作，通过入口处的孔隙将伸长的装置接近组织，夹住针和进行吻合术的缝线并实施缝合。这与本来就很困难的开胸CABG手术中的缝合吻合过程相比，需要更高超的手工技巧。
为了降低开胸或闭胸CABG手术中血管吻合术的难度，提供一种在分流移植物或动脉与主动脉或心脏原有血管间形成牢固的末端-侧面吻合的快速方法是十分必要的。第一种加快并改善吻合过程的方法是使用U形钉固定技术。U形钉固定技术已经被成功地运用于许多不同领域的手术，使组织连接更快更牢固。U形钉固定技术最大的进步在于肠胃道手术领域。已开发出各种U形钉固定装置用于空心或管状器官例如肠的末端-末端，侧面-侧面和末端-侧面的吻合。可惜的是，这些装置不适用于血管吻合。部分原因是由于这些装置难以小型化以适用于较小的器官例如血管。更重要的是必须提供一个光滑、开放的血流通道。已知的用于末端-侧面或末端-末端吻合的管状器官的肠胃道U形钉固定装置被设计成建立一个倒置的吻合，即，组织向被连接器官的腔内折叠。这在肠胃道手术中是可行的，因为使肠道的外层(绒毛膜)相互靠近是十分重要的。这些组织一起生长，组成坚固的永久性的连接。但是，在血管手术中，由于下列几个原因，这样的几何位置是不可被接受的。第一，倒置的血管壁会导致血流的中断。这可能导致血流量的减少以及中断处下游的局部缺血，或者更坏的是，血流中断或产生的旋涡可能会产生血栓，而血栓可能脱落或阻塞吻合处的血管。第二，与肠道不同，当血管的外表面(外膜)靠近时它们不会生长在一起。因此永远需要缝线、U形钉或其它连接装置以维持血管吻合处结构的完整。第三，为了形成永久性的、没有血栓的血管，血管的最内层(内皮)应该生长在一起，在整条血管中形成连续的不间断的内壁。所以，优选使用可以使血管吻合外翻即向外折叠，或者直接的边缘-边缘结合而不倒置的U形钉固定装置。
至少一种U形钉固定装置已被应用于在CABG手术中来实施血管吻合术。该装置，首先被Dr.Vasilii I.Kolesov改装用于CABG手术，之后被Dr.EvgeniiV.Kolesov进一步改进(美国专利No.4,350,160)，被用于在胸廓内动脉(IMA)或静脉移植物与冠状动脉中的一根，主要是冠状动脉左前降支(LAD)之间建立末端-末端吻合。由于该装置只能用于实施末端-末端吻合，所以冠状动脉首先必须从周围的心肌膜中切断并分离出来，并且暴露的末端向外翻转以便于连接。在冠状动脉被完全阻塞的案例中，当完全分离的冠状动脉阻塞下游处以形成吻合时没有血流损失，此时上述技术限制例如该装置的效果。因此，该装置不适用于冠状动脉只有部分被阻塞的情况，并且完全不适用于在分流移植物与主动脉间建立近端的侧面-末端吻合的情况。
美国专利No.5234447记载了一种尝试，其提供了一种用于末端-侧面血管吻合的U形钉固定装置，该专利由Kaster等人提交，题为“Side-to-end vascular anastomoticstaple apparatus”。Kaster等人提供了一种环形U形钉，它的钉腿从环形的近端和远端伸长，在末端-侧面吻合中将两个血管连接在一起。但是，Kaster等人没有提供一种快速、能自动完成吻合术的完整系统。由Kaster等人公开的使用吻合U形钉的方法包含了大量的对U形钉的手工处理，即在移植物被连接后并且被植入主动脉管壁上的开口上之前，用手工工具逐一地弯曲U形钉末端的尖齿。使用Kaster等人的U形钉时更困难的操作之一是将移植的血管翻转至锐利的U形钉腿末端上，然后用钉腿在血管等高的边缘上刺孔。使用该技术的试验尝试已经证实存在一定的问题，原因在于处理移植的血管时的难度以及对移植的血管壁具有潜在的损伤。出于速度、可靠性以及方便的考虑，实施吻合术时优选避免使用复杂的手工操作。还有，必须弯曲U形钉腿。一旦末端的尖齿被弯曲，将U形钉插入主动脉切口可能会很困难。Kaster等人的装置的另一个缺点是U形钉末端的尖齿会在移植的血管壁上与U形钉等高的位置刺穿血管壁。在移植的血管壁上刺孔，作为一个可能发生断裂甚至撕裂的地方，将潜在地导致吻合处渗漏，并且可能损害移植的血管壁结构的完整性。因为Kaster等人的U形钉腿只在选定的点处承受吻合的压力，所以在钉腿处也有可能渗漏。U形钉末端的尖齿也暴露于吻合处的血流中，而最为关键的是该处应当避免出现血栓。还有一种可能，移植的血管内膜的暴露点，即U形钉刺穿血管壁的位置，可能是一个内膜增生的起始点，其包括上文所述的移植物的长期开放。因为上述潜在的缺陷，非常渴望连接移植血管时能尽量对血管壁无创伤，并且尽量减少任何外来物质或除光滑连续的内膜层以外的任何血管层在吻合部位或移植血管腔内暴露。
第二种用于加快和改善吻合步骤的方法是通过使用吻合接口使血管连接在一起。美国专利No.4366819记载了一种建立末端-侧面血管吻合的血管吻合接口，由Kaster提出，题目为“一种吻合接口”。该装置是由四个部分组成的吻合结构，包含一个移植血管以及一个与之齐平的管状部件，一个从主动脉腔中衔接主动脉壁的环形边缘，连接主动脉壁的外部的一个固定环和一个锁定环。美国专利No.4368736记载了另外一个相同的血管吻合接口，也由Kaster提出。该装置是一个管状结构，包含一个凸缘的末端，该末端通过一个连接环固定在主动脉壁上，还包含一个有移植物固定圈的近端，该固定圈用于连接移植的血管。这些装置有许多缺陷。首先，所述的吻合接口使吻合装置的外来材料暴露于动脉的血流中。这是不期望得到的，因为外来材料暴露于血流中易于导致溶血、血小板沉积和血栓。对外来材料的免疫反应，例如对外来材料的排斥或由外来材料引发的自身免疫反应，当该材料暴露于血流中时会变得更强烈。同样地，优选使用血管组织覆盖尽可能多的将会暴露在血流中的吻合接口的内表面，无论是来自目标血管或是移植血管的血管组织都可以，这样一个光滑、连续、与血共存的内皮层就可以存在于血流中。Kaster在’819号专利中描述的吻合接口还有一个潜在的缺陷，即将移植血管连接到吻合接口上的刺突非常靠近血流途径，有可能会导致血管的损伤，而该损伤可能导致吻合处渗漏或损害血管的机械性完整。因此，提供一种尽可能对移植血管无伤害的吻合接口是非常需要的。任何尖锐的部分例如连接刺突应该尽可能地远离血流和吻合处，这样不会对吻合处的密封性或血管结构的完整性造成损害。
另一个装置，用于末端-末端吻合的3M-Unilink装置(美国专利Nos.4624257，4917090，4917091)被设计用于显微外科手术，例如使事故中被切断的血管再连接。该装置提供一个吻合钳，该吻合钳有两个等高的环，这两个环由一组位于反面的刺穿的刺突固定在一起。但是该装置在用于末端-侧面吻合时很笨拙，并且易于使目标血管变形；因此目前并未应用于CABG手术。由于将血管插入装置中是一个棘手的过程，因此它也不适合用于从端口进入的手术。
为了解决上述和其它问题，提供一种能够在血管之间或其它空心器官和血管之间建立末端-侧面吻合的吻合装置是十分必要的。并且也十分有必要提供一种吻合装置，它在吻合血管时能减小血管损伤，减少外来材料在血流中的暴露程度并且避免渗漏问题，而且可以加速内皮化和愈合。还期望本发明能够提供一个完整的系统用于快速、自动地实施吻合术，并且只需要最少量的手工操作。
吻合装置可以用于连接生物学组织，尤其是连接管状器官以形成液体流动的通道。管状器官间或血管间可以以侧面-侧面、末端-末端和/或末端-侧面的形式连接。典型地，有移植血管和目标血管。目标血管可以是动脉、静脉或者任何其它管道或承载流体的血管，例如冠状动脉。移植血管可以包括人造材料、自身的血管、同源血管、或异种移植物。吻合装置可以包含任何合适的生物相容性材料，例如金属、聚合物和弹性体。此外，由于连接方式不同，所以相应地，吻合装置也有各种各样不同的设计和构造。与支架相似，吻合装置也会对目标血管造成某些伤害，并因此在机体中引起反应。所以，当有支架时，平滑肌细胞可能会发生增殖而导致连接阻塞。相应地，需要减少或基本上消除吻合部位平滑肌细胞的增殖和炎症。雷帕霉素和/或其它药物，试剂或组合物可以用于与支架类似的方法中。换句话说，吻合装置的至少一部分可以被雷帕霉素或其它药物、试剂和/或组合物覆盖。
图10-13表示一个用于实施末端-侧面吻合的示范性吻合装置200。该吻合装置200包含一个连接凸缘202和被连接的U形钉部分204。如上所述，吻合装置可以包含任何合适的生物相容性材料。吻合装置200优选包含可变形的生物相容性金属，例如不锈钢、钛合金或钴合金。同样如上所述，一种表面包衣或者包含药物、试剂或组合物的表面包衣可以用于增强装置材料的生物相容性或其它特性，并且降低或基本上消除机体对装置产生的反应。
在示范性的实施例中，当吻合完成时，连接凸缘202位于目标血管壁208的内表面206上。为了实质性地降低溶血、血栓形成或异物反应的可能性，连接凸缘202的总质量优选尽可能小，以减少目标血管腔210中外来材料的总量。
连接凸缘202是一个有内径的金属线圈，当它充分伸展时，内径分别比移植血管壁214和目标血管壁208上的切口216的外径大一些。开始时，连接凸缘202的金属圈为波纹状以减小环的直径，这样更容易装配到目标血管壁208上的切口216中。多数U形钉204在邻近方向从线圈延伸到几乎垂直的方向。在示范性实施例中，有九个U形钉204连接到金属圈的连接凸缘202。吻合装置200可以有4个到12个不等的U形钉部分204，这取决于被连接血管的尺寸以及特定用途中连接所需的安全性。U形钉204可以与连接凸缘202整合形成一个整体，也可以将U形钉通过焊接、铜焊或其它合适的方式连接在凸缘202上。U形钉204的近端208被削尖以方便刺穿目标血管壁208和移植血管壁214。优选地，U形钉204的近端208上有倒钩，以增加吻合装置200应用时连接的安全性。吻合装置200通过被固定在一个应用装置222的远端上来使用。连接凸缘202被固定在应用装置222的伸长柄226的远端连接的铁砧224上。U形钉204被向内压缩到连接在装置222上靠近铁砧224的一个圆锥形的支架228上。U形钉204在这个位置上被用盖230扣紧，盖230被可滑动地固定在伸长柄226上。盖230向远侧滑动覆盖住锐利的有倒钩的U形钉204的近端218，并使它们保持在圆锥形支架228上。然后应用装置222被插入移植血管214的腔232中。这可以通过将应用装置222过移植血管腔232从移植血管214的近端插入到远端，或者通过将应用装置222的伸长柄226沿从远端到近端的方向后装载到移植血管腔232中，无论哪种方式都要在操作中是最方便的。铁砧224和圆锥形支架228位于连接吻合装置200的应用装置222的远端，其通过切口216伸长至目标血管腔210中。
接着，将移植血管壁214的远端234向目标血管壁208的外表面236外翻，同时移植血管腔232以目标血管壁208上切口216为中心。盖230从U形钉204的近端218退回，使U形钉204跳出到延伸的位置。然后将应用装置222向近端方向拉动，使U形钉刺穿切口216周围的目标血管壁208和移植血管214的外翻的远端234。
应用装置222有一个环形的U形钉成型装置238，它包围在移植血管214的外面。在刺穿的步骤中从环形的U形钉成型装置238上对外翻的移植血管壁稍加压力，将帮助U形钉204刺穿移植血管壁214。在该过程中应当小心不应在环形的U形钉成型装置238上施加过大的压力，因为会使U形钉204还未穿过血管壁之前就过早地变形。如果需要，一种用更柔软的材料例如弹性体制成的环形的表面，可以用于应用装置222上，以在U形钉204刺穿时支持血管壁。
一旦U形钉204完全穿过目标血管壁208和移植血管壁214后，就将U形钉成型装置238以更大的力量拉下，并用铁砧224支撑连接凸缘202。将U形钉204向外弯曲，使尖锐的、带倒钩的末端218向回刺穿外翻的远端234和目标血管208，形成永久的连接。为了完成吻合，将铁砧224从移植血管腔232中拉回。当铁砧224通过金属线圈连接凸缘202时，它使波纹形的线圈伸直并使其呈最大直径。可选择地，金属线圈连接凸缘202可以用有弹性的材料制成，这样该凸缘202可以被压缩并保持成波纹的或折叠的形状，直到在目标血管腔210中被释放，随后呈现其最大直径。另一个可选择的结构是改变由具有形状记忆功能的合金制成的吻合装置的位置，压缩连接凸缘并将其从目标血管的切口插入，随后通过将装置200加热至形状记忆金属的临界温度以上，使它恢复到最大的直径。
在上述示范性实施例中，U形钉204和/或金属线圈的连接凸缘202可以使用上述任何一种试剂、药物或化合物，例如雷帕霉素进行包衣，用来防止或基本上消除平滑肌壁的增生。
图14表示一个可选择的吻合装置的实施例。相应于本发明的另一个实施例，图14是一个可以连接至少两个解剖学结构的装置的侧视图。装置300包含一根具有第一个末端304和第二个末端306的缝线302，该缝线302用下述方法穿过解剖学结构。缝线302可以用各种各样的材料制成，例如具有最小记忆的单纤维材料，包括聚丙烯或聚酰胺。可使用任何合适的直径，例如从8-0的直径。其它类型或尺寸的缝线也可能是可用的，当然，同样也被考虑用于本发明。
针308优选是弯曲的，并被放置在缝线302的第一个末端304。针308的尖端310能够轻易地穿过各种解剖学组织，并且能够使针308和缝线302容易地在其中穿过。可以用各种方式将针308连接在缝线302上，例如用陷形模，优选能使针308的外径和缝线302相配合并尽可能贴紧。
装置300也包括一个位于缝线302的第二个末端306处的支撑装置312。支撑装置312包括第一个臂314和第二个臂316，根据图示的实施例，优选其硬挺度大于缝线302。第一个臂314可以通过许多方法与缝线302相连接，例如，通过用陷形模，优选能使缝线302的外径与支撑装置312相配合并尽可能地贴紧。支撑装置312包括一个U形钉结构，该结构由可弯曲的金属制成，该金属优选是足够柔软、可延展的物质，以在吻合处的外部卷曲并保持卷曲的状态。上述材料可以包括钛或不锈钢。支撑装置312可以被称作U形钉，根据图示的实施例，以及缝线302和针308可以被称作U形钉312的传送系统。
图14说明了支撑装置312的许多可能的原始构造中的一种，即支撑装置312在穿过解剖学结构的原始通道上，或预先在通道内。如下所述，支撑装置312可以从原始结构移动到支撑结构中，处于该位置时，支撑装置312支撑起解剖学结构。根据所描述的实施例，支撑装置312支撑构造时是弯曲或卷曲的，如图19(将在下面描述)所述。
支撑装置312优选基本上是V形的或U型的，如图所示，但是也可以为了适合特定手术情况和/或外科医生的偏好而呈现各种各样不同的形状。例如，臂314、316中的一个可以是直的，另一个则是弯曲的，或者臂314、316处于同一条直线上。支撑装置312优选象针308一样光滑，横截面呈圆形。进一步地，针308、缝线302和支撑装置312的直径优选基本上相等，尤其是针308和支撑装置312，以避免在解剖学结构上产生比U形钉直径还要大的孔。这样的孔有可能会导致流血和/或渗漏。
一种使用如图15-19描述的装置300的方法。首先，如图15所示，针308穿过解剖学结构318、320，例如血管结构。特别地，根据所描述的实施例，针308穿过血管组织318、320的边缘322、324。然后，如图16所示，针308将缝线302拉入并穿过组织318、320。U形钉312根据需要被拉近组织318、320，如图17-19所述，这样，它被固定在所示吻合处以及连接的腔326的两侧。根据一个实施例，通过牵引缝线302将U形钉312钩在适当位置。
如图19所示和如前所述，U形钉312接着由它原来的构型转变成支撑或卷曲构型328，这时，解剖学结构318、320连接在一起形成吻合。U形钉312在吻合的边缘处形成一个基本上为三百六十度的环形，伴随腔321外面的卷曲部分330。许多工具和/或机制可以用于将U形钉312卷曲成支撑构型，例如，用闭合血管夹的方法。同样的工具或其它的工具，可以被用于分离U形钉312和缝线302，例如将其切断。
不象许多现有技术的U形钉只从外表上连接，U形钉312同时从里面和外面将血管组织318、320固定在一起。这有很多如上所述的好处。不仅导致更好的近似效果，而且卷曲的U形钉比打一个或几个结更简单，并且更不容易对组织造成损伤。有一个卷曲部分的U形钉在闭合时与例如打一个结需要拉紧多次相比，会给吻合处带来更少的张力。本发明的实施例在最低限度的侵入性手术中尤其有益，如打结，例如，最低限度的侵入性装置中的结推动器通过一个小孔尤其麻烦，需要拉紧4到5次以防止滑动。如本发明实施例所示，将U形钉卷曲进入一个孔，会简单得多，并且减少许多难度。
根据一个实施例，外科医生优选使用有限数量的U形钉或其它支撑装置来精确地靠近血管或其它组织，然后用生物胶或激光技术完成吻合。支撑装置，例如两个或更多，可以用来使结构定向或从头排队，然后象一个“领航员”一样指导吻合的完成。
在上述实施例中，支撑装置312可以使用任何上述药物、试剂或化合物，例如雷帕霉素进行包衣以预防或基本上消除平滑肌增生。
如上面所述，各种药物、试剂或化合物可以通过医疗装置局部给药。例如，雷帕霉素和肝素可以用支架给药，以减少再狭窄、炎症和凝固作用。很多用来固定药物、试剂或化合物的方法在前面已被讨论过，但是使药物、试剂或化合物在输送和就位的过程中保持在医疗装置上是该过程或治疗成功的关键。例如，在支架的输送过程中，药物、试剂或化合物包衣的脱落会潜在地导致该方法的失败。对于一个自行膨胀的支架来说，撤回束缚套管的过程可能导致支架上的药物、试剂或化合物被擦掉。对一个气球状可膨胀支架来说，气球的膨胀可能导致支架上的药物、试剂或化合物在接触气球时或在发生膨胀时被简单分层。所以，预防这个潜在问题的发生对一个成功的治疗学上的医疗装置例如支架来说，是很重要的。
有许多方法可以用来基本上减少上述问题。在一个实施例中，可以使用润滑剂或霉菌释放试剂。润滑剂或霉菌释放试剂可以包含任何适合的生物相容的润滑包衣。一个可示范性的润滑包衣可以包含硅酮。在这个实施例中，硅酮基质包衣溶液被涂在气球表面、聚合物基质上、和/或可自行膨胀的支架输送装置套管的内表面上，用于治疗。可选地，硅酮基质包衣可以被混合入聚合基质里。但是，需要说明的是，可以使用任何数量的润滑材料，只要满足基本需要，即这些材料是生物相容的，并且不会干扰药物、试剂或化合物的作用/效果，也不会干扰那些用来将药物、试剂或组合物固定在医疗装置上的材料。同样需要说明的是，一种或多种或者上述所有方法都可以结合使用。
图20说明了可以用于将支架伸展至原位的气球导管的气球400。如图所示，气球400包含润滑剂包衣402。润滑剂包衣402的作用是减小或基本上消除气球400和医疗装置上的包衣之间的粘连。在上述实施例中，润滑剂包衣402可以减小或基本上消除气球400和肝素或雷帕霉素涂层之间的粘连。润滑剂包衣402可以用许多方法连接或保持在气球400上，包括但不限于用于浸渍、喷雾、刷或旋转包衣的包衣材料的溶液或混悬液，之后根据需要可以消除或去除溶剂。
材料例如合成蜡，例如二甘醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、油酸、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、亚乙基二(硬脂酰胺)，天然产物例如石蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、藻酸钠、抗坏血酸以及粉末，氟化的化合物例如全氟烃类、全氟脂肪酸和乙醇，人造聚合物例如硅酮例如聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氟代乙醚，聚烷基二醇例如聚乙二醇蜡，和无机材料例如滑石粉、高岭土、云母和二氧化硅可以用于制备包衣。可以使用蒸汽沉积聚合作用例如聚对亚苯基二甲基-C沉积、或全氟烯烃和全氟烃类的RF-等离子体聚合来制备这些润滑剂包衣。
图21说明了图1所示支架100的带102的横截面。在该实施例中，润滑剂包衣500被固定在聚合物包衣的外表面上。如上所述，可以将药物、试剂或化合物掺入聚合物基质中。图21所示的支架带102包含底层包衣502，其包含聚合物和雷帕霉素，以及外层包衣504或分散层504，其也包含聚合物。润滑的包衣500可以用很多适合的方法连接到外层包衣502上，包括但不限于，通过用于喷雾、刷、浸渍或旋转包衣的包衣材料的溶液或混悬液，其中包含或不包含用于外层包衣的聚合物，之后可以根据需要消除或去除溶剂。可以使用蒸汽沉积聚合作用和RF-等离子体聚合将那些润滑包衣材料固定到外层包衣。在可选的实施例中，润滑包衣可以直接被掺入在聚合基质中。
如果使用可自行膨胀的支架，润滑包衣可以被涂覆到束缚套管的内表面上。图22表示在输送装置的套管14腔内的可自行膨胀支架200的部分横截面。如图所示，润滑包衣600被涂覆到套管14的内表面上。相应地，在支架200的展开部分上，润滑包衣600优选可以减小或基本上消除套管14和涂有药物、试剂或化合物的支架200之间的粘连。
在一个可选的方法中，可以将物理和/或化学交联方法应用于增加包含药物、试剂或化合物的聚合物包衣与医疗装置的表面之间或者包含药物、试剂或化合物的聚合物包衣与引发剂之间的连接强度。可选地，传统包衣方法如浸渍、喷雾或旋转包衣或RF-等离子体聚合中使用的其它引发剂，都可以被用于增强连接强度。例如，如图23所示，可以通过下列方式增强连接强度，首先将引发剂层700例如蒸汽聚合的聚对亚苯基二甲基-C沉积到装置表面上，然后放置第二层702，其包含的聚合物与组成含药基质704的一种或多种聚合物的化学组成相似，例如已被改良以包含交联部分的聚乙烯-共-醋酸乙烯基酯或聚异丁烯酸丁酯。该第二层702暴露于紫外线后被交联到引发剂。需要说明的是本领域技术人员应当能够认识到，使用加热活化的、含或不含活化剂的交联剂也可以产生相似的结果。将含药基质704放置于第二层702上，通过使用溶剂使第二层702部分或全部膨胀。这加速了聚合物链从基质到第二层702和相反地从第二层702到含药的基质704的输送。当从包衣层除去溶剂时，在层与层之间形成互相贯通或连锁的聚合物链的网络，这样增加了它们之间连接的强度。顶层706象上述一样。
在医疗装置例如支架中产生了一些相关困难。药物包衣的支架在卷曲的状态时，一些撑杆互相接触，当支架膨胀时，这个动作导致包含药物、试剂或化合物的聚合物包衣粘住并过度延伸。这会潜在地导致包衣与支架在某处分离。据信，包衣自行粘连的主要原因是机械力。当聚合物与它自身接触时，它的链会纠缠在一起产生机械键合，与相似。某些聚合物例如含氟聚合物不互相粘连。然而其它的聚合物，可以使用其粉末。换句话说，在医疗装置的表面上与药物、试剂或其它化合物混合的聚合物可以使用粉末形式，以减少机械粘连。不干扰药物、试剂、化合物的任何合适的生物相容性材料，或用于将药物、试剂或化合物固定在医疗装置上的材料是可用的。例如，用水溶性粉末撒粉可以减少包衣表面的粘性，阻止聚合物与其自身相粘，因此减少脱层的可能。粉末应当为水溶性的，这样不会有形成栓子的危险。粉末可以包含抗氧化剂，例如维生素C，或也可以包含抗凝剂，例如阿斯匹林或肝素。使用抗氧化剂的一个好处是抗氧化剂可以在更长的时间内保存其它药物、试剂或化合物。
需要说明的是，结晶的聚合物一般是不具有粘性的。相应地，如果使用结晶的聚合物而不是无定型的聚合物，就没有必要加入添加剂。同样需要说明的是，不含有药物、试剂和/或化合物的聚合物包衣可能改善医疗装置的操作性能。例如，含有或不含有药物、试剂和/或化合物的聚合物包衣可以改善医疗装置的机械性能。一个有包衣的支架可能具有改善的弹性和增强的耐用性。另外，聚合物包衣可以基本上减少或消除组成医疗装置的不同金属之间的原电池腐蚀。这同样也对吻合装置有效。
如上所述，一个可自行膨胀的支架，将束缚套管撤回时可能将药物、试剂或化合物从支架上擦掉。相应地，在一个可选的实施例中，可以改良支架输送装置，以减少包衣被擦掉的可能性。这对长支架，例如雷帕霉素包衣的长支架来说尤为重要。另外，当输送套管在支架伸展时被撤回，也有可能会损坏支架本身。相应地，可以改良支架输送装置，通过将力量分散到支架更多的部分而减小支架上某处上受到的力。在此处描述的支架和支架输送装置仅用于说明，本领域技术人员应当认识到以前公开的设计也可运用于支架和支架输送系统。
图35和36说明了本发明的一个示范性的可自行膨胀的支架输送装置5010。装置5010包含内部和外部同轴的导管。内部导管被称为柄5012，外部导管被称为套管5014。一个自行膨胀的支架7000位于套管5014中，其中支架7000与套管5014摩擦接触，并且柄5012在支架7000的腔中同轴排列。
柄5012分别有近端5016和远端5018。在柄5012的近端5016上有一个Luer导管插孔5020。如图44所示，柄5012的近端5016优选是磨口的不锈钢内管。在一个实施例中，内管是不锈钢的锥形体，近端的外径为0.042英寸，远端的外径为0.036英寸。内管的内径自始至终为0.032英寸。锥形的外径用于随着它的长度逐渐改变其稳定性。该对内管稳定性的改变形成一个更不易弯曲的弯曲的末端或手柄，以适应支架伸展时的需要。如果近端不够坚硬，当伸展力传达时，内管伸展超过下述Tuohy Borst阀门的部分将会扭曲。内管的远端更有柔韧性以便在曲折的血管中拥有更好的可塑性。该内管的远端还需要有柔韧性以适应内管和下述线圈部分之间的转换。
如下文更详细的描述，柄5012有一个主体部分5022，其中至少一部分由柔韧的线圈部分5024组成，看上去很象一个压缩或关闭的线圈弹簧。柄5012还包括一个远端部分5026，它远离主体部分5022，并优选通过混合挤压高密度聚乙烯和来制备。5022和5026两部分可以用本领域技术人员已知的许多方法连接在一起，包括加热熔合、粘连结合、化学结合或机械结合。
如图37所示，柄5012的远端部分5026有一个连接在其上面的远侧的尖端5028。远侧尖端5028可以用本领域技术人员已知的许多合适的材料制成，包括聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚四氟乙烯和包括多层或单层结构的聚乙烯。远侧尖端5028有一个近端5030，其直径基本上与套管5014的外径相同，可以直接连接在其上。远侧尖端5028从其近端5030到其远端5032逐渐变细，其中远侧尖端5028的远端5032的直径小于套管5014的内径。
支架输送装置5010通过一根导向金属线8000(如图35所示)滑向支架的伸展位置。其中，导向金属线也可以指具有远端保护装置的相同的导向装置。一种优选的远端保护装置在PCT申请98/33443中公开，其国际公布日为1998.2.3。如上所述，如果远侧末端5028太坚硬，它会控制导向金属线的路径，并且将导向金属线8000推至腔壁，在某些非常曲折的设置中，支架输送装置5010可能脱出金属线。控制金属线并且将装置推至腔壁，可能会阻止装置到达目标地区，因为导向金属线不再指引装置。并且，当装置被推动并且推至腔壁时，损伤处的碎屑可能被推出并且向上游移动，导致远端血管腔产生并发症。远侧末端5028被设计成有一个非常柔韧的前导边缘并且逐渐转变为一个较小柔韧性的部分。远侧末端5028可以是中空的，也可以用许多合适的材料制成，包括40D可以通过逐渐增大其横截面的直径而改变它的弹性，因此在其远端的直径最小，而在其近端的直径最大。即，远侧末端5028的横截面直径和壁的厚度向近端方向逐渐增大。远侧末端5028的远端5032先于控制金属线的远侧末端5028中直径更大、壁更厚、弹性较小的部分被导向金属线方向。控制金属线，如上所述，是指器械由于其硬度而代替金属线来指引装置的方向。
导向金属线腔5034的直径与所推荐的导向金属线的直径相近，这样在导向金属线8000和远侧末端5028的导向金属线腔5034之间会有轻微的摩擦连接。远侧末端5028在其远端部分5032和近端部分5030之间有一个圆形的部分5036。这帮助阻止套管5014向远端5028滑动，因此防止套管5014的方形边暴露于血管中，暴露会导致对血管的损伤。这增加了装置的“可推动性”。当远侧末端5028遇到阻碍时，套管5014不能压制住它，因此暴露出套管5014的方形边缘。相反，套管5014接触远侧尖端5028的圆形部分5036，并因此传输作用于远侧尖端5028的力。远侧尖端5028也有一个近侧的锥形部分5038，它帮助导向远侧尖端5028穿过伸展的支架7000，而没有尖锐的边缘以用来抓住或挂在支架撑杆的末端或其它腔内径的不规则处。
连接在柄5012的远端部分5026上的是挡块5040，它在远侧末端5028和支架7000的近侧。挡块5040可以用本领域已知的许多适合的材料制成，包括不锈钢，更优选高不透射线材料例如铂、金钽、或放射性的不透明填充性聚合物。挡块5040可以用任何合适的方法连接到柄5012上，包括机械或粘连结合，或者任何其它本领域技术人员已知的方法。优选地，挡块5040的直径足够大，能够与负载支架7000充分接触，而不与柄5014摩擦接触。如下所述，挡块5040通过在支架伸展撤回套管5014时，阻止支架7000在套管5014中向近端移动来帮助“推动”支架7000或在其伸展过程中保持其相对位置。如下所述，当支架7000在血管中展开时，不透射线的挡块5040还帮助将其定位于目标损伤区域。
支架底座5042是指柄5012中在远侧末端5028和挡块5040之间的那部分(图36)。支架底座5042和支架7000是共轴的，这样包括支架底座5042的柄5012的远端部分5026就位于支架7000的腔内。由于柄5012和套管5014之间存在一定的空间，支架底座5042与支架7000产生最小的接触。当支架7000处于奥氏体相变的温度时，它倾向于在套管5014中向外辐射状移动，恢复它的程序设计的形状。如下文详细描述，套管5014限制支架7000。连接柄5012的远离负载支架7000远端的部分是不透射线的标记物5044，它可以由铂、镀铱的铂、金钽、不锈钢、放射性的不透明聚合物或任何本领域已知的其它合适的材料制成。
如图36、37和44所示，柄5012的主体部分5022由柔韧的卷曲部分5024组成，其与闭合的线圈或压缩的弹簧相似。在支架7000伸展期间，从挡块5040到Luer导向金属线插孔5020的压缩力的传达是伸展准确性很重要的一个因素。压缩力较大的柄5012导致伸展较不准确，因为在荧光屏上观察支架7000的影像时，没有考虑柄5012的压缩力。但是，压缩力较小的柄5012经常意味着较小的柔韧性，这会降低装置5010通过曲折血管的能力。卷曲的部件同时具有柔韧性和抗压缩性。当装置5010通过动脉时，柄5012不被压缩，因此卷曲的部分5024可以自由地向输送途径弯曲。当支架7000伸展时，套管5014被从包裹住的支架7000上撤回，此时张力作用于套管5014。因为支架7000是可自行膨胀的，它与套管5014接触，并且力量沿着支架7000传达到柄5012的挡块5040。这导致柄5012被压缩。在这种情况下，柔韧的卷曲部分5024，并且在该卷曲部分之间没有缝隙，将压缩力从一个线圈传导到下一个线圈。
柔韧的卷曲部分5024进一步包括一个盖5046，它正好盖过柔韧的卷曲部分5024，以帮助阻止卷曲部分5024在弯曲或压缩状态时产生弯曲。盖5046是一个挤压成型的聚合物管，优选是柔软的材料，能够轻微伸长以适应柔韧的卷曲部分5024的弯曲，但是不允许线圈互相倾轧。盖5046可以用各种合适的材料制成，包括和高密度聚乙烯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共挤出材料。该挤出材料也与挡块5040相连。柔韧的卷曲部分5024可以用许多本领域已知的材料，例如不锈钢、镍钛记忆合金和硬质的聚合物制成。在一个实施例中，柔韧的卷曲部分5024由0.003英寸厚，0.010英寸宽的不锈钢带状金属线制成。该金属线可以是圆形的，或更优选是平的，以减小柔韧的卷曲部分5024的轮廓。
套管5014优选是一个聚合物导管，并且有一个近端5048终止于套管插孔5050处(图35)。如图36所示，当支架7000处于不伸展状态时，套管5014还有一个远端5052终止于柄5012的远侧末端5028的近端5030处。套管5014的远端5052包括一个不透射线的标记带5054沿着其外表面排列(图35)。如下所述，当标记带5054靠近不透射线挡块5040时，支架7000完全伸展，这向医生表示此时将输送装置5010从身体里移走是安全的。
如图36所详细展示的，柄5014的远端5052包括一个扩大的部分5056。该扩大的部分5056的内径和外径，都比柄5014靠近扩大部分5056的部分的内径和外径大。扩大部分5056容纳未负载的支架7000、挡块5040和支架底座5042。外部套管5014在靠近扩大部分5056的近端处逐渐变细。该设计在序列号为No.09/243,750，申请日为1999.2.3的美国共同申请中详细描述，该申请在此引用作为参考。减小套管5014在靠近扩大部分5056处的外径的一个明显的好处是，增加输送装置5010和导向导管或者输送装置5010所处的套管之间的间隙。使用荧光屏，医生可以通过将一种不透射线溶液注射入导向导管或者包含装有输送装置5010的导向导管的套管中，能够看到在血管中在支架伸展之前和之后的目标部位的影像。因为套管5014和导向导管之间的间隙由于靠近扩大部分5056处的套管5014的外径逐渐变细或者变小而增大，注射速率可能会变高，使医生可以获得更好的目标部位的影像。在支架伸展之前或之后，套管5014的变细为提高不透射线物质的流注射速率做好准备。
以前的自行膨胀性支架输送系统的一个问题是支架会嵌入它所处的套管中。参考图45，说明了一种套管结构，其可有效地用于基本上阻止支架嵌入套管，并且具有下述的其它优点。如图所示，套管5014包含一个至少为两层，优选三层的复合结构。外层5060可以用任何适合的生物相容性材料制成。优选地，外层5060由润滑性材料制成，以方便插入或除去套管5014。在一个优选的实施例中，外层5060包括聚合材料例如内层5062也可以由任何合适的生物相容性材料制成。例如，内层5062可以由任意数量的聚合物，包括聚乙烯、聚酰胺或聚四氟乙烯制成。在一个优选的实施例中，内层5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一种润滑性材料，使支架输送更容易，并防止对支架7000造成损害。内层5062也可以被另一种材料包衣，以增加光滑性并促进支架伸展。可以使用任意数量的合适的生物相容性材料。在一个实施例中，使用硅酮基质包衣。一般而言，硅酮基质的包衣溶液可以通过装置进行注射，并且可以在室温下用于治疗。应当减少硅酮基质包衣的用量，以避免其向支架7000移动。象三明治一样在外层5060和内层5062之间的是金属线强化层5064。金属线强化层5064可以使用任意数量的构型。在一个实施例中，金属线强化层5064包含一个简单的下层和上层的编织而成的结构。用于组成金属线强化层5064的金属线可以包含任何合适的材料以及任何合适形状的横截面。在一个图示的实施例中，组成金属线强化层5064的金属线由不锈钢制成，并且其横截面基本上是环形的。为了达到下述目的，金属线的直径为0.002英寸。
5060、5062和5064这三层共同组成套管5014，并增强支架的伸展。外层5060促进整个装置5010的插入和移除。内层5062和金属线强化层5064防止支架7000嵌入套管5014中。自行膨胀性支架例如本发明的支架7000，倾向于在所给的温度下膨胀至预先设定好的直径。当支架经受膨胀时，它产生辐射状的向外的力，并且可能嵌入套管5014，从而抑制它进一步膨胀。相应地，金属线强化层5064对内层5062施加辐射状或环形的力，并因此有效地制止套管5014中的支架7000产生向外的辐射状的力。内层5062，也如上所述，提供一个低摩擦系数的表面以减少支架7000膨胀所需要的力(典型地，在5-8磅之间)。金属线强化层5064也向套管5014提供拉力。换句话说，金属线强化层5064向套管5014提供更好的推动能力，例如，将医生在套管5014的近端施加的力传导给远侧末端5028的能力，该能力可以帮助穿过血管中紧的狭窄的损伤处。当套管撤回便于支架伸展时，金属线强化层5064也提供给套管5014以更强的抵抗伸长或细颈现象的能力作为负载张力的结果。
套管5014可以沿其总长，或者只位于套管的某些部分，例如在沿着支架7000的部分包括三层。在一个优选的实施例中，套管5014在其所有的长度上都包含三层结构。
现有技术中的自行膨胀性支架输送系统不使用金属强化层。因为典型的自行膨胀性支架的尺寸与可气球膨胀冠状支架相比，相对较大，输送装置的直径或外形也因此较大。但是，一般输送系统越小越好。这样装置才可以到达较小的血管，并且对病人的损伤较小。然而，如上所述，支架输送装置里的薄强化层带来的好处大于其轮廓略微增大带来的缺点。
为了减少在装置5010的轮廓上金属线强化层带来的冲突，可以调整金属线强化层的构造。例如，这可以有很多方法，包括改变编织物的间距、改变金属线的形状、改变金属线的直径和/或改变所用的金属线的数量。在一个优选的实施例中，用于形成金属线强化层的金属线的横截面基本上是矩形，如图46所示。使用横截面基本上是矩形的金属线，在减小输送装置轮廓的同时，仍可保留强化层5064的力量特性。在该优选实施例中，以矩形作为横截面的金属线的宽为0.003英寸，高为0.001英寸。相应地，将金属线按照与图45相同的方法编织起来，将使金属线强化层5064的厚度减少50％，而仍保持直径为0.002的圆形金属线的优点。平的金属线可以包含任何合适的材料，优选包含不锈钢。
在另一个可选的实施例中，输送系统的套管可以包含一个内层或在其内表面上的包衣，其基本上能够通过增加润滑程度来阻止支架嵌入其中。该内层或包衣可以如图45和46那样与套管一起使用，或者作为可选的方法减小支架的伸展力。已给出了包衣的厚度，如下面的细节描述，输送体系的整体轮廓将被压紧至最小。除了增加套管的力量并且使它更加润滑之外，包衣具有极强的生物相容性，这一点很重要，因为它与血液接触，虽然至少是暂时的。
基本上，在一个实施例中，坚硬并且润滑性的包衣用于或附着于自行膨胀性输送系统的套管的内表面。该包衣相对于目前使用的自行膨胀性支架输送系统具有许多优点。例如，包衣在支架施加辐射状向外的力的地方形成坚硬的表面。如上所述，自行膨胀性支架在输送系统中负载时，有一个不变的向外的膨胀的力。该不变的相对较大的辐射状向外的力，可以使组成输送系统的套管的聚合物材料发生位移，并使支架嵌入该聚合物表面上。伴随支架较大的直径以及随后产生的辐射状向外的更大的力，支架平台的发展进一步增强。因此，植入增加了展开支架需要的力，因为它对支架在输送系统中的移动产生机械阻力，因此妨碍了精确的展开并对支架产生潜在的损害。此外，包衣是光滑的，例如它的摩擦系数很低。一个光滑的包衣，如上所述，能进一步减少展开支架所需要的力，因此使医生输送展开和支架更容易。对于更新的直径更大的支架和/或药物/聚合物包衣的支架的设计尤其重要的是，它们具有增加的辐射状的力、增加的轮廓或增加的整体直径。光滑的包衣当对有药物/聚合物包衣的支撑时，具有特殊的优点。相应地，包衣能够在展开之前防止支架嵌入输送系统中的套管中，并减少套管和支架之间的摩擦，上述两点都可以减少展开所需的力。
各种药物、试剂或化合物可以通过医疗装置例如支架进行局部输送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通过支架被输送以减少再狭窄、炎症和血凝固。已知将药物、试剂或化合物固定在支架上的多种技术；然而，在输送和定位中将药物、试剂或化合物保持在支架上对操作或治疗的成功而言至关重要。例如，在输送支架的过程中去除药物、试剂或化合物可能潜在地导致装置的失败。对于一个自行膨胀性支架，当撤回束缚套管时可能导致药物、试剂或化合物从支架上被擦掉。因此，预防此类潜在的问题对于获得成功的治疗用的医疗装置例如支架来说，是很重要的。
图47说明了本发明实施例中支架输送系统中的柄或改良后的套管的部分横截面图。如图所示，材料5070的包衣或涂层附着或者连接在套管5014的内层环状面上。如上所述，材料5070的包衣或涂层包含坚硬且而光滑的物质。在一个优选的实施例中，包衣5070包含热解碳。热解碳是已知物质，它广泛应用于可植入性的医疗假体中，并且极广泛应用于心脏瓣膜，因为它的结合力很强并具有非常好的组织和血液相容性。
热解碳在可植入性医疗装置领域的应用是由于其独特的物理和化学性质的结合，包括化学惰性、各向同性、质量轻、紧凑性和弹性。热解碳属于湍层碳的一个特殊的族，湍层碳与石墨的结构相似。在石墨中，碳原子以共价键形成平面六角形的构型，并排列成许多层，层与层之间有微弱的键相连。而在湍层碳中，排列顺序是紊乱的，并且每层中都可能存在畸变。这些层中的结构紊乱导致热解碳良好的延展性和耐用性。基本上，热解碳的微观结构使该材料耐用、坚固和耐磨。此外，热解碳是高度抗血栓的，并且与血和软组织具有固有的细胞生物相容性。
热解碳层5070可以被放置在套管5014的整个长度上，或只在靠近支架底座5042的地方，如图36和37所示。在一个优选的实施例中，热解碳层5070连接到支架底座5024区域的套管5014上。热解碳层5070可以使用各种本领域已知的、可与组成套管5014的聚合物材料相容或一起使用的方法，被放置或连接到内层环形面上。选择热解碳层5070的厚度的使得可以防止或基本上减少支架嵌入套管5014的可能性，而不会减少套管5014的挠性或者增加自行膨胀性支架输送系统的特性。如上所述，很重要的是套管必须是有弹性的并且具有可推动性，以能够通过身体里曲折的路径。此外，需要减小经皮输送装置的轮廓。
如上所述，热解碳表面被认为是生物相容的，尤其在与血液接触方面。然而这仅仅是在支架输送应用领域中较小的优点，因为热解碳层5070在套管5014中的位置仅仅使其在血液中的暴露程度最小化，并且仅在身体中维持一定的耐受时间以输送支架。
可以使用上述各种方法将热解碳层5070附在到套管的腔中。在一个实施例中，热解碳层5070可以被直接附着到套管5014的腔中。在另一个实施例中，热解碳层5070是间接附着在套管5014的腔中的，通过首先将其应用于各种基质，这也使用了任意数量的本领域已知的技术。不论热解碳层5070是否直接放置到套管5014上或者首先放置到基质上，均可以使用任意数量的已知的技术，例如化学蒸汽沉积法。在化学蒸汽沉积法中，碳材料从合适基质上的气态碳氢化合物中在约1000K到约2500K的温度下沉积得到，碳氢化合物例如碳材料、金属、陶瓷以及其它材料。在上述温度下，可以理解为什么需要尽可能运用基质。可以使用任何合适的生物相容性、耐用的有弹性的基质，并且使用已知技术例如粘连将其附着在套管5014的腔中。如上所述，轮廓和弹性是非常重要的设计特征；相应地，还要考虑选择的基质材料的种类和/或它的厚度。需要注意的是，热解碳中可能产生很大范围的微观结构，例如各向同性、薄片、核基质和各种含量的残留氢，这取决于沉积条件包括温度、类型、浓度和源气体的流速以及下面的基质的表面积。
可以将热解碳层5070直接附着到套管5014上或基质上的其它的技术包括脉冲激光消融沉积、无线电频率等离子体改性、物理蒸汽沉积以及其它的已知技术。除了热解碳，其它具有相似性质的有益材料包括钻石样碳包衣、硅烷/硅玻璃样表面和薄陶瓷包衣例如氧化铝、羟磷灰石以及氧化钛。
在一个可选的实施例中，可以使用如上文简述的有控制的有限孔隙率的热解碳包衣。该控制的有限孔隙率提供两个独特的优点。第一，如果支架有热解碳包衣5070，则该孔隙率可以减少接触面积并因此减少支架和套管5014内腔之间的摩擦。第二，润滑剂材料例如生物相容性油、蜡和粉末可以被注入或浸渍在包衣的多孔的表面，从而形成装有润滑剂材料的贮器，进一步减少摩擦系数。
图35和36显示了处于完全非展开状态的支架7000。这是当装置5010插入血管中并且它的远端到达目标部位时，支架所在的位置。支架7000位于支架底座5042和套管5014的远端5052周围。柄5012的远侧末端5028在套管5014远端5052的远侧。支架7000处于压缩状态，并且与套管5014的内表面摩擦接触。
当被插入患者中时，套管5014和柄5012在其近端被Tuohy Borst阀5058锁在一起。这将防止柄5012和套管5014之间出现任何滑动，而滑动会导致支架7000过早地展开或部分展开。当支架100到达其目标位置并且准备展开时，Tuohy Borst阀5058打开，这样套管5014和柄5012就不再连在一起了。
输送装置5010展开支架7000所用的方法，在图39-43中得到了最好的说明。在图39中，输送装置5010被插入血管9000，使支架底座5042处于目标患病部位。一旦医生确定指示支架7000末端的不透射线标记带5054和柄5012上的挡块5040充分位于目标患病部位的周围，医生就会打开Tuohy Borst阀5058。然后医生抓住柄5012的Luer导向金属线插孔5020，以将柄5012保持在固定位置。然后，医生抓住紧密附着在套管5014上的Tuohy Borst阀5058，向近端滑动靠近柄5012，如图40和41所示。挡块5040阻止支架7000和套管5014一起向后滑动，这样当套管5014向后移动时，支架7000被有效地“推”出套管5014的远端5052，或者保持在与目标部位相对的位置。支架7000应当从远处向近侧方向展开，以减少患病的血管9000中形成血栓的潜在性。当套管5014上不透射线的带靠近不透射线的挡块5040时，支架的展开完成了，如图42所示。此时装置5010可以通过支架7000被撤回并从患者中取出。
图36和43显示了支架7000的一个优选实施例，它可以与本发明结合使用。在图36中，支架7000处于未展开的压缩状态。支架7000优选由具有超弹力的合金，例如镍钛记忆合金制成。最优选地，支架7000由包含50.5％(此处用到的百分比为原子百分比)Ni到大约60％Ni，最优选大约55％Ni的合金制成，合金的其余部分是Ti。优选地，支架7000在身体温度下具有超弹力，并且优选在21摄氏度至37摄氏度下具有Af。支架的超弹力设计使它在被压扁时可以恢复，如上所述，可以被用作不同用途的任意数量的血管装置的支架或框架。
支架7000是有前和后开口端的管状元件，二者之间延伸着一个纵向的轴。如图30所示，管状元件有第一个较小的直径，用于插入病人并且穿过血管，和第二个较大的直径，用于在血管的目标区域展开。管状元件由多个邻近的箍7002组成，它由前端伸展至后端。箍7002包括多个纵向的支柱7004以及多个连接邻近支柱的环7006，其中相邻的支柱在相反的末端处相连，形成近似S或Z的形状。支架7000进一步包含多个弯曲的桥7008，它连接相邻的箍7002。桥7008将相邻的支柱连接在一起，桥与环的连接点偏离环的中心。
上述的几何形状帮助将拉力更好地分散在整个支架上，防止当支架弯曲时金属和金属接触，并且最小化部件、支柱、环和桥之间的开口尺寸。支柱、环和桥的数目和性质是很重要的因素，它们决定支架的工作特性以及疲劳寿命。优选地，每个箍有24至36个或更多个支柱。优选支架的每个箍的支柱数与支柱长度(英寸)的比例大于200。支柱的长度是在其处于平行于支架纵向轴的压缩状态时测量的。
为了减少部件经受的最大拉力，支架利用了能够将拉力分散到支架上更不容易故障的部分的几何结构。例如，支架上一个脆弱的部分是连接环内部的半径。连接环与支架上的所有部件相比，承受最大的变形压力。环的内部半径自然成为支架上承受最高拉力的部分。该部分也是至关重要的，尽管它通常是支架上最小的半径。一般通过保持尽可能最大的半径来控制或减小应力集中。同样地，我们想要减少桥以及桥和环的结合点的局部应变集中。一种可以达成上述目的的方法是使用尽可能最大的半径，同时保持部件的宽度，而宽度与使用的力量是一致的。另一个方法是减小支架的最大开口面积。对原始导管的有效利用可以增加支架的强度及其捕获栓子材料的能力，支架是从所述原始导管上切下来的。
如上所述，使用聚合物和药物、试剂和/或组合物的组合包衣的支架，可能潜在地增加支架展开过程中施加在支架上的力。力量的增加会反过来损害支架。例如，如上所述，在展开过程中，支架抵住挡块，以抵抗向后滑动外层套管的力。在一个更长，例如大于200mm的支架中，当套管被撤回时施加在支架末端的力可能过大，并且潜在地导致支架末端或支架其它部分的损害。相应地，能够将力量分散到更大的支架面积上的支架输送装置是有益的。
图48表示支架输送部分中的改良的柄5012。在该实施例中，柄5012包含多个隆起的部分5200。隆起部分5200可以具有任何合适的尺寸和几何形状，并且可以由任何合适的方法制成。隆起部分5200可以包含任何合适的材料，包括组成柄5012的材料。隆起部分5200的数量也可以是多变的。基本上，隆起部分5200可以填满支架7000各元件之间开口处的空间。可以填满全部或选择的部分空间。换句话说，隆起部分5200的式样和数量优选由支架的设计决定。在一个图示实施例中，排列隆起部分或突起5200，使其能够填满相邻箍7002上相邻环7006之间和桥7008之间的空间。
隆起部分5200可以由多种方法制成。例如，隆起部分5200可以用加热的蛤壳模具或格状烙铁模具制成。任一种方法允许低成本地生产包含突起的内柄。
隆起部分5200的尺寸、形状和式样可以被改良以适应任何支架。每个隆起部分5200的高度优选足够大使得能够填补外部套管5014和内柄5012之间存在的微小缝隙。内柄5012上的隆起部分或突起5200的高度H应优选至少大于柄5012的外径IM(r)和套管5014的内径OM(r)的半径差值，并减去装置或支架7000的壁的厚度WT。代表上述关系的公式为
H＞(OM(r)-IM(r))-WT
例如，如果柄5012的外径为0.08英寸，套管5014的内径为0.1英寸，支架7000壁的厚度为0.008英寸，那么隆起部分或突起5200的高度为
H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008或者
H＞0.002英寸。
很重要的是，隆起部分5200的高度应优选小于套管的半径和柄的半径的差值，除非突起5200是可压缩的。
尽管每一个隆起部分5200很小，但隆起部分5200的数量可以很多，并且每个隆起部分5200对支架7002的不同部位施加少量的力，这样分散了展开支架7000的力，并且防止损坏支架7000，特别是其近端。隆起部分5200还在将支架负载到输送系统中时保护支架7000。基本上，支架7000伸展时受到的力与将其负载时受到的力相同。支架的纵向弹力使得当支架无论是放松或展开时都只有尽可能小的力施加于支架上成为必需，以保证可重复的缩短以及精确的放置。基本上，优选展开时消除或基本上减少支架7000的纵向运动，以消除或基本上减少对支架的压缩。如果没有隆起部分5200，则当支架7000展开时，压缩力压缩输送系统和支架7000。压缩能量将在展开时被释放，降低了支架7000准确放置的几率，并且增加支架“跳动”的可能性。如果有隆起部分5200，则支架7000不太可能移动，并消除或基本上减少压缩。
在一个可选的实施例中，一旦支架被放置在输送装置的柄上，就可以加热支架或者在外表上加压，在输送系统的柄的内部形成镜样的印记。该印记提供一个三维的表面，使得当套管被撤回时支架能保持在其位置上。该三维印记可以仅用加热制造，或仅用压力，或者使用单独的装置制造。
任何上述医疗装置都可以被用于局部输送药物、试剂和/或化合物到其它部位，而不是直接在装置本身的周围。为了避免全身给药带来的并发症，本发明的医疗装置可以用于将治疗性试剂输送到医疗装置的邻近部位。例如，雷帕霉素包衣的支架可以将雷帕霉素输送到包围支架的组织中以及支架的上游和下游部位。组织的穿透程度取决于许多因素，包括药物、试剂或化合物、药物浓度以及试剂释放速率。这对包衣的吻合装置也同样有效。
上述药物、试剂和/或化合物/载体或赋形物组合物可以由许多方法配制而成。例如，它们可以包含外加的组分和成分，包括各种辅料试剂和/或处方组分以影响可制造性、包衣的完整性、可灭菌性、药物稳定性和药物释放速率。在本发明的实施例中，可以加入辅料试剂和/或处方组分达到迅速释放和持久释放的药物洗脱特征。这些辅料试剂可以包括盐类和/或无机物例如酸碱或缓冲组分，抗氧化剂、表面活性剂、多肽、蛋白质、糖类包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、螯合剂例如EDTA、谷胱甘肽或其它辅料或试剂。
需要注意的是任何上述医疗装置可以使用包含药物、试剂或化合物的包衣材料包衣，也可以只用不含药物、试剂或化合物的包衣材料包衣。此外，可以包衣整个医疗装置，或者只有一部分装置被包衣。包衣可以是同样的，也可以是不同的。包衣可以是不连续的。
如上所述，任何药物、试剂和/或化合物可以通过任何医疗装置进行局部输送。例如，可以使用药物、试剂和/或化合物包衣对支架和吻合装置进行共同包衣，以治疗不同的疾病和身体的反应，如前面细节描述的那样。其它可以用治疗有效量的药物、试剂和/或化合物包衣或治疗有效量的药物、试剂和/或化合物可以向其中掺入的装置包括支架-移植物，如前面简要说明的，以及使用支架-移植物的装置，例如治疗腹部大动脉瘤以及其它动脉瘤，例如胸部主动脉瘤的装置。
支架-移植物，如其名称，包含一个支架和一个连接在其上面的移植物材料。图24表示一个示范性的支架-移植物800。支架-移植物800可以包含任何类型的支架和任何类型的下述移植物材料。在图示的实施例中，支架802是一个自行膨胀的装置。一个典型的自行膨胀性支架包含一个互相连接的支柱的膨胀性网格或网络。在本发明的一个优选实施例中，网格是例如从一个整体的管状材料上激光切割制成的。
根据本发明，支架可以是各种构型的。例如，支架可以由形成重复的几何形状的支柱或类似物构成。本领域技术人员可以容易发现支架可以被构造或改造成含有特定特征和/或完成特定的功能，并且司使用备选的方案以促进上述特征或功能。
在图24所示的本发明一个示范性实施例中，支架802的基质或支柱可以置入至少两个箍804中，每个箍804包含有一定数量的菱形支柱806，共有约9个菱形。支架802可以进一步包含一个之字形的环808，用于连接相邻的箍。之字形环808可以由一些交替的支柱810组成，每个环有54个支柱。
支架802的内表面或外表面可以被移植物材料覆盖或可以是支撑移植物材料。移植物材料812可以用本领域技术人员已知的任意数量的材料制成，包括编织的或其它构造的聚酯、聚氨基甲酸酯、多孔的聚氨基甲酸酯、硅酮、聚乙烯、对苯二酸盐、膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE)以及许多材料的混合物。
移植物材料812可以有不同的配置，优选能达到预定的机械性能。例如，移植物材料可以掺入单个或多个编制的和/或褶皱的结构，或者可以褶皱或不褶皱。例如，移植物材料可以被配置成平的编制物、缎编制物，包含纵向褶皱、不规则的褶皱、环形或螺旋型褶皱、辐射状褶皱或它们的组合。可选地，移植物材料可以是针织的或是编织的。在本发明的一个实施例中，其中移植物材料是褶皱的，该褶皱可以是连续的或不连续的。并且，褶皱的方向可以是纵向的、环行的或它们的组合。
如图24所示，移植物材料812可以包含大量沿着其表面伸展的纵向褶皱814，其基本平行于支架-移植物800的纵向轴。褶皱814使支架-移植物800围绕它的中心塌陷，如同它被输送进入病人体内时一样。这提供了一个相对轮廓小的输送系统，并且使之后的伸展可控制并且稳定。据信，这个构型可减少皱纹和其它几何形状的不规则。随着之后的膨胀，支架-移植物800呈现其自然的圆筒形，并且褶皱814均匀并且对称地打开。
此外，褶皱814帮助促进支架-移植物的制造，因为它们指示了平行于纵向轴的方向，使支架沿着这些线与移植物连接，并且在连接后防止移植物相对于支架发生意外的扭曲。因为只有移植物褶皱的边缘与输送系统的内表面有摩擦接触，也可以减少将支架-移植物800推出输送系统需要的力。褶皱814的进一步的优点是，血液倾向于均匀地在褶皱814的沟里凝固，这会减少不对称或大的血块在移植物表面形成，从而减少形成血栓的可能。
如图24所示，移植物材料812还可以包含一个或多个，并且优选许多个辐射状定向的褶皱中断816。该褶皱中断816典型地基本上是环形的，并且指向垂直于纵向轴的方向。褶皱中断816使移植物和支架在所选的点处更好地弯曲。该设计提供一种具有好的卷曲能力以及增强的抗扭结能力的移植物材料。
上述移植物材料可以是编织的、编制的或针织的，并且可以是弯曲的或编织的织品。如果该材料被弯曲地编织，它具有一个绒状、或毛巾样的表面；据信这可以加快血块的形成，并且加快支架-移植物的整合，或者促进支架-移植物整合入其周围细胞组织。
使用任何数量的本领域技术人员已知的构造或方法，可以将一个移植物材料附着在支架上或另一个移植物材料上，包括粘合剂，例如聚氨基甲酸酯胶；许多个常规用缝线，材料为聚偏氟乙烯、聚丙烯、或其它任何合适的材料；超声焊接；机械干扰吻合；以及U形钉。
支架802和/或移植物材料812可以使用上述任何药物、试剂和/或化合物进行包衣。在一个实施例中，雷帕霉素可以使用上述任何材料和方法附着在移植物材料812的至少一部分上。在另一个实施例中，雷帕霉素可以附着在移植物材料812的至少一部分上，肝素或其它抗血栓药物可以附着在支架802的至少一部分上。使用上述构型，雷帕霉素包衣的移植物材料812可以被用于减少或基本上消除平滑肌细胞的增生，肝素包衣的支架可以基本上减少血栓形成的几率。
所用的特殊聚合物取决于它们所附着的特殊材料。此外，特殊的药物、试剂和/或化合物也可以影响聚合物的选择。如前所述，可以使用上述聚合物和方法将雷帕霉素附着在移植物材料812的至少一部分上。在另一个可选的实施例中，可以使用许多已知技术将雷帕霉素或其它任何药物、试剂和/或化合物直接浸渍入移植物材料812中。
在另一个可选的实施例中，支架-移植物可以由两个支架以及其夹在中间的移植物材料构成。图25是支架-移植物900的简单表示，它由一个内支架902、一个外支架904以及夹在它们之间的移植物材料906组成。支架902、904以及移植物材料906可以由与上述相同的材料制成。之前，内支架902可以使用抗血栓剂或抗凝固剂例如肝素包衣，而外支架904可以使用抗增生剂例如雷帕霉素包衣。可选地，移植物材料906可以使用任何上述药物、试剂和/或化合物以及它们的混合物包衣，或上述三种元件都可以被相同或不同的药物、试剂和/或化合物包衣。
在另一个可选的实施例中，可以改良支架-移植物的设计以包含一个移植物套囊。如图26所示，可以在外支架904的周围折叠移植物材料906以形成套囊908。在该实施例中，套囊908中可以装有各种药物、试剂和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素。可以使用上述或其它的方法和材料将药物、试剂和/或化合物附着在套囊908上。例如，药物、试剂和/或化合物被陷入套囊908，将移植物材料906作为药物、试剂和/或化合物洗脱通过的扩散屏障。所选择的特殊的材料以及它的物理性质可以决定洗脱的速率。可选地，构成套囊908的移植物材料906可以使用一种或多种聚合物包衣，以控制上述洗脱速率。
可以使用支架-移植物来治疗动脉瘤。动脉瘤是动脉壁的一层或多层的异常性膨胀，通常由系统胶原的合成或结构缺陷造成。腹部主动脉瘤是在腹部主动脉上的动脉瘤，通常位于或靠近一侧或双侧髋骨动脉或者靠近肾动脉。动脉瘤经常发生在患病动脉的肾下部分，例如，在肾脏下方。胸部主动脉瘤是在胸部的主动脉上的动脉瘤。如果不经治疗，动脉瘤可能会破裂，经常导致致死性出血。
可以根据动脉瘤的位置以及一丛动脉瘤的数量对其分级或分类。典型地，腹部主动脉瘤可以被分级为5类。I类动脉瘤是处于肾动脉和髋骨动脉之间的单个膨胀。典型地，在I类动脉瘤中，在肾动脉和动脉瘤之间以及动脉瘤和髋骨动脉之间的主动脉是健康的。
II类A动脉瘤是位于肾动脉和髋骨动脉之间的单个膨大区。在II类动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是健康的，但动脉瘤和髋骨动脉之间的主动脉是不健康的。换句话说，该膨大区向主动脉的分岔处延伸。II类B动脉瘤包含三个膨大区。一个膨大区在肾动脉和髋骨动脉之间。与II类A动脉瘤相似，动脉瘤和肾动脉之间的动脉是健康的，但是在动脉瘤和髋骨动脉之间的动脉是不健康的。另外两个膨大区在髋骨动脉上，在主动脉分岔处以及外部髋骨动脉和内部髋骨动脉之间的分岔处。在髋骨分岔处和动脉瘤之间的髋骨动脉是健康的。II类C动脉瘤也包含三个膨大区。但是，在II类C动脉瘤中，髋骨动脉的膨胀向髋骨动脉的分岔处延伸。
III类动脉瘤是处于肾动脉和髋骨动脉之间的单个动脉瘤。在III类动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是不健康的。换句话说，膨大区向肾动脉延伸。
腹部主动脉瘤破裂是目前美国的第13大死因。腹部主动脉瘤常规的治疗方法为手术分流，将移植物放置在有关的或膨大的血管段。尽管通过经腹膜或腹膜后的采用合成移植物的切除术是标准的治疗方法，但是它与明显的危险相联系。例如，并发症包括手术期间心肌缺血、肾衰竭、阳痿、肠道缺血、感染、低肢缺血、脊柱损伤伴随麻痹、主动脉肠道瘘以及死亡。手术方法治疗腹部主动脉瘤，在无症状患者中有5％的死亡率，在有症状患者中有16-19％的死亡率，并且在腹部主动脉瘤破裂的患者中有50％的死亡率。
常规手术的缺点，除高死亡率外还包含与大的手术切除和腹腔的开口、将移植物缝入主动脉的难度、现存的血栓对移植物的支持和加强的损失、许多有腹部动脉瘤的患者对手术的不适应性相关的延长的恢复期，以及与动脉瘤破裂后急诊手术相关的困难。此外，典型的复原期时间在医院中为一至两周，在家里为两到三个月，如果发生并发症则时间会更长。腹部主动脉瘤患者还有其它慢性病如心脏、肺、肝脏和/或肾脏疾病，而且很多患者是老人，他们并不是适于做外科手术。
动脉瘤的发生不仅限于腹部区域。虽然腹部主动脉瘤是最常见的，但在主动脉的其它位置或其支流上存在动脉瘤也是可能的。例如，动脉瘤可能存在于胸主动脉。和腹部主动脉瘤一样，治疗胸主动脉瘤最普遍的方法是进行手术修补，包括使用假体装置代替动脉瘤片段。如上文所述的这种手术方法，成功率较高，但相应地危险性、发病率和死亡率均较高。
在过去的五年里，大量的研究致力于开发侵入性较小、经皮的如导管定向性技术用于治疗动脉瘤，特别是腹部主动脉瘤。血管支架的发展促进了此项技术的研发，血管支架能够并且已经被用于和标准的或薄壁移植物质结合以产生支架移植或内移植。侵入性较小的治疗的优点包括低手术发病率和死亡率，以及缩短在医院和重症监护病房的时间。
支架移植物或内用假体目前得到了FDA的批准，并且可由商业手段获得。典型的治疗步骤包括外科手术切除一段远距离的动脉，如普通的股动脉或臂动脉，以得到血管通路，由该血管通路完成高级血管造影技术。在导线之上，放置大小适合的插管器。导管和导线均通过动脉瘤，大小合适的插管器套在支架移植物上，支架移植物沿着导线前进至合适的位置。支架移植物装置的典型配置需要在保持有内部稳定装置的支架移植物的位置时去掉外层翅鞘。大多数支架移植物是自行展开的，然而，另外的血管成形术步骤如气囊血管成形术，可能需要固定支架移植物的位置。放置好支架移植物以后，即可得到标准的血管造影视图。
由于上述装置的直径很大，有的大于20F(3F＝1mm)，进行动脉切开手术则需要手术修补。为了充分地治疗动脉瘤或保持血流向下肢流动，在某些情况下还可能需要其它手术，例如在腹下动脉形成栓塞、血管结扎或外科分流术。同样，为了成功地排除动脉瘤和有效地处理渗漏，在某些情况还需要高级导管定向技术，例如血管形成术、支架放置和栓塞形成。
虽然上述内用假体相对于常规外科手术技术有显著性进步，但仍需改良内用假体、使用方法和对于各种生物学状况的适用范围。相应地，为了提供一种安全有效的方法来治疗包括腹部主动脉瘤和胸主动脉瘤在内的动脉瘤，必须克服与现在已知的内用假体及其递药系统相关的许多困难。对内用假体应用的担心之一是要预防内渗漏和血管系统正常血液流体学的破坏。无论是应用何种技术的装置，都应当优选与位置一一对应，必要时应复位，还应当保证血液是密闭的，应当优选将装置锚固以防止迁移而避免妨碍动脉瘤血管和支血管中血液的正常流动。另外，使用该技术的装置还应能够被锚固、密封并且保持在分叉血管、弯曲血管、多角血管，特别是患病血管、钙化血管、畸形血管、短血管和长血管中。为了达到这一目的，内用假体在保持急性的和长期的流体密封性以及锚固位置的同时，应当是可延伸和可重新配置的。
内用假体还应当能够利用导管、导线和其它装置进行经皮转运，其基本上排除了开放性外科手术介入的需要。相应地，导管内内用假体的大小也是一个重要因素，特别是对于更大的血管例如胸主动脉中的动脉瘤而言更是如此。
如上文所述，可利用一个或多个支架移植物来治疗动脉瘤。这些支架移植物或内用假体可以包括任意数量的材料和结构。图27说明了一种治疗腹部主动脉瘤的示例性装置。系统1000包括一个第一假体1002和两个第二假体1004和1006，它们结合在一起绕过动脉瘤1008。在这个有图解的实施例中，系统1000的近端部分可放置在动脉瘤1008的动脉上游区的1010区域，其远端部分可放置在动脉下游区域或放置在不同的动脉例如髂骨动脉1012和1014中。
在本发明所述装置中使用的假体包括一个支柱、支架或互相连接的支柱格栅，后者划分了有一个开放性近端和一个开放性远端的内部区域或内腔。格栅还划分了一个内表面和一个外表面。格栅的内表面和/或外表面、或格栅的一部分，可能被至少一个垫圈材料或移植物材料覆盖或支撑至少一个垫圈材料或移植物材料。
在本发明优选的实施例中，假体在展开的或膨胀的位置和未膨胀或瘪的位置以及二者之间的任意位置之间是可移动的。在本发明的某些示范性实施例中，提供了一种只能在完全折叠和完全膨胀的位置之间移动的假体。在本发明的其它示范性实施例中，先膨胀假体然后折叠或者部分折叠。这种性质对于外科医生确定假体的适当位置或复位假体是有益的。在本发明中假体可自行膨胀或利用膨胀装置例如气囊或类似物展开。
回到图27，在腹部主动脉肾下颈1010中展开系统1000，其上游区动脉分裂为第一和第二普通髂动脉1012和1014。图27说明了第一假体或支架垫圈1002放置在肾下颈1010中；两个第二假体1004和1006的近端与支架垫圈1002的近端部分相连接，其远端延伸至髂总动脉1012或1014。如图所示，每一个第二假体的主体均形成一个管道或流体通路，经过动脉瘤1008的位置。在本发明优选的实施例中，系统1000的部件使流体通路绕过动脉瘤所在的动脉部分。
第一假体包括一个支撑密封材料或泡沫材料的支柱基质或支架，其至少有一部分与生物学流体通路交叉，例如与血流通路交叉。在本发明优选的实施例中，第一假体、支架和密封材料呈辐射状扩张，并在假体的近端部分和远端部分之间形成中空区。第一假体还可包括一个或多个在动脉中定位和锚定假体的结构，和一个或多个连接或固定至少一个第二假体例如旁路假体的结构。
第一假体的支柱基质或支架可由多种材料制作成各种形状，其形状及应用在本领域是公知的。例如美国专利申请4,733,665(Palmaz)、美国专利申请4,739,762(Palmaz)和美国专利申请4,776,337(Palmaz)公开的支架，上述专利申请文件在此引用作为参考。
在本发明优选的实施例中，第一假体的支架是可折叠的、可弯曲的和可自行展开的格栅或由金属或合金制成，例如镍或不锈钢的基质。不锈钢结构通过将其做成预定的形状达到可自行展开的目的，例如扭成编织物的构型。更优选的是，支架是管状支架以支撑密封性材料。此处使用的管状是指任何具有一个或多个侧壁形成一个空腔或在侧壁中间形成管腔的结构；横切面通常是圆形、椭圆形、卵形、矩形、三角形或其它形状。此外，可以改变这种形状，或者由于挤压支架或假体使其变形。
支架支撑的密封性材料或垫圈可以是各种物质，做成各种形状，他们的形状及应用在本领域是公知的。本发明在这一方面使用的示范性材料是美国专利申请4,739,762(Palmaz)和美国专利申请4,776,337(Palmaz)公开的那些物质，这两篇专利申请文件在此引用作为参考。
密封性材料或垫圈可包括任何适当的物质。示范性材料优选包括生物持久性和生物相容性物质，包括但不限于开孔泡沫材料和闭孔泡沫材料。示范性材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯和其它各种聚合物材料；优选针织物或编织物，因为它们可以形成柔韧性结构，例如特别优选高度可压缩性泡沫，最好能够保持低度皱褶形轮廓以达到更好的传递效果。密封性材料或泡沫优选在压力状态下基本上不能渗透血液。
密封性材料可覆盖一个或多个支架的表面，即可以沿着内表面或外表面或者两个表面分布，优选延伸横过支架的近端或近端部分。密封材料有助于阻止试图在第一假体周围例如在第一假体和动脉壁之间流动的血液，并且有助于在旁路假体在第一假的内腔中展开后阻止试图在一个或多个旁路假体周围流动的血液(在下文中进一步详细说明)。
在本发明的优选的实施例中，密封性材料延伸或覆盖支架近端的一部分或沿着支架外壁的至少一部分延伸。
在本发明的某些实施例中，期望覆盖支架的近端部分的那部分密封材料可包括一个或多个孔、开口、点、缝隙、套筒、折板、小点、导轨、或其类似物，用于定位导线和系统元件例如第二假体，和/或用于连接，优选配对连接一个或多个系统元件如第二假体。例如，用作盖子或类似物的密封性材料有一个孔，可以部分地封闭支架内腔。
这些孔的配置各不相同，基本上要符合他们的用途。这些结构促进一个或多个，优选第一假体中的几个假体的合适的并排放置。并且在本发明的某些实施例中，配置或改变密封性材料用以协助完全展开的装置或零件保持特定形状。此外，这些孔在配置假体之前就已经存在了，或者在配置过程中在假体上形成。这些孔的不同功能在下文中详细说明。在本发明的示范性实施例中，密封材料是只有一个孔的泡沫盖子。
密封性材料可以通过不同连接件中的任意一种连接到支架上，连接件包括多个由常规聚偏氟乙烯、聚丙烯、或任何其它适合物质制成的接缝。其它将密封性材料连接至支架上的方法包括粘合、超声焊接、机械干涉配合和U形钉。
在支架近端和远端之间可以任意配置一个或多个标记。优选地，确定两个或多个标记的大小和/或位置来表征相对于解剖特征或另一个系统元件在假体上的位置或假体的位置或其一部分的位置。
第一假体典型地是在动脉瘤的动脉上游区被展开，具有开放和/或延伸动脉的功能，适当地放置和锚定系统的不同元件并与其它元件结合，密封系统或其部分的流体渗漏处。例如，密封性假体在肾下颈中，在患者腹部主动脉瘤和肾脏动脉之间被展开，用于帮助修复腹部主动脉瘤。
图27-29说明了一种可用作示范的本发明密封性假体。密封性假体1002包括圆柱形或椭圆形的可自行展开的格栅、支柱或支架1016，典型的是由多个互相连接的小支柱1018构成。支架1016限定出一个内部空间或内腔1020。该内腔包括两个开放的端部，近端1022和远端1024。在近端1022和远端1024之间，任意地在支架里或支架上配置一个或多个标记1026。
支架1016还可以进一步包括至少2个但优选8个(如图28所示)彼此分开的纵向排列的支撑杆1028。优选地，支撑杆从小支柱1018形成的菱形结构的顶端1030向外延伸。至少一个支撑杆，但优选每一个支撑杆，包括一个靠近其远端的边缘1032，这允许在部分或几乎全部伸展完成以后支架1016能够恢复到传递装置中，以便于其能够翻转，否则会因为同心性而复位。
图29说明了覆盖在支架垫圈1002近端1022上的密封性材料1034。在图29说明的示范性实施例中，密封性假体1002包括含有一个第一开口或孔1036和一个第二开口或狭缝1038的密封性材料1034。垫圈材料覆盖在支架的内表面或外表面的至少一部分上，最优选基本上覆盖支架所有的外表面。例如，可以将垫圈材料1034构造成从近端1022至远端1024覆盖了支架1016，但优选不覆盖纵向排列的支撑杆1028。
密封性材料1034有助于在旁路假体被展开之后阻止血液流至旁路假体1004和1006周围(如图27所示)，阻止血液流至支架垫圈1002本身周围。对于此实施例，密封性材料1034是沿着支架1016的外部和至少支架的内部的一部分分布的可压缩元件或者垫圈。
第二假体1004和1006可包括支架一移植物如图24所述，并且可被上文所述的药品、药剂和/或化合物中的任意一种包衣。换句话说，支架和/或移植物材料可利用上文所述的任一聚合物和方法被上文所述药品、药剂和/或化合物中的任意一种包衣。支架垫圈1002也可以使用上述药品、药剂和/或化合物中的任意一种进行包衣。换言之，支架和/或密封性材料可利用上文所述的任一聚合物和方法被上文所述药品、药剂和/或化合物中的任意一种包衣。特别地，雷帕霉素和肝素对于预防平滑肌细胞过度增殖和血栓症是很重要的。也可以使用其它的药品、药剂和/或化合物。例如具有促进复内皮化作用的药品、药剂和/或化合物可以用于帮助假体与生物体结合。并且，插入性材料可与支架-移植物结合以减少内渗漏的可能性。
上述修复腹部主动脉瘤的系统是此类系统的一个范例，这一点是很重要的。包括支架移植物的任何数量的动脉瘤修复系统均可使用适当的药品、药剂和/或化合物及其组合物进行包衣。例如，胸部主动脉瘤可以类似的方式进行修复。不管动脉瘤是何种类型或者它在生物体内的位置如何，包括修复系统的元件均可使用适当的上文所述与支架移植物相关的药品、药剂和/或化合物进行包衣。
与治疗动脉瘤相关，与特别是与腹部主动脉瘤相关的难题在于内渗漏。内渗漏通常由支架移植物内腔外的血流确定，而不是动脉瘤囊或经支架移植物治疗的邻近的血管区域中的血流。一般来说，内渗漏由一种或多种主要机理引起，其中每一种机理都有多种可能的症状。第一种机理包括不完全密封或动脉瘤囊或血管片段的不相容性。第二种机理包括退行性血流。在这种类型的内渗漏中，流向动脉瘤囊的血流会逆转，原因是由开放性支血管特别是腰动脉或肠系膜下动脉的退行性血流所引起的。这种类型的内渗漏甚至在支架移植物附近已经完全密封的情况下也可能发生。支架移植物故障例如移植物结构破裂也可能导致内渗漏。
内渗漏可划分为多种类型。I型内渗漏是在支架一移植物邻近或远侧附着位点处发生的周围移植物渗漏。基本上，当支架移植物末端的无效或不充分密封导致形成周围移植物上的持续的血流的途径时，发生这种类型的内渗漏。I型内渗漏有多种可能的原因，包括支架移植物的不合适的大小、支架移植物的移动、支架移植物的不完全膨胀以及动脉腔的不规则形状。II型内渗漏是由主动脉开放性支路流向动脉瘤囊的持续性侧副支血流。一般而言，动脉瘤囊中的压力低于侧副支压力，因而引起了退行性血流。II型内渗漏发生在副肾动脉、睾丸动脉、腰动脉、骶中动脉、肠系膜下动脉和脊髓动脉。III型内渗漏可能是由腹部主动脉瘤修复系统或其元件例如支架移植物的结构故障引起的。III型内渗漏还可能是由使用模块元件的装置中的连接故障引起的。III型内渗漏的原因包括支架移植物的结构中的撕裂、划开、或穿洞、元件大小不合适和元件的有限重叠。IV型内渗漏是血流流过移植物材料本身。血流流过移植物材料的孔隙或流过结构中的小孔，该小孔由将移植物材料和支架连接在一起的U形钉或缝线所产生。血流经过孔隙典型地是因为移植物材料的高疏松性。V型内渗漏或内张力是持续性或再发性对动脉瘤囊的挤压，没有任何放射学可探测的内渗漏。V型内渗漏可能是由血栓、高疏松性移植物材料或邻近主动脉腔引起的压力传导产生的。
对于上述的每种内渗漏都有多种可能的治疗方法。针对内渗漏发生的原因会有特定的治疗方法，并且这种治疗方法并不总是有效的。本发明涉及现有血管内腹部主动脉瘤修复系统或装置的改进，例如本文所述的示范性装置，将彻底消除或基本上减少内渗漏的发生率。
这种改进包括使用药品、药剂和/或化合物对组成腹部主动脉瘤修复系统的不同元件中的至少一部分进行包衣，其将有助于创伤愈合，如下文所述。例如图27所示，示范性装置1000的一部分可使用一种或多种药品、药剂和/或化合物进行包衣，该药物等可以诱导或促进创伤愈合过程，从而减少或基本上减少内渗漏的危险性。对两个第二假体1004和1006的末端和第一假体1002的全部进行包衣可能具有特别的益处，因为这些区域最有可能发生内渗漏。然而，对于整个支架移植物即移植物材料和支架的包衣，可以证明其所产生的益处有赖于发生的内渗漏类型。既然现有技术中的方法并不总是能治疗内渗漏，根据本发明的创伤愈合剂的局部性应用可能会有效地治疗或预防急性或慢性内渗漏。需要说明的是本发明还可以与任何腹部主动脉瘤修复系统或其它任何类型的移植物元件联合使用，治疗潜在性渗漏。本发明可与I、III、IV和V型内渗漏结合使用。
常规的创伤愈合基本上发生在三个时期或阶段，它们在一定程度上是重叠的。第一个时期是细胞迁移或炎症，这个时期会持续数天。第二个时期是成纤维细胞增殖二至四周，期间伴随新胶原的合成。第三个时期是疤痕重塑期，通常会持续一个月至一年。第三个时期包括胶原交联和活性胶原的翻新。
如上文所述，可将局部传送的某些药品、药剂和/或化合物通过修复系统转运至修复位置促进创伤愈合，可依次消除或基本上减少内渗漏的发生率。例如，创伤愈合初期增加的胶原生产导致增强的创伤强度。相应地，胶原可与修复系统结合以增加创伤强度并促进血小板聚集和纤维蛋白的形成。此外，某些生长因子可与修复系统结合以促进血小板聚集和纤维蛋白的形成，以及增强创伤强度。
血小板衍生的生长因子可诱导有丝分裂，并且是血清中主要的促细胞分裂剂，用于结缔组织生长。血小板因子4是一种血小板释放蛋白，可通过中和肝素促进血液凝固。血小板衍生的生长因子和血小板因子4在炎症和修复中是很重要的。它们对人单核细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和炎症细胞均具有活性。转化生长因子-β是多肽激素或生物因子复合族的一部分，由人体产生通过骨髓去控制血细胞的生长、分裂和成熟化。转化生长因子-β存在于组织和血小板中，已知其可刺激体内植入的创伤部位中总蛋白、胶原和DNA的含量。转化生长因子-β与胶原的组合已显示出对创伤愈合非常有效。
无论血块何时开始形成，人体都会产生一系列的反应。这些反应的主要起始物质是一种被称作组织因子/VIIa复合物的酶系统。相应地，可利用组织因子/VIIa促进血块形成，因而增强创伤愈合。其它已知的可引发血块形成的药剂包括凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶原-活性引发剂、腺苷二磷酸和胶原。
药品、药剂和/或化合物与修复系统的各种元件的结合可通过形成血块或创伤愈合而达到消除或基本上减少内渗漏的发生率。
包括系统1000的元件的支架和/或移植物材料可使用任何上述药品、药剂和/或化合物进行包衣。上述的药品、药剂和/或化合物可利用上文所述的任何材料或方法附着在元件的一部分或整个元件上。例如，药品、药剂和/或化合物可与聚合基质混合，或直接附着在系统元件的不同部分。
使用的特定聚合物取决于其上附着的特定材料。另外，特定的药品、药剂和/或化合物还可影响聚合物的选择。
如上文所述，可被不同药品、药剂和/或化合物包衣的其它可植入性医学装置包括外科U形钉和缝线。这些医学装置可使用任何上述的药品、药剂和/或化合物进行包衣，用以治疗多种病情和/或最小化或基本上消除有机体对装置植入的反应。
图30说明了未包衣的或裸外科U形钉3000。U形钉3000可由任何合适的生物相容性材料制备而成，该生物相容性材料具有应用时必需的强度。通常来说，外科U形钉是不锈钢的。图31说明了一个外科U形钉3000的示范性例子，由多个通孔3002组成，优选包含一种或多种上文所述的药品、药剂和/或化合物。这一种或多种药品、药剂和/或化合物可以与/不与一种聚合混合物共同注入通孔3002中。例如在一个示范性实施例中，将通孔3002的大小控制为可以使所述的一种或多种药品、药剂和/或化合物直接注入其中，并且根据通孔3002的大小以特定的速度进行洗脱。在另一个示范性实施例中，所述一种或多种药品、药剂和/或化合物可以与适当的可控制洗脱速度的聚合物混合，并注入或装入通孔3002中。在另一个示范性实施例中，所述的一种或多种药品、药剂和/或化合物可注入或装入通孔3002中，然后使用聚合物覆盖用以控制洗脱速度。
图32说明了外科U形钉3000的一个示范性实施例，其包括基本覆盖在整个表面上的包衣3006。在这个实施例中，所述一种或多种药品、药剂和/或化合物可通过任何已知的技术包括喷雾法或浸渍法直接附着在U形钉3000上，或者所述一种或多种药品、药剂和/或化合物可与聚合物基质混合或合并然后附着在U形钉3000上。可选地，所述一种或多种药品、药剂和/或化合物可直接附着在U形钉3000的表面，然后在所述一种或多种药品、药剂和/或化合物层上施加扩散屏蔽。
虽然可使用任何数目的药品、药剂和/或化合物与U形钉3000结合用以治疗多种病情和/或最小化或基本上消除有机体对U形钉3000植入的反应，但在优选的实施例中，使用抗增殖剂对U形钉3000包衣。这种装置的优点在于使用抗增殖剂可以预防新-内膜增生。如上文所述，新-内膜增生通常发生在身体感觉受到损伤的部位，例如吻合部位，组织与组织的吻合处或组织与植入物的吻合处，这些部位是增生经常发生的位置。通过使用包含抗增殖剂的U形钉，新-内膜增生的发病率会有实质性的减少或消除。
雷帕霉素是已知的抗增殖物质，可用在外科U形钉3000的表面或里面，还可以与上述的任何聚合材料混合使用。使用雷帕霉素的另一个优点在于它还具有抗炎活性。雷帕霉素的双重作用不仅可以减少新-内膜增生，还可以抗炎。本发明使用的雷帕霉素类物质包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司及其类似物、衍生物和结合FKBP12的轭合物，以及其它亲免疫因子、具有与雷帕霉素相同药理性质包括MTOR抑制性质的物质。
在另一个任选的示范性实施例中，外科U形钉可使用例如聚合物材料制造，所述的聚合物材料中掺入了一种或多种药品、药剂和/或化合物。不考虑特殊的实施例，如上文所述对所述一种或多种药品、药剂和/或化合物的洗脱速度进行控制。
图33说明了缝线材料4000的一部分，缝线4000可以包括通常用于制造可吸收的或不可吸收性缝线的任何适当的材料。如上所述，缝线4000包括由一种或多种药品、药剂和/或化合物制成的包衣4002。与外科U形钉3000上的包衣相同，一种或多种药品、药剂和/或化合物可直接应用于缝线4000上，也可以先与聚合物基质混合，然后再附着在缝线4000上。如上文所述，可将一种或多种药品、药剂和/或化合物附着在缝线4000上，然后再将一个扩散膜或外层包衣附着在药品、药剂和/或化合物上，用以控制洗脱或释放速度。
图34说明了被一种或多种药品、药剂和/或化合物4004浸渍的缝线材料4000的一部分。可将所述一种或多种药品、药剂和/或化合物直接浸入缝线材料4000中，或与一种聚合物基质混合然后浸入缝线材料4000中。任选地，可以将所述的一种或多种药品、药剂和/或化合物可浸入缝线材料4000中，然后使用一种聚合物材料进行包衣。
在另一个任选的示范性实施例中，缝线4000可使用某种材料制成，例如与一种或多种药品、药剂和/或化合物混合的聚合物材料。例如，一种或多种药品、药剂和/或化合物可混入聚合物基质中，然后通过浸染法挤压和/或按一定形状形成所述缝线材料。
使用的特定聚合物材料取决于其附着在何种材料上。此外，特定的药品、药剂和/或化合物也会影响聚合物的选择。雷帕霉素可以与聚(偏氟乙烯)/六氟丙烯共同使用。
将医疗装置引入生物体内，特别是生物体的血管系统中，会引起生物体产生反应。然而医疗装置所带来的好处远远超过生物体产生的反应所带来的任何并发症。内皮化是一种较好的用于生产由具有更好的血液相容性的合成材料制成的装置的方式或方法。内皮组织是内皮细胞的一个单层，其形成所有血管的内衬。内皮组织具有调节血液和外围组织之间交换的作用，并且被基膜即细胞外基质所包围，基膜可将上皮层和其它细胞类型分离开，包括将脂肪细胞和肌细胞与结缔组织分开。
内皮细胞分布于整个血管系统的内表面，包括心脏、动脉、静脉、毛细血管以及其间的任何地方。内皮细胞控制材料和白细胞进出血流。虽然较大的血管由多层不同的组织组成，但是最小的血管则基本上由内皮细胞和基膜组成。内皮细胞具有很强的修饰或调节自身细胞的数量以及将内皮细胞排列在需要的位置的能力。基本上来说，如果没有内皮细胞的繁殖和重塑，血管/组织的网状结构则不可能生长和修复。
即使在成年生物体内，血管系统各处的内皮细胞仍具有细胞分裂和移动的能力。例如，如果静脉或动脉血管的一部分由于创伤或疾病等原因而缺少内皮细胞的话，则邻近的内皮细胞会增殖并且移动至受损伤部位以覆盖暴露的表面。内皮细胞不仅可以修复缺少内皮细胞的区域，它们还具有产生新血管的能力。此外，与本发明直接相关的是，新形成的内皮细胞还可覆盖植入的医疗装置，包括支架及其它类似的装置。
如上文所述，内皮化是使由合成材料制造的装置具有更好的血液相容性和能够更好地被生物体接受的一种方式。为了在血管系统的任意位置都脂够植入特定的医疗装置，所需达到的一个目标就是要减少医疗装置的致血栓性。这是装置的特殊性，例如某些特定的医疗装置为了达到治疗和固定的目的需要形成血栓。因此，针对特定的医疗装置的内皮化是优选的。自体内皮细胞的来源具有决定性意义，因此不管该医疗装置有多么复杂，优选进行扩增步骤以得到足够多的细胞用于覆盖医疗装置的整个暴露的表面。相应地，优选对医疗装置进行包衣或提供一些局部化的手段来引入化学药品、药剂、药物、化合物和/或生物元素，促进内皮细胞在植入位置生长或增殖。
根据一个示范性实施例，可选择性地作用于内皮细胞的血管内皮生长因子VEGF可以以上文所述的任一种方式附着在植入性管腔内的医疗装置例如支架上。血管内皮生长因子及其相关的不同亚型可以以本文所述的任一种方式直接附着在本文所述的任一种医疗装置上。例如，VEGF可以被掺入聚合物基质中或者直接附着在医疗装置上。
能够促进内皮细胞兴奋的其它因子包括成纤维细胞生长因子族的各个成员。加速细胞迁移的各种药剂可以增强内皮化作用，包括对整联蛋白具有正调节作用的药剂。氧化亚氮可促进内皮化作用。此外，前血管源性药剂可以刺激内皮化作用。
可选地，制备医疗装置的材料可利用其材料的物理特性促进内皮细胞向装置的移动。通常而言，因为内皮细胞是由生物体产生的，那么任何可以吸引内皮细胞的材料或包衣都是优选的。
本领域公知的是，使用一种生物相容性材料例如聚合物作为最外层包衣，可用于控制药物、药剂和/或化合物及其混合物从一种医疗装置的底层包衣，例如从支架的底层包衣上洗脱的剂量。底层包衣通常包括由一种或多种药品、药剂和/或化合物组成的基质，和一种生物相容性材料例如聚合物。对洗脱的控制决定于最外层包衣材料所产生的物理性障碍、化学性障碍或物理性障碍和化学性障碍的综合作用。当最外层包衣材料发挥物理性障碍的作用时，通过改变最外层包衣的厚度来控制洗脱，因此可以改变药品、药剂和/或化合物从底层基质向外扩散的路径的长度。通常而言，底层基质中的药品、药剂和/或化合物通过最外层包衣中的细胞间隙扩散。相应地，最外层包衣越厚，扩散路径越长；相反，最外层包衣越薄，扩散路径越短。重要的是注意到，底层包衣和最外层包衣的厚度可能受限于希望达到的医疗装置的总体特性。当作为化学障碍发挥作用时，最外层包衣优选包括与药品、药剂和/或化合物相容性较差的材料，以基本上阻止或减缓扩散；或者与底层包衣基质相容性较差的材料，以对在释放前必须穿过它的药品、药剂和/或化合物产生化学障碍作用。重要的是注意到药品、药剂和/或化合物的浓度可能会影响扩散速度；然而，本文所述的治疗需要剂量决定了药品、药剂和/或化合物的浓度在某一范围内。
在一个示范性的实施例中，医疗装置例如支架可以使用一种具有化学性障碍作用的聚合物材料，用于控制雷帕霉素从支架上的洗脱。本文中使用的雷帕霉素类物质包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司及其类似物、衍生物和结合FKBP12的共轭物，以及其它亲免疫因子、具有和雷帕霉素相同药理性质包括MTOR抑制作用的物质。在这个示范性的实施例中，包衣包括底层包衣药品、药剂和/或化合物以及聚合物基质，最外层包衣只有聚合物。最外层包衣聚合物和底层包衣聚合物是不混溶或不相容的，因此才能够产生这种化学障碍作用。然而，比较底层包衣和最外层包衣，二者含有相同的聚合物，或者聚合物含有比例不同的相同组分。虽然基本的控制机理是化学障碍作用，但是最外层包衣还具有一定的物理障碍作用，这将在下文作具体说明。
在此示范性的实施例中，底层包衣可以包括任何合适的氟聚合物，最外层包衣可包括任何合适的丙烯酸酯或异丁烯酸，在优选的实施例中，底层包衣药品、药剂和/或化合物/聚合物基质，包括如上文详述的聚偏氟乙烯-共-六氟丙烯共聚物(PVDF/HFP)。在此示范性的底层包衣实施例中使用的共聚物是偏氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，二者的重量比例为60％∶40％。如上文所述，最外层包衣可包括任何合适的丙烯酸酯或异丁烯酸。在优选的实施例中，最外层包衣聚合物包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不混溶或不相容的，因此当二者混合并利用现有技术从溶液中沉淀出来时，会产生相分离。正是不相容性使由丙烯酸聚合物组成的最外层包衣产生化学障碍(第一机理)和物理障碍(第二机理)以阻止药品、药剂和/或化合物，例如雷帕霉素从底层基质释放。
PVDF/HFP底层包衣和BMA最外层包衣的组合具有相对于其它组合更多的优点，包括耐久性增加、润滑性增加和对洗脱速度的控制增强。PVDF/HFP是挠性的聚合物。挠性聚合物使医疗装置包衣的耐久性增强，以利于移动或用作支架或其它需变形的装置。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是热塑性较好的聚合物而不是强弹性聚合物，因此会比PVDF/HFP更坚硬。较硬的聚合物等同于较硬的表面，较硬的表面则是更滑的表面。聚合物最外层包衣的润滑性在本文详述的装置传送和展开中均具有重要作用。光滑的包衣典型地在需要撤回套管的自展式支架的传送中具有显著的优点。如果包衣不光滑，套管的撤回可能导致包衣位置移动，包括其中包含的药品、药剂和/或化合物。光滑的包衣对于球状的可张开性支架也有好处，其中在展开过程中支架/球状物的分离也可能使包衣移动。与氟聚合物结合使用的丙烯酸酯聚合物具有出色的如上文所述的化学和物理障碍作用，因此可增强对洗脱速度的控制。
虽然此示范性实施例中的包衣可用于任何数量的上文所述的植入性医疗装置中，下文所述的示范性实施例中的包衣可与镍-钛自展式支架结合使用。
图49表示很多氟聚合物/氟聚合物和氟聚合物/丙烯酸包衣制剂在体内的药物释放曲线。体内过程涉及用许多聚合物包衣制剂洗脱支架底层包衣和最外层包衣，对雷帕霉素的洗脱性质作出评价。猪被确定为用于血管内支架研究的动物，并且通过适当的调控机构将其用于所述研究。体内研究用猪Sus scrofa种，血统为约克郡的公猪。S.M.A.R.T.TM支架，可从Cordis公司获得，放置在髂骨和股动脉中；GENESISTM支架，可从Cordis公司获得，放置在肾动脉中；CYPHERTM支架，可从Cordis公司获得，放置在冠状动脉中。在第2、4和8天，每天通过安乐死处死三分之一的猪，然后取出支架及其周围血管并分析药物含量。
图49中的数据表明体内雷帕霉素从包衣的S.M.A.R.T.TM支架上的释放，如本文所述，该支架是20毫米长的镍-钛支架。对每一种PVDF/HFP底层包衣而言，雷帕霉素和聚合物的重量比是3∶7；对于聚乙烯-共-醋酸乙烯基酯/聚(甲基丙烯酸正丁基酯)(EVA/BMA)底物包衣，雷帕霉素和聚合物的重量比是33∶67。曲线4902表示的是支架的洗脱释放速率，该支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60∶40)和雷帕霉素作为底层包衣，使用167μg PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)作为外层包衣。曲线4904表示的是支架的洗脱释放速率，该支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60∶40)和雷帕霉素作为底层包衣，使用350μg PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为85∶15)作为外层包衣。曲线4906说明的是支架的洗脱释放速率，该支架使用EVA/BMA和雷帕霉素作为底层包衣(33％EVA，33％BMA和33％雷帕霉素)，使用350μgBMA作为最外层包衣。曲线4908表示的是支架的洗脱释放速率，该支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)和雷帕霉素作为底层包衣，使用150μg BMA作为最外层包衣。曲线4910表示的是支架的洗脱释放速率，该支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)和雷帕霉素作为底层包衣，使用350μg BMA作为最外层包衣。曲线4912表示的是支架的洗脱释放速率，该支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)和雷帕霉素作为底层包衣，使用490μgBMA作为最外层包衣。
图49的数据解释了雷帕霉素从各种包衣组合上洗脱速度不同的原因。PVDF/HFP底层包衣和PVDF/HFP最外层包衣的组合对药物洗脱具有较小的物理障碍作用和最小程度的化学障碍作用，这是因为底层包衣和最外层包衣是相同的化学物质。最外层是BMA，而底层包衣是EVA/BMA的组合能够产生物理障碍作用，这是因为在EVA/BMA药物基质和BMA最外层包衣之间具有化学相容性。使用BMA作为最外层包衣可以产生稍微较有效的洗脱障碍，这是由于底层基质(EVA/BMA)和最外层包衣(只有BMA)的化学性质不同所致。然而，观察到的对雷帕霉素洗脱最有效的障碍是使用PVDF/HFP作为底层基质并且使用BMA作为最外层包衣，原因是高分子化学不相容性所产生的化学障碍。然而即使在化学障碍中，最外层包衣的厚度和密度的变化仍能够提高对药物洗脱的物理障碍水平，产生能够对曲线4908、4910和4912中标明的药物化合物的控制释放具有化学和物理障碍作用的包衣系统。
本发明涉及的利用高分子化学的不相容性和改变最外层包衣厚度的思路利用了常规认为是负面作用的化学不相容性以实现预想的效果。如曲线4912所示，在第三天时洗脱释放的峰值基本上小于50％，然而使用PVDF/HFP作为底层包衣和最外层包衣绘制的曲线4902中显示的第三天洗脱释放峰值则大于75％。
虽然利用特定的PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)共聚物和BMA聚合物的例子进行了演示，然而可将范围扩大至氟聚合物类物质中的任何聚合物与丙烯酸酯类(聚丙烯酸(烷基)酯和聚甲基)丙烯酸(烷基)酯)物质中任何聚合物的组合。
图50表示使用和图49所述的相同氟聚合物/丙烯酸包衣制剂的药物体外释放曲线。在体外试验过程中，支架暴露在表面活性剂介质恒流中24小时。在介质中的暴露造成了药品、药剂和/或化合物(例如雷帕霉素)从支架上的洗脱。介质流定向穿过紫外/可见光线分光光度计，测定不同时间从支架上洗脱的雷帕霉素的浓度。与测定支架上药物含量的分析一样，计算释放的雷帕霉素与药物总含量的比值。
体外试验结果与体内试验结果相似。基本上来说，对5002、5004、5006、5008、5010和5012的总结再一次说明对雷帕霉素洗脱最有效的障碍是使用PVDF/HFP作为底层包衣并使用BMA作为最外层包衣，这是由于高分子化学不相容性产生的化学障碍和更厚的最外层包衣所产生的物理障碍所致，如曲线5012所示。
令人感兴趣的是，使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)作为底层基质和BMA作为最外层包衣的支架比使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比为60∶40)同时作为底层基质和最外层包衣的支架具有更强的耐用性。
设计洗脱药物、药剂和/或化合物的具有包衣的可植入性医疗装置，需要平衡多种设计因素。例如，对可植入性医疗装置加上包衣会改变该装置的体积，而这可能会影响装置的传送。更特别的是，给支架加上包衣增大了支架的直径，可能会使传送更加困难。相应地，优选在增加药物、药剂和/或化合物浓度的同时减小包衣的厚度。药物、药剂和/或化合物浓度的增加可能会加大其进入外围组织或血流的洗脱速度。洗脱速度的增加可能会过早地减少药物、药剂和/或化合物。因此，本发明提供了一种机理，在保持控制洗脱速度和保持较小体积的同时可以增加药物、药剂和/或化合物的浓度。一般而言，两层中的最外层包衣产生的化学和物理障碍提供了一种增加药物、药剂和/或化合物浓度的方法；如优选地，保持较小的体积；如优选地，同时更精确地控制洗脱速度。
此外，强调多层也是很重要的；多层聚合物具有单层所没有的耐久性、弹性和润滑性等优点。
动脉粥样硬化是指动脉增厚和变硬，通常认为是由脂质，例如胆固醇、细胞废物、炎症细胞、钙和动脉内壁或内膜中的其它物质累积增加引起的。这些物质的累积可能会刺激受影响动脉的动脉壁细胞，产生使细胞进一步积聚的其它物质。
动脉粥样硬化是一种慢性复合性疾病，典型地开始于儿童时期，随个体年龄增长而发展。发展速度可能受多种因素的影响，包括血液胆固醇水平、糖尿病、肥胖症、身体运动情况、高血压和抽烟情况。物质累积通常是形成斑块，有可能长到足够大导致显著地减少流经受影响动脉的血流量。
基本上，上述不同物质的沉淀和因此产生的额外的细胞物质或成分的增殖会增大内膜，这将减小管腔的横截面积并且减小受影响动脉的直径，随之减少对一个或多个器官的供氧量。沉淀物或斑块还可能破裂并形成血凝块或血栓，完全阻塞受影响动脉中的血流或破坏游离的血栓，并将其带到身体的其它部分。如果上述两种情况发生任何一种，如果受影响的动脉灌注心脏，个体可能发生心肌梗塞，或者如果受影响的动脉给脑供血，则会发生中风。如果受影响动脉向四肢或附属物供血，则可能产生坏疽。
如上文所述，常规知识认为例如心脏病发作由动脉粥样硬化产生的严重阻塞引起。动脉中脂质的增加以及伴随的组织反应导致受影响动脉变得狭窄，这可能造成心绞痛及最终的冠状动脉闭塞、心脏性猝死和血栓性中风。然而，最近相关的研究对动脉粥样硬化有不同的认识。研究人员现在相信至少某些冠心病是一种炎症性过程，其中炎症引起斑块累积或发展并破裂。这种易于破裂的斑块通常是指易碎性斑块，本身不会阻塞受影响动脉的血流，但其更像是一种脓肿，生长在动脉壁中以致很难被检测出。基本上说，这些易损性斑块不可能被常规的血管造影术和/或荧光透视法发现，而且它们不会引起例如呼吸急促或疼痛等典型症状。测定易损性斑块是否存在的技术正在进步中，具体内容将在下文进行说明。
出于各种原因，所谓的易损性斑块更可能腐蚀或破裂，产生血栓和高致血栓性的新生或暴露的组织表面。相应地，现在认为急性心肌梗塞、心脏性猝死和血栓性中风的大多数病例都是由易损性动脉粥样硬化斑块破裂产生血栓所引起的。因此，这些易损性斑块比其它只引起疼痛的斑块更加危险，可能对心脏病发作具有60-80％的责任。
更特别的是，不稳定性或易损性斑块是在动脉粥样硬化血管中发展的炎性血管损伤。易损性斑块的性质由活跃性炎症、细胞超常增生和血管腔阻塞的变化程度决定。从形态学上讲，易损性斑块包括一个与血管腔接触的纤维帽，覆盖在脂质和微孔材料形成的核上面。易损性斑块损伤与产生缺血性症状的慢性稳定性斑块不同，没有产生明显的障碍。
易损性斑块的标志是伴随显著炎症细胞浸润的活跃性炎症，主要是T-淋巴细胞和巨噬细胞，引起蛋白水解酶增殖，该酶基本上可以消化纤维帽壁，因此诱导斑块不稳定并最终破裂。斑块破裂使脂质核中的高致血栓性物质暴露在血流中，引起闭塞性血栓的快速发展。如上文所述，破裂的易损性斑块是急性冠状和脑综合征的主要原因，包括不稳定性心绞痛、心肌梗塞、Q-波和非Q-波心肌梗塞、脑中风和暂时性脑缺血。换言之，破裂的易损性斑块造成了重要比例的心血管疾病的发病率和死亡率。
目前还没有有效的技术可以检测出易损性斑块，对于易损性斑块的治疗只能在斑块破裂并且出现临床症状以后才能进行。现在研究的检测技术包括精制的核磁共振影像学、测量动脉壁温度的热传感器，其前提是炎症过程能够产生热、弹性传感器、血管内超声、光学粘合性断层摄影术、造影剂和近红外、红外线。能在易损性斑块破裂前识别其损伤是更好的诊断方法，使在产生危险性临床症状之前治疗各个损伤成为可能。然而，易损性斑块的治疗优选如下文所述。
基本上，在活性易损性斑块中存在两种生理学过程：炎症和脂类代谢。炎症是一种进行性过程，包括纤维帽炎症以及产生易破裂的纤维帽。脂类代谢是熔化的或活性的脂质库或核的形成，其包括易于破裂的苍白的具有胆固醇着位点的脂质材料。炎症过程是易损性斑块疾病的急性期，而脂类代谢是慢性期。
支架或支架结构被设计能够保持血管效能，并且它们包括多层包衣结构，含有一种或多种能够治疗炎症和脂类代谢过程的药物、药品和/或化合物。可以使用这种支架或支架结构有效地治疗易损性斑块。在一个示范性实施例中，包括含有一个两层释放轮廓的包衣的支架可用于治疗易损性斑块的急性期和慢性期。例如，抗炎治疗剂如皮质激素、非类固醇类抗炎药、乙酰水杨酸、扑热息痛和布洛芬可混入包衣结构中以达到“快速释放”和缩短找到易损性斑块疾病急性期的总时间，脂质减少剂或脂质改善剂可混入包衣结构中以“缓慢释放”和延长找到易损性斑块疾病慢性期的总时间。全部支架/药品、药剂和/或化合物结构的释放可使用多种非再吸收性或再吸收性聚合物，用于控制、调节和/或最佳化传送过程以达到最佳的生理学效果。换言之，特定的治疗药物、药剂和/或化合物的传送可与支架结合以从各个方面治疗易损性斑块，例如快速释放的找寻纤维帽的炎性破裂处的抗炎药品、药剂和/或化合物、缓释的降脂或修饰脂质的药物、药剂和/或化合物，以影响易损性斑块脂质库的大小和组分。
支架可包括任何合适的支架结构，包括由不锈钢或其它金属合金构成的球状可张开性支架、和/或由镍或其它具有形状记忆特性的金属合金构成的自展式支架。可选地，支架可使用非金属材料，例如陶瓷和/或聚合物制作，其可以是生物可降解的。生物可降解性支架可用作暂时性支架，经过几天或几周至几个月和几年的时间后最终将被溶解。将支架固定在一个传送导管上，经皮通过血管腔传送至如上文详述的易损性斑块的受损伤位置，同时治疗再狭窄。如上文所述，支架被设计成可以保持血管的通畅，并且提供了一种结构性支持以减弱或潜在地减弱纤维帽，预防其破裂。支架还提供了一种预防损伤被进一步侵蚀的方法。
与支架结合使用的一种或多种药物、药剂和/或化合物将优选预防新-内膜超常增生，新-内膜超常增生是在支架术中常遇到的，并且可导致如上文所述的再狭窄和装置故障。另外，相同或附加的药物、药剂和/或化合物优选通过减少局部性炎症和预防纤维帽进一步被侵蚀，能够稳定或钝化受损伤的物质。将一种或多种药品、药剂和/或化合物混入聚合物基质包衣中，可覆盖在支架支柱上或植入形成支架本身的材料中，经过预定的时间后释放入血管壁中，优选采用上文简述的双轮廓释放速率。
在血管损伤后再狭窄和易损性斑块的治疗中，除了局部传送各种本文所述的药品、药剂和/或化合物外，还区域性地传送各种药品、药剂和/或化合物可能是有利的。区域性地传送的药品、药剂和/或化合物与局部传送的药品、药剂和/或化合物可能相同，也可能不同。区域性地传送，如本文所公开的，如此处所使用的，其传送的区域比局部性传送覆盖的区域要大一些，包括支架和其它可植入性医疗装置。例如，可使用注入导管向患病位置，例如狭窄或易损性斑块附近的多个位点给予预定剂量或剂量范围的一种或多种药品、药剂和/或化合物。一般来说，一种或多种药物可以被注入损伤部位的近端、损伤部位的远端、直接注入损伤部位或其任意的组合。一种或多种药物可使用许多方法给药，包括外膜注射。剂量和注射部位的多少取决于多种因素，包括药品、药剂和/或化合物的种类、药品、药剂和/或化合物的扩散性质和躯体内需要治疗的面积。实际上，药品、药剂和/或化合物被注射入损伤部位近端或远端的外膜组织及损伤部位周围的外膜组织，并从注射部位横向和纵向扩散。
如本文所公开的，在支架上用作包衣的药物可用于治疗和/或预防再狭窄和易损性斑块。支架可使用本文所述的任意数量的药物或药物的混合物进行包衣。例如，可在支架或其它可植入性医疗装置上仅使用雷帕霉素或使用其混合物，用于局部性传送。在这个示范性的实施例中，相同或不同的药物可通过有导管的装置进行区域性传送。一般来说，有导管的装置可用于传送附加量的药物或与局部性传送装置相关的药物或完全不同的药物。药物的区域性传送具有许多优点，包括更高的剂量和更大的覆盖区域。另外，某些药物的注射形式比溶解或悬浮在聚合物包衣中更有效。还有，对于个体患者而言，药物疗法很简单。
除了雷帕霉素之外，其它可用于区域性传送治疗易损性斑块的药物包括非类固醇类抗炎药，例如阿司匹林和塞来考昔、甾体类药物例如雌激素、代谢类药物例如曲格列酮和抗凝血剂例如依诺肝素、普罗布考、水蛭素和apo-AlMILANO。相应地，这些药物可单独使用，也可与雷帕霉素组合使用。
区域性药物传送可使用许多有导管的装置。在一个示范性实施例中，药物传送装置包括一个微型外科装置，用于插入操作或显微操作针。这个装置是用于输入导管的内仿生学微量调节注射器，可从EndoBionics，Inc.，San Leandros California购得，其特性将在下文中进行说明。
将显微操作针基本正常地插入血管(动脉或静脉)壁中以清除患者尽可能多的损伤。显微操作针被放置在不碍事的位置，直到其处于注射位置，这是为了避免它的顶端刮伤动脉或静脉壁。特定地，显微操作针附在连接导管的调节器或套管的壁上，这是为了不让它在插入时损伤患者或在医生处理时不损伤医生。当到达注射部位时，停止调节器沿着血管的移动，控制调节器以向外插入显微操作针，基本上与血管的中心轴向，例如插入导管的位置垂直。
如图72A-73B所示，微型外科装置7210包括一个调节器7212，7212有一个调节器体7212a和一个中心纵轴7212b。调节器体或多或少地形成一个C形轮廓，上面有一个缺口或狭缝7212d，基本上沿着其长度延伸。当调节器处于非调节状态(卷收状态)时，如图72B所示，显微操作针7214位于调节器体内，将在下文中作进一步详述。当调节器在调节状态(非卷收状态)被操作时，如图73B所示，显微操作针向调节器体外移动。
调节器可在其近端7212e和远端7212f分别被治疗管7220的前端7216和顶端7218覆盖。导管顶端提供一种将调节器安置在血管中的方法，其通过不透射线的包衣或标志发挥作用。导管顶端还在调节器的远端7212f形成密封。导管前端在调节器近端7212e发挥必需的互联作用(流体性、机械性、电或光学)。
保持圈7222a和7222b分别位于调节器的远端和近端。导管顶端与保持圈7222a相连，而导管前端与保持圈7222b相连接。保持圈由薄的刚性材料制成，一般要求为10-100微米，例如聚对亚苯基二甲基(C、D或N型)或金属如铝、不锈钢、金、钛或钨。保持圈在调节器的各端都形成一个坚硬的基本上C-型的结构。导管可通过例如对接焊接、超声波焊接、整体聚合物包囊或粘合剂如环氧树脂与保持圈连接。
调节器体进一步包括一个位于保持圈7222a和7222b之间的中心可展开部分7224。可展开部分7224包括一个内部空心区7226，当流体进入这个区域时可快速地展开。中心部分7224由一种薄的、半刚性或刚性的可展开性材料制备，例如聚合物如聚对亚苯基二甲基(C、D或N型)、硅树脂、聚氨基甲酸酯或聚酰亚胺。中心部分7224经驱动后象球形装置一样可以展开。
中心部分在流体流入空心区7226时，可承受的压力最大约为100个大气压。制备中心部分的材料是刚性或半刚性材料，这样当流体从空心区7226移开时，中心部分可基本上恢复成最初的结构或取向(非驱动状态)。因此，从这种意义上讲，中心部分不像本身无稳定结构的球体。
调节器的空心区7226与传送导管、管道或流体通路7228相连接，它从导管前端延伸至调节器近端。激活的流体通过传送管流至空心区。传送管由或其它惰性塑料构成。激活的流体可能是盐水溶液或不透射线性的染料。
显微操作针7214大约位于中心部位7224的中间位置。然而，如下文所述，这也不是必须的，特别是当使用多个显微操作针时。显微操作针附着在中心部位的外表面7224a上。显微操作针通过一种粘性物质，例如氰基丙烯酸酯附着在中心部位的外表面7224a上。可选地，显微操作针可使用一种金属或聚合物筛状结构7230连接在表面7224a上，7230自身通过粘合剂附着在表面7224a上。筛状结构可由例如钢或尼龙制成。
显微操作针包括一个尖头7214a和一个柄7214b。显微操作针尖可用作插入边或插入点。柄7214b是中空的，尖上有一个出口7214c，用于将药物输入患者体内。然而，显微操作针不一定是空的，因为它还可以用作神经探针去完成其它任务。
显微操作针从表面7224a几乎垂直地向外延伸。因此如上所述，显微操作针以基本垂直于血管或动脉轴的方向移动，插入血管并直接刺破血管壁或产生裂口。
显微操作针进一步包括一个药物供给导管、管或流体通路7214d，其将显微操作针放置在导管前端与适当流体互连的交汇处。这个供应管可整体上由柄7214b组成，或者形成一个单独的部分，稍后通过一种粘合剂例如环氧树脂连接在柄上。
针7214可以是一个30标准厚度或更小的钢针。可选地，显微操作针可以是聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料制成的微型结构。例如，针可由聚对亚苯基二甲基、硅或玻璃制成。
如图74所示，插入导管7220，经过动脉或静脉在患者血管例如静脉7232中移动，直至到达特定的靶区7234。根据公知的导管插入操作，导管7220将沿着已插入患者体内的导线7236移动。任选地，导管7220还可以沿已插入的围绕导线的引导导管(未显示)进行移动。在另一个例子中，调节器是空心的，体积较小并且与导线相吻合。
在导管7220作用期间，可应用所有已知的荧光透视法或核磁共振成像法(MRI)使导管成像以及帮助调节器7212和显微操作针7214在靶区定位。当导管在患者体内移动时，显微操作针保持展开或处在调节器体内，以避免给血管壁造成损伤。
在靶区7234定位后，导管停止移动，激活流体流至空心区7226，引起可展开部分7224快速展开，使显微操作针7214相对于调节器7212a的纵向中心轴7212b基本垂直地移动，戳破血管壁7232a。显微操作针从卷收状态到展开状态只用了大约100毫秒至2秒。
调节器各端在保持圈7222a和7222b处均牢固地固定在导管7220上。因此，他们在刺激过程中不会变形。因为调节器开始时是卷收结构，那么其所谓的饱满形状则是一种不稳定的屈曲模态。这种不稳定性在刺激作用下会导致显微操作针相对于调节器中轴的几乎垂直的方向大幅度地移动，使在没有大量动量交换下快速地戳破血管壁。其结果是，形成微小幅度的开口，并且对其外围组织的损伤很小。还有，因为动量交换相对而言很小，那么只需要一个极小的偏倚力就可使导管和调节器在刺激和戳破期间保持其位置。
事实上，显微操作针的移动速度很快，只需要很小的力就可以进入血管周围的组织7232b和血管组织。此外，因为在刺激前调节器是搁置或停止的，那么在穿破血管壁时就可以进行更精确地放置和控制。
在驱动显微操作针和将药物通过显微操作针传送至靶区以后，激活流体使其从调节器空心区7226耗尽，使可展开部分7224恢复成其最初的卷收状态。这还造成了显微操作针从血管壁撤回。撤回的显微操作针再一次被调节器覆盖。
如上文所述，显微操作针或其它有导管的传送系统可用于递送一种或多种药品、药剂和/或化合物，包括雷帕霉素，传送至动脉粥样硬化斑块的位置。这种区域性传送可单独使用，或与一种附着相同或不同药物的可植入性医疗装置联合使用。一种或多种药品、药剂和/或化合物优选被传送至损伤附近的外膜隙。
如本文所述，特定药品、药剂和/或化合物通过除可植入性医疗装置传送以外的方法进行的局部或区域性传送有很多优点。然而，药品、药剂和/或化合物的功效在某些程度上取决于其制剂形式。
制备水不溶性或脂溶性(对脂质亲合力高和/或易于与脂质结合)药物的溶液制剂，例如没有大量表面活性剂、共溶剂及其类似物的雷帕霉素很困难。很多时候，这些辅料(用作载体的惰性物质)例如土温20和80、Cremophor和聚乙二醇(PEG)对外围组织具有不同程度的毒性。相应地，应减少有机助溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用量，以减小溶剂毒性。一般来说，制备水不溶性药物的液体制剂的关键是找到一种辅料和助溶剂的优良组合以及确定在最终剂型中添加剂的最佳范围，以平衡药物溶解性的改善和必需的安全界限。
从最新的洗脱支架的药物的临床试验得到的结果显示，其中所述药物例如是洗脱支架的和药物，从支架包衣上释放出的抗炎剂或抗肿瘤剂的长时间局部高浓度和在组织中的保留，基本上可以在血管形成术步骤之后清除新内膜的生长。从支架上释放的雷帕霉素在支架植入后与裸金属支架相比显示出很强的抗再狭窄作用。然而，有临床数据显示用于局部性传送或区域性传送的非支架方法对于包括分叉的结合点、小动脉和以前植入的支架再狭窄等也是有益的。相应地，需要一种只需局部性或区域性放置的有效治疗方法，药物主要通过其强亲脂性和长时间的组织保留性能而发挥药物作用。
有效治疗剂例如雷帕霉素的局部性或区域性传送溶液，与全身性传送剂或通过植入性医疗装置传送的药剂相比具有很多优点。例如，药物在动脉壁中的直接沉积可获得相对较高的组织浓度。根据沉积位置，与通过洗脱药物的支架相比，可得到不同的药物的浓度分布。此外，使用局部性或区域性传送溶液则没有必要永久性地植入装置例如支架，因此可以避免相关的副作用例如炎性反应和长期的组织损伤。然而，还有一点很重要的就是，局部性或区域性传送溶液可以与洗脱支架或其它包衣的植入性医疗装置的药物结合使用。溶液或液体制剂的另一个优点在于对液体制剂中辅料的调节可以很容易地改变药物的分布和保留情况。另外，液体制剂可以通过一个预包装的多腔注射装置，在注射之前混合以提高制剂的储存和保存期限。
根据本发明的示范性实施例，一系列液体制剂被开发，其通过流出球状物和导管注射针，用于水不溶性化合物例如西罗莫司及其类似物，包括CCI-779、ABT-578和依维莫司的局部性或区域性传送。西罗莫司及其类似物是雷帕霉素类物质和本文中使用的雷帕霉素，包括雷帕霉素及其所有的类似物、衍生物和同类物，所述同类物与FKBP12相结合并且具有和雷帕霉素相同的药理性质。液体制剂将具有药理活性但是水不溶性化合物的表观溶解度增大了2至4个数量级，与这些化合物在水中的溶解度极限相比。液体制剂依赖于非常少量的有机溶剂例如乙醇(典型地小于2％)的使用和大量安全的两性(分子中有一个极性、水溶性基团连接在非极性、水不溶性水合链上)辅料例如聚乙二醇(PEG200，PEG 400)和维生素E TPGS的使用，用以增加化合物的溶解性。高水不溶性化合物的液体制剂在室温下很稳定并且易于流动。可使用特定的辅料，例如维生素E TPGS和BHT通过其抗氧化性质以增强西罗莫司化合物的保存稳定期。
下文所示的表8，简要地说明了根据本发明的示范性实施例的不同液体制剂的赋形剂、共溶剂和药物浓度。每种成分的浓度根据液相色谱法测定，以重量体积比数字表示。如表8所示，4mg/ml的西罗莫司使用2％的乙醇、25％的水和75％的PEG200得到。乙醇浓度优选2％或更少，以避免其成为制剂中的活性成分。
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/ml) 1.79 1.0
EtOH浓度(％) 3.83 2
H2O浓度(％) 7.7 25
PEG200浓度(％) 88.5 73
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/ml) 2.0 4
EtOH浓度(％) 2.0 2.0
H2O浓度(％) 25 25
PEG200浓度(％) 75 75
表8
如上所述，包括4mg/ml西罗莫司的液体制剂可使用PEG200作为赋形剂、使用乙醇和水作为助溶剂。西罗莫司的浓度大约是西罗莫司在水中溶解度的约400至约1000倍。有效的助溶剂和PEG200要确保西罗莫司的高浓度，并且在用水稀释5-10倍前不会使西罗莫司从溶液中沉淀出来。西罗莫司的高浓度对于传送至特定位置后保持西罗莫司的有效局部性高浓度是必需的。液体制剂在室温下是可流动的，并且与多种传送装置相容。特别地，每种制剂可使用一种注射用导管成功地注射，导管根据商标名称命名为CRESCENDOTM，从CordisCorporation，Miami，Florida获得，随后将作更详细的描述；和EndoBionics MicroSyringeTM注射导管，从EndoBionics，Inc.，San Leandros，California获得，这在上文关于猪的研究中有过详细的描述。
在另一个示范性的实施例中，西罗莫司的液体制剂包括水和乙醇作为助溶剂，维生素E TPGS用作赋形剂。液体制剂根据下述操作进行制备。将200mg西罗莫司和2g乙醇加入预先称重的20ml闪烁瓶中。对闪烁瓶进行涡旋和声处理直至西罗莫司完全溶解。向乙醇和西罗莫司溶液中再加入大约600mg维生素E TPGS。再次对闪烁瓶进行涡旋操作直至得到浅黄色溶液。使用氮气将乙醇的量减少至大约229mg。在另一个瓶中，在涡旋条件下将300mg维生素E TPGS溶解在11ml纯水中。然后将维生素E TPGS和水溶液加入第一个包含西罗莫司、维生素E TPGS和乙醇的闪烁瓶中。将第一个闪烁瓶进行剧烈涡旋，保持3分钟。得到的西罗莫司溶液是澄清的，并且在溶液上部有泡沫。在室温下放置，泡沫逐渐消失。对西罗莫司的HPLC分析表明，最终得到的溶液中西罗莫司的浓度为15mg/ml。在最终得到的溶液中乙醇浓度小于2％，和上文描述的一致，这一点很重要以保持乙醇作为一种非活性成分。相应地，使用维生素ETPGS而不是PEG作为赋形剂，导致最终溶液中的西罗莫司达到较高的浓度。
如下所述，表9概括地说明了使用不同比例的乙醇、维生素E TPGS和水制得的西罗莫司的液体制剂中的组成和目视观察。表9中的数据表示的溶液使用基本上与上文所述的相同方法制备，除了西罗莫司和维生素E TPGS的比例有所改变外。
表9
除了第5组外，上述所有制剂均能在室温和冷藏环境下保持稳定。表9中的结果表明可使用大范围浓度的维生素E TPGS以增加西罗莫司在水溶液中的溶解度。
在另一个示范性的实施例中，使用乙醇、维生素E TPGS和水制备西罗莫司的类似物CCI-779的液体制剂。这种液体制剂在与上述相似的条件下制备。因为它在乙醇中具有较好的溶解性，只需使用0.8g乙醇溶解200mg CCI-779，而对于西罗莫司则需要2g乙醇。当乙醇的量减少至大约230mg后，向乙醇和CCI-779的闪烁瓶中加入11ml含有300mg维生素ETPGS的纯水。将混合溶液涡旋3分钟，得到澄清溶液。CCI-779的HPLC分析表明，最终得到的溶液中CCI-779的浓度为15mg/ml。最终得到的溶液中乙醇的浓度小于2％。相应地，结果与从西罗莫司组得到的基本相同。
如上文所述，很多有导管的传送系统可用于传送上述的液体制剂。一种这样的有导管的系统是CRESCENDOTM注入导管。CRESCENDOTM输注导管用于传送溶液，例如对冠状血管系统有选择性地输送肝素化盐水和血栓溶解剂。输注导管还可用于传送包括本文所述的西罗莫司溶液的液体制剂。。输注区域包括由两个在导管远端有多个孔的膨胀球组成的区域。输注区域与沿导管延伸的管腔相连续，该管腔在接近注射点的Lure孔处终止。溶液通过一个输注孔以手工注射进行输注。导管还包括一个导线腔和一个位于输注区域中心的不透射线的标志带，用于在荧光透视法中确定其相对位置。
虽然显示和描述的都是最具有实用性和优选的实施例，对描述和显示的特定设计和方法的偏差对于本领域技术人员而言都是显而易见的，并且可以不脱离本发明的发明点和本发明的范围进行使用。本发明不限制于所描述和注解的特定结构，应当将本发明解释为与下述权利要求范围内的所有变形相联系。

Claims (2)

1.一种治疗剂的液体制剂，包括：
药物有效量的西罗莫司，从大于0％至2％重量或更小残余浓度的乙醇，维生素E TPGS和水，所述西罗莫司、维生素E TPGS和水形成稳定的水溶液，从而保持为没有沉淀的溶液，
其中溶液中西罗莫司的浓度为1mg/ml至15mg/ml。
2.西罗莫司液体制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在包括在患病位置附近施用该西罗莫司液体制剂的方法中治疗血管疾病，其中所述液体制剂包括：
药物有效量的西罗莫司，从大于0％至2％重量或更小残余浓度的乙醇，维生素E TPGS和水，所述西罗莫司、维生素E TPGS和水形成稳定的水溶液，从而保持为没有沉淀的溶液，
其中溶液中西罗莫司的浓度为1mg/ml至15mg/ml。
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Applications Claiming Priority (4)

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