CN101161299A - 孔洞及聚合物共载的药物释放结构及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构及其制备方法。包括器械本体，在器械本体上设置有大量的孔洞，所述的大量孔洞为单尺寸或双尺寸或多尺寸的纳米级孔洞，即一种均匀尺寸分布的或包括孔径或孔深的统计平均值的两种及其以上不均匀尺寸分布的n个纳米级孔洞，孔洞为载药槽或孔结构，器械本体包含或不包含一个最外部的膜层，所述的孔洞中存在有活性药物与聚合物的混合物，混合物并粘附于器械本体表面；使承载药物的载体不再是单纯的孔洞或聚合物，而是依靠孔洞和少量聚合物共同承载活性药物和对药物进行控释，使得药物吸附性强，控释效果好，由于聚合物含量少，降低了远期血栓形成的风险，使用更安全，治疗效果更好。

Description

孔洞及聚合物共载的药物释放结构及其制备方法

技术领域

本发明属于药物洗脱器械领域，涉及一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构及其制备方法。

背景技术

药物洗脱器械包括血管支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等各种需要释放药物的医疗器械，其中血管支架是一种用于支撑肌体管道的金属网状器械，构成支架的材料有不锈钢、钛合金、钴合金和镍钛记忆合金等。血管支架是心血管及外周血管阻塞病变进行介入治疗的主要手段，其特点是能通过细小管道进入预定的部位，释放后能膨胀至设定的直径大小，对管腔起到支撑作用，使管腔保持通畅。血管支架按照表面状态可分为裸支架、药物洗脱支架、聚合物包被支架、金属涂层支架、放射性支架和人造血管覆盖支架，最先使用的支架基本为裸支架。由于支架相对血管或其它肌体管道来说是一种异源性物质，安放后刺激血管内膜引起反应性增生，使血管发生再狭窄。再狭窄的发生率高达30％～35％，尤其是病变较长的血管和直径较小的血管。为解决再狭窄的问题，人们随后开发出放射性支架和药物洗脱支架，其中药物洗脱支架已被公认为在冠心病的介入治疗中，是能够解决冠脉血管内再狭窄问题的最有效方法。

参阅图1所示，现有的药物洗脱支架多采用聚合物作为载体来携带药物并控制其释放，典型的作法是：将活性药物和聚合物混合涂覆在裸支架部分或全部表面上，聚合物一般最少要占涂层质量的70％以上才能起到载体的作用，图中支架本体10上涂覆一层包含活性药物70的聚合物涂层30，聚合物涂层30上又涂覆一层多聚物涂层20。这种含有聚合物涂层的药物支架在临床应用中可以将再狭窄发生率降低到10％以下，这种支架在植入人体后，由于药物的不断减少而聚合物浓度相应的不断增高，可能导致血栓的形成；而且制备工艺复杂，生产周期长，制作成本高。

参阅图2所示，为解决上述问题，国内外载药系统通常是在金属载药涂层上制备出载药的管道或微孔，图中器械本体10包含一个外表面60，外表面60上部分制备了涂层30，涂层30包含最外部的膜层40，大量的孔洞50嵌入涂层30中，活性药物70承载在各个孔洞50中。

以上两种药物释放结构采用了完全不同的两种载体来承载活性药物，前者为药物全部由聚合物携带的药物释放结构，虽然不影响器械本体的机械性能等物理指标，但由于聚合物含量过多会导致很多副作用，例如：远期的血栓；后者为不含聚合物的药物释放结构，虽然完全不含聚合物不会有远期血栓的风险，但孔洞对药物的吸附作用即承载药物的能力不如聚合物，导致药物的快速释放和本体支撑力等物理性能的降低，带来使用过程中的一些不良后果，例如：药物释放过快导致治疗效果欠佳等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种采用在不同类型的孔洞中存在有活性药物及少量聚合物的混合物共同作为承载活性药物载体的药物释放结构，解决现有完全采用聚合物载体携带药物的药物洗脱器械在植入人体组织后引起的血栓形成的问题，以及不含聚合物导致药物释放过快的问题，可更加有效的控释药物，使用更安全，治疗效果更好。

本发明的另一目的在于提供一种工艺简单，生产周期短，制作成本低的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，包括器械本体，在器械本体上设置有大量的孔洞，所述的大量孔洞为单尺寸或双尺寸或多尺寸的纳米级孔洞，即一种均匀尺寸分布的或包括孔径或孔深的统计平均值的两种及其以上不均匀尺寸分布的n个纳米级孔洞，孔洞为载药槽或孔结构，器械本体包含或不包含一个最外部的膜层，所述的孔洞中存在有活性药物与聚合物的混合物。

所述的活性药物与聚合物的混合物由重量百分比为50～100％的活性药物与其余含量的聚合物组成。

所述的孔洞为纳米级或微米级，孔洞的孔径d和孔深h的统计平均尺寸值为1nm～500μm。

所述的孔洞为单尺寸分布，即一种呈均匀尺寸分布的单尺寸孔洞，混合物承载在各个均匀单尺寸纳米级孔洞中及粘附于器械本体表面。

所述的孔洞为双尺寸分布，包括两种不同孔径的大尺寸纳米级孔洞和小尺寸纳米级孔洞，或者包括两种不同孔深的纳米级深孔洞和纳米级浅孔洞，混合物承载在各个大尺寸纳米级孔洞和小尺寸纳米级孔洞或者各个纳米级深孔洞和纳米级浅孔洞中及粘附于器械本体表面。

所述的孔洞为多尺寸分布，包括三种或三种以上不同孔径和孔深的大尺寸纳米级孔洞、小尺寸纳米级孔洞、纳米级深孔洞、纳米级浅孔洞，混合物承载在各个大尺寸纳米级孔洞和/或小尺寸纳米级孔洞和/或纳米级深孔洞和/或纳米级浅孔洞中及粘附于器械本体表面。

所述的单尺寸纳米级孔洞为均匀尺寸纳米级孔洞、大尺寸纳米级孔洞、小尺寸纳米级孔洞、纳米级深孔洞、纳米级浅孔洞之任一种。

所述的均匀尺寸纳米级孔洞、大尺寸纳米级孔洞、小尺寸纳米级孔洞、纳米级深孔洞、纳米级浅孔洞为开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、独立的、互相连通、互相嵌入的孔洞或者大孔里存在有小孔的嵌套孔洞结构。

所述的混合物中所含的活性药物包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)，脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)，霉酚酸脂(MMF)，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，FR 900520，FR 900523，NK 86-1086，达利珠单抗(daclizumab)，戊酰胺(depsi domycin)，康乐霉素C(kanglemycin C)，斯博格埃林(spergualin)，灵菌红素25c(prodigiosin25-c)，曲尼斯特(tranilast)，多球壳菌素(myriocin)，FR 651814，SDZ214-104，环孢霉素C，布雷青霉素(bredinin)，麦考酚酸、布雷菲得菌素A，WS9482，糖皮质类固醇、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As₂O₃)、17β-雌二醇。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

所述的活性药物与聚合物的混合物中的聚合物为生物可降解高分子，如：聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PLC)、羟基丁酸与-β羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚烯烃弹性体(POE)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBTB)，或不可降解的聚合物，如：聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚乙烯基乙烯乙酸酯(PEVA)、聚乙基甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚氨酯类(PU)、硅胶(SIL)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚碳酸脂(PC)，或上述两种或两种以上聚合物的混合物。

所述的器械本体为支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织，以及基材为陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物的非金属医疗器械；所述的支架为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、血管支架、非血管支架，基材为不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金及钽、钛合金、金的支架，以及丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架。

一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，首先通过化学或物理方法，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化方法或这些方法结合在器械本体原材料中直接制备形成孔洞，再将配制含有活性药物与聚合物的混合物的混合液喷涂在器械本体上。

所述的制备方法主要包括②制备孔洞a、b；④含有混合物的混合液配制；⑤混合液的喷涂工艺步骤，其中：

②制备孔洞a、b；该步骤包括采用酸溶液腐蚀致孔方法或阳极氧化方法在器械本体原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞；或者先采用酸溶液腐蚀致孔方法在器械本体原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞，再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法制备多尺寸的纳米级复合孔洞；

所述的②制备孔洞a是将器械本体材料浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有1～38％的盐酸混合1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，或浓度为1～30％的氢氟酸，或上述三种酸溶液的任意浓度比例混合后的混酸溶液，腐蚀时间控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞。

所述的②制备孔洞b是将器械本体材料作为阳极与脉冲电源的正极连接，钛、镁、铝、铁、锌、铜、金、银、铂金属及其合金制成的金属片作为阴极与脉冲电源的负极连接，将器械本体和阴极金属片同时置于盐酸溶液中，电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为1～98％硫酸溶液，电流设定为0.01～30A，频率为25～3000赫兹，时间为1～20min，在器械本体表面制备单尺寸或复合结构的纳米级孔洞。

所述的④含有混合物的混合液配制：是将重量百分比为50～100％的活性药物与其余含量的聚合物溶解在有机溶剂中，配制成混合溶液，并充分溶解，有机溶剂挥发后即形成混合物，所述的混合溶液中混合物与有机溶液的重量百分比为1∶10～1∶10000；

所述的⑤混合液的喷涂：将器械本体安装在喷涂机上，将上述配制好的活性药物、聚合物及有机溶剂混合液均匀的喷涂在器械本体表面的孔洞中，部分粘附于器械本体表面。

所述的②制备孔洞a、b工艺步骤之前增设①器械本体表面的预处理：是利用超声波，使用丙酮或乙醇溶剂对器械本体表面清洗清除杂质后干燥。

所述的②制备孔洞a、b工艺步骤之后增设③器械本体表面的后处理：是将上述处理好的器械本体先使用丙酮溶液，再经蒸馏水利用超声波清洗，将清洗后的器械本体放置在干燥机中干燥，或用蒸馏水配制盐酸溶液，将器械本体浸泡在配好的溶液中，放置在恒温箱中30min～48h取出。

本发明所产生的积极有益效果在于：

1.器械本体聚合物含量大大降低，因此降低了现有聚合物携带药物植入后可能引发的远期血栓形成的风险；

2.制备纳米级孔洞相对于微米级甚至肉眼可见的孔洞和储药槽等，对器械本体的机械性能没有影响，通过动物试验证明其安全性和有效性均不低于甚至略高于现有聚合物药物洗脱器械；

3.不降低器械本体的机械性能及支撑力等物理性能；

4.聚合物和孔洞共同对药物进行更有效的控制，可以根据聚合物的比例调整药物释放速度，明显降低手术后的再狭窄率；

5.在器械本体原材料中直接制备有纳米级孔洞及存在于孔洞中的活性药物，无明显界面，孔洞的成型更加易于控制；

6.器械本体上无须额外制备载药涂层，简化了制备工艺，生产周期短，本发明可广泛应用于具有药物洗脱功能的医疗器械，特别是用于血管支架时，在治疗血管病变及防止血管再狭窄方面取得良好的效果。

附图说明

图1为现有药物全部由聚合物携带的药物释放结构示意图的横截面剖视图；

图2为现有不含聚合物的药物释放结构示意图的横截面剖视图；

图3为本发明实施例1结构示意图的横截面剖视图；

图4为本发明实施例2结构示意图的横截面剖视图；

图5为本发明实施例3结构示意图的横截面剖视图；

图6为本发明实施例4结构示意图的横截面剖视图；

图7为本发明的器械本体原材料中直接制备的单尺寸孔洞的药物释放结构统计分布曲线图；

图8为本发明的器械本体原材料中直接制备的多尺寸孔洞的药物释放结构统计分布曲线图。

图9为本发明工艺流程框图；

图10为本发明的阳极脉冲设备示意图。

具体实施方式

下面结合附图及较佳实施例对本发明作进一步详细说明：

参阅图3所示，一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，主要包括器械本体10、膜层40、孔洞50、混合物80等；其器械本体10选用生物相容性良好的医用材料，在器械本体10上设置有孔洞，所述的大量孔洞为单尺寸或双尺寸或多尺寸的纳米级孔洞50，即一种均匀尺寸分布的或包括孔径或孔深的统计平均值的两种及其以上不均匀尺寸分布的n个纳米级孔洞50，所谓纳米级孔洞不是绝对意义上小于100nm的纳米孔洞，小于1μm大于1nm均称为纳米级孔洞，具体是指孔径和孔深均小于1μm大于1nm的纳米级孔洞(pore)，纳米级孔洞50可通过化学或物理方法，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法或这些方法结合在器械本体10原材料中直接制备形成，与器械本体10之间无任何中间隔层，纳米级孔洞50可以是载药槽或孔结构；所述的器械本体10可以包含或不包含一个最外部的膜层40；纳米级孔洞50可以是单尺寸分布的，即一种呈均匀尺寸分布的纳米级孔洞501，活性药物70与聚合物的混合物80承载在各个均匀尺寸纳米级孔洞501中及粘附于器械本体10表面。

参阅图4所示，所述的器械本体10原材料中可直接制备有两种不均匀尺寸分布的纳米级孔洞50，即孔径的统计平均值不同的两种不同平均尺寸的n个双尺寸分布的纳米级孔洞50，双尺寸的纳米级孔洞50包括两种不同孔径的大尺寸纳米级孔洞502和小尺寸纳米级孔洞503，混合物80承载在各个大尺寸纳米级孔洞502和小尺寸纳米级孔洞503中及粘附于器械本体10表面。

参阅图5所示，所述的器械本体10原材料中可直接制备有两种不均匀尺寸分布的纳米级孔洞50，即孔深的统计平均值不同的两种不同平均尺寸的n个双尺寸分布的纳米级孔洞50，双尺寸的纳米级孔洞50包括两种不同孔深的纳米级深孔洞504和纳米级浅孔洞505，混合物80承载在各个纳米级深孔洞504和纳米级浅孔洞505中及粘附于器械本体10表面。

参阅图6所示，所述的器械本体10原材料中可直接制备有包含三种及其以上不均匀尺寸分布的纳米级孔洞50，即孔径和孔深的统计平均值均不同的三种及其以上不同平均尺寸的n个多尺寸分布的纳米级孔洞50，多尺寸的纳米级孔洞50包括三种及其以上不同孔径和孔深的大尺寸纳米级孔洞502、小尺寸纳米级孔洞503、纳米级深孔洞504、纳米级浅孔洞505，混合物80承载在各个大尺寸纳米级孔洞502和/或小尺寸纳米级孔洞503和/或纳米级深孔洞504和/或纳米级浅孔洞505中及粘附于器械本体10表面。

所述的单尺寸纳米级孔洞50可以是均匀尺寸纳米级孔洞501、大尺寸纳米级孔洞502、小尺寸纳米级孔洞503、纳米级深孔洞504、纳米级浅孔洞505之任一种。

所述的均匀尺寸纳米级孔洞501、大尺寸纳米级孔洞502、小尺寸纳米级孔洞503、纳米级深孔洞504、纳米级浅孔洞505的形式可以是开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、独立的、互相连通、互相嵌入的孔洞，大孔里存在有小孔的嵌套孔洞等多种形式，根据需要承载的药物剂量或医疗器械的不同需要而选用。

所述的混合物80中所含的活性药物70包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

本发明中的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)，脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)，霉酚酸脂(MMF)，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，FR 900520，FR 900523，NK 86-1086，达利珠单抗(daclizumab)，戊酰胺(depsidomycin)，康乐霉素C(kanglemycin C)，斯博格埃林(spergualin)，灵菌红素25c(prodigiosin25-c)，曲尼斯特(tranilast)，多球壳菌素(myriocin)，FR 651814，SDZ214-104，环孢霉素C，布雷青霉素(bredinin)，麦考酚酸、布雷菲得菌素A，WS9482，糖皮质类固醇、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As₂O₃)、17β-雌二醇等。但不限于此。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体等，但不限于此。

所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素等，但不限于此。

所述的活性药物与聚合物的混合物80中的聚合物为生物可降解高分子，如：聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PLC)、羟基丁酸与-β羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚烯烃弹性体(POE)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBTB)，或不可降解的聚合物，如：聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚乙烯基乙烯乙酸酯(PEVA)、聚乙基甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚氨酯类(PU)、硅胶(SIL)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚碳酸脂(PC)，或上述两种或两种以上聚合物的混合物。

本发明中的器械本体10包括支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等需要释放药物的医疗器械，以及基材为陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物的非金属医疗器械；所述的支架为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、血管支架、非血管支架，器械本体基材为具有良好生物相容性的金属材料，如医用不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金及钽、钛合金、金等基材的支架，以及不同工艺成型的丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架。

参阅图7、图8所示，所述的孔洞的形状是任意的，孔径d是指孔洞的有效直径，即按一定几何规律，将各种形状的孔洞折算成等效直径的圆孔后，其圆孔的直径；所述的孔深h是指孔洞的底部距涂层基准表面的距离；所述的尺寸分布是指能描述孔洞尺寸，包括孔径d和孔深h分布规律的统计学模型，因为孔洞的尺寸是不可能完全相等的，都是按一定的规律统计分布；所述的平均尺寸是指在统计学上有两种或两种以上的平均尺寸，即孔径d或孔深h的统计平均值；所述的纳米级孔洞的孔径d和孔深h的平均尺寸值可在1nm～500μm之间选择。

图7的纳米级孔洞为单尺寸孔洞，只有一个平均尺寸，能够用单一的分布规律进行描述的孔洞的集合。

图8的纳米级孔洞为双尺寸孔洞或多尺寸孔洞，这些孔洞一般具有两个或n个平均尺寸，数量n＝2时即为双尺寸孔洞，n＞2即为多尺寸孔洞，孔洞的孔径d或孔深h尺寸必须用n≥2种分布规律进行描述的孔洞的集合。

参阅图9所示，一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，首先通过化学或物理方法，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化方法或这些方法结合在器械本体10原材料中直接制备形成孔洞，与器械本体10之间无任何中间隔层，再将配制含有活性药物70与聚合物的混合物80的混合液喷涂在器械本体10上；主要包括①器械本体表面的预处理；②制备孔洞a、b；③器械本体表面的后处理；④含有混合物的混合液配制；⑤混合液的喷涂等工艺步骤，其中：

①器械本体表面的预处理：利用超声波对器械本体10表面清洗清除杂质，如选用不锈钢裸支架，使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，或浓度为75％的医用乙醇溶剂，利用频率为28～100khz超声波清洗器械本体10，清洗5-15min，去除器械本体10表面的杂质，将清洗后的器械本体10放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；

②制备孔洞a、b步骤中，包括制备单尺寸的纳米级孔洞50和制备多尺寸的纳米级复合孔洞50两种方法：

a、制备单尺寸的纳米级孔洞时，采用酸溶液腐蚀致孔方法或阳极氧化方法在器械本体10原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞50，具体为：

酸溶液腐蚀致孔是将器械本体10浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有浓度为1～38％的盐酸混合浓度为1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，或浓度为1～30％的氢氟酸，或上述任意三种酸溶液在浓度范围比例混合后的混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不同控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞，由此可在器械本体10表面制备出孔径约400纳米左右的单尺寸孔洞50；

b、参阅图10所示，制备多尺寸的纳米级复合孔洞时，先采用上述酸溶液腐蚀致孔方法在器械本体10原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞50，再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法制备多尺寸的纳米级复合孔洞50；阳极氧化方法的操作具体为：将器械本体10作为阳极与脉冲电源的正极连接，钛、镁、铝、铁、锌、铜、金、银、铂等金属及其合金制成的金属片2作为阴极与脉冲电源的负极连接，将器械本体10和阴极金属片2同时置于盐酸溶液中，电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为1～98％硫酸溶液，电流设定为0.01～30A，频率为25～3000赫兹，时间为1～20min，由此可在器械本体10表面制备单尺寸或复合结构的纳米级孔洞50。

③器械本体表面的后处理：将上述处理好的器械本体10先使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28～100khz超声波清洗本体10约5-15min；最后将清洗后的器械本体10放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1～38％的盐酸溶液，将器械本体10浸泡在配好的溶液中，放置在恒温箱中，温度设定在20℃左右，放置30min～48h取出。

④含有混合物的混合液配制：将重量百分比为50～100％的活性药物70，如雷帕霉素，与其余含量的聚合物，如聚乳酸溶解在有机溶剂中，有机溶剂可选用四氢呋喃或丙酮，并充分溶解配制成混合溶液，有机溶剂挥发后即形成混合物80，所述的混合溶液中的混合物80与有机溶液的重量百分比为1∶10～1∶10000。

⑤混合液的喷涂：将器械本体10安装在喷涂机上，将上述配制好的活性药物、聚合物及有机溶剂混合液均匀的喷涂在器械本体10表面的孔洞50中，部分粘附于器械本体10表面。

Claims (20)

1.一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，包括器械本体，在器械本体上设置有大量的孔洞，所述的大量孔洞为单尺寸或双尺寸或多尺寸的纳米级孔洞，即一种均匀尺寸分布的或包括孔径或孔深的统计平均值的两种及其以上不均匀尺寸分布的n个纳米级孔洞，孔洞为载药槽或孔结构，器械本体包含或不包含一个最外部的膜层，其特征在于所述的孔洞(50)中存在有活性药物(70)与聚合物的混合物(80)。

2.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的活性药物(70)与聚合物的混合物(80)由重量百分比为50～100％的活性药物(70)与其余含量的聚合物组成。

3.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞(50)为纳米级或微米级，孔洞(50)的孔径d和孔深h的统计平均尺寸值为1nm～500μm。

4.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞(50)为单尺寸分布，即一种呈均匀尺寸分布的单尺寸孔洞(501)，混合物(80)承载在各个均匀单尺寸纳米级孔洞(501)中及粘附于器械本体(10)表面。

5.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞(50)为双尺寸分布，包括两种不同孔径的大尺寸纳米级孔洞(502)和小尺寸纳米级孔洞(503)，或者包括两种不同孔深的纳米级深孔洞(504)和纳米级浅孔洞(505)，混合物(80)承载在各个大尺寸纳米级孔洞(502)和小尺寸纳米级孔洞(503)或者各个纳米级深孔洞(504)和纳米级浅孔洞(505)中及粘附于器械本体(10)表面。

6.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞(50)为多尺寸分布，包括三种或三种以上不同孔径和孔深的大尺寸纳米级孔洞(502)、小尺寸纳米级孔洞(503)、纳米级深孔洞(504)、纳米级浅孔洞(505)，混合物(80)承载在各个大尺寸纳米级孔洞(502)和/或小尺寸纳米级孔洞(503)和/或纳米级深孔洞(504)和/或纳米级浅孔洞(505)中及粘附于器械本体(10)表面。

7.根据权利要求4、5、6所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的单尺寸纳米级孔洞(50)为均匀尺寸纳米级孔洞(501)、大尺寸纳米级孔洞(502)、小尺寸纳米级孔洞(503)、纳米级深孔洞(504)、纳米级浅孔洞(505)之任一种。

8.根据权利要求4、5、6所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的均匀尺寸纳米级孔洞(501)、大尺寸纳米级孔洞(502)、小尺寸纳米级孔洞(503)、纳米级深孔洞(504)、纳米级浅孔洞(505)为开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、独立的、互相连通、互相嵌入的孔洞或者大孔里存在有小孔的嵌套孔洞结构。

9.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的混合物(80)中所含的活性药物(70)包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

10.根据权利要求9所述的药物洗脱器械用孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)，脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)，霉酚酸脂(MMF)，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，FR900520，FR900523，NK86-1086，达利珠单抗(daclizumab)，戊酰胺(depsidomycin)，康乐霉素C(kanglemycin C)，斯博格埃林(spergualin)，灵菌红素25c(prodigiosin25-c)，曲尼斯特(tranilast)，多球壳菌素(myriocin)，FR651814，SDZ214-104，环孢霉素C，布雷青霉素(bredinin)，麦考酚酸、布雷菲得菌素A，WS9482，糖皮质类固醇、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As₂O₃)、17β-雌二醇。

11.根据权利要求9所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

12.根据权利要求9所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

13.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的活性药物与聚合物的混合物(80)中的聚合物为生物可降解高分子，如：聚乳酸(PLA)、聚已内酯(PLC)、羟基丁酸与-β羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚烯烃弹性体(POE)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBTB)，或不可降解的聚合物，如：聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚乙烯基乙烯乙酸酯(PEVA)、聚乙基甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚氨酯类(PU)、硅胶(SIL)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚碳酸脂(PC)，或上述两种或两种以上聚合物的混合物。

14.根据权利要求1所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构，其特征在于所述的器械本体(10)为支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织，以及基材为陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物的非金属医疗器械；所述的支架为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、血管支架、非血管支架，基材为不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金及钽、钛合金、金的支架，以及丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架。

15.一种用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于首先通过化学或物理方法，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化方法或这些方法结合在器械本体(10)原材料中直接制备形成孔洞(50)，再将配制含有活性药物(70)与聚合物的混合物(80)的混合液喷涂在器械本体(10)上。

16.根据权利要求15所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于所述的制备方法主要包括②制备孔洞a、b；④含有混合物的混合液配制；⑤混合液的喷涂工艺步骤，其中：

②制备孔洞a、b；该步骤包括采用酸溶液腐蚀致孔方法或阳极氧化方法在器械本体(10)原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞；或者先采用酸溶液腐蚀致孔方法在器械本体(10)原材料上直接制备单尺寸的纳米级孔洞(50)，再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法制备多尺寸的纳米级复合孔洞(50)；

所述的②制备孔洞a是将器械本体(10)材料浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有1～38％的盐酸混合1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，或浓度为1～30％的氢氟酸，或上述三种酸溶液的任意浓度比例混合后的混酸溶液，腐蚀时间控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞(50)。

所述的②制备孔洞b是将器械本体(10)材料作为阳极与脉冲电源的正极连接，钛、镁、铝、铁、锌、铜、金、银、铂金属及其合金制成的金属片(2)作为阴极与脉冲电源的负极连接，将器械本体(10)和阴极金属片(2)同时置于盐酸溶液中，电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为1～98％硫酸溶液，电流设定为0.01～30A，频率为25～3000赫兹，时间为1～20min，在器械本体(10)表面制备单尺寸或复合结构的纳米级孔洞(50)。

17.根据权利要求16所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于所述的④含有混合物的混合液配制：是将重量百分比为50～100％的活性药物(70)与其余含量的聚合物溶解在有机溶剂中，配制成混合溶液，并充分溶解，有机溶剂挥发后即形成混合物(80)，所述的混合溶液中混合物(80)与有机溶液的重量百分比为1∶10～1∶10000；

18.根据权利要求16所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于所述的⑤混合液的喷涂：将器械本体(10)安装在喷涂机上，将上述配制好的活性药物、聚合物及有机溶剂混合液均匀的喷涂在器械本体(10)表面的孔洞(50)中，部分粘附于器械本体(10)表面。

19.根据权利要求16所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于所述的②制备孔洞a、b工艺步骤之前增设①器械本体表面的预处理：是利用超声波，使用丙酮或乙醇溶剂对器械本体(10)表面清洗清除杂质后干燥。

20.根据权利要求16所述的用于药物洗脱器械的孔洞及聚合物共载的药物释放结构的制备方法，其特征在于所述的②制备孔洞a、b工艺步骤之后增设③器械本体表面的后处理：是将上述处理好的器械本体(10)先使用丙酮溶液，再经蒸馏水利用超声波清洗，将清洗后的器械本体(10)放置在干燥机中干燥，或用蒸馏水配制盐酸溶液，将器械本体(10)浸泡在配好的溶液中，放置在恒温箱中30min～48h取出。

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