CN110267690A - 抗微生物形状记忆聚合物 - Google Patents

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Abstract

一个实施方案包括一种包含热固性聚氨酯形状记忆聚合物(SMP)泡沫的体系，所述泡沫包含至少一种抗微生物剂。所述抗微生物剂可包括至少一种酚型酸，所述酚型酸为化学键合到SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。本文还描述了其他实施方案。

Description

抗微生物形状记忆聚合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月6日提交的标题为“Antimicrobial Shape Memory Polymers(抗微生物形状记忆聚合物)”的美国临时专利申请号62/430,620的优先权，该临时专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明的实施方案涉及形状记忆聚合物医疗装置领域。
背景
出血是战场上潜在地可预防死亡的主要原因。目前的现场护理标准是将纱布与止血带结合使用；然而，这些治疗对于高达80%的伤口是不够的。此外，止血带仅充当对抗失血的临时措施，因为使用止血带超过约4-6小时会伴随肢体损伤和缺损。改进的止血材料可允许患者能够在固定设施处接受治疗之前较早去除止血带。
战场上目前的护理标准涉及广谱抗生素方案的使用与频繁换敷料相结合以防止细菌和真菌感染；然而，对耐抗生素的担忧日益增加，这需要使用替代的治疗方法，并且在战争中换敷料并不总是可行的。
附图简述
根据附随的权利要求、一个或多个实例性实施方案的以下详细描述以及相应的附图，本发明的实施方案的特征和优点将变得显而易见。在认为合适的地方，在附图中重复使用参考标记以指示相应或类似的要素。
图1。向形状记忆聚合物(SMP)泡沫中引入肉桂酸(CA)的示意图。路线A：在一个实施方案中，用CA、羟丙基乙二胺(HPED)、三乙醇胺(TEA)和过量的六亚甲基二异氰酸酯(HDI)制备预聚物。在加热的同时在催化剂、表面活性剂和发泡剂的存在下使该预聚物与剩余的CA、HPED和TEA反应，以形成含CA的SMP泡沫。路线B：在一个实施方案中，用HPED上的羟基基团酯化CA上的羧酸基团以形成HCA。然后，在与路线A所用的相同方法中用HCA代替CA作为发泡单体来形成含CA的SMP泡沫。
图2。HCA/CA泡沫合成的光谱确认。图2(A)：HCA与HPED和CA的透射傅立叶变换红外(FTIR)光谱比较，图2(B)：HCA的核磁共振(NMR)光谱，图2(C)：对照、CA和HCA泡沫的衰减全反射(ATR)-FTIR光谱。
图3。含酚型酸的泡沫组合物。
图4。用CA和CAOH单体合成的SMP泡沫的孔隙尺寸和密度。
图5。含CA和CAOH的SMP泡沫的热性能和形状记忆性能。
图6。暴露于对照SMP、具有CA或CAOH的SMP和青霉素-链霉素(抗生素对照)后大肠杆菌(E. coli)的菌落形成单位。与对照SMP相比，含CA和含CAOH的SMP均减小了菌落的大小和数量，并且与抗生素对照相比均减小了菌落的大小。
图7。SMP泡沫结构性能。图7(A)：密度，图7(B)：孔隙尺寸(轴向和横向发泡方向)和各向同性(轴向和横向发泡方向上孔隙尺寸之间的比率)，图7(C)：轴向和横向发泡方向上的代表性扫描电子显微照片。比例尺适用于所有图像。
图8。HCA/CA泡沫的热性能和形状记忆性能。图8(A)：干和湿玻璃化转变温度(Tg)，图8(B)：在37℃水中的体积恢复曲线，图8(C)：在37℃水中体积恢复100%的时间。
图9。与SMP膜接触2小时和72小时后人真皮成纤维细胞的代表性明场图像。比例尺适用于所有图像。
图10。暴露于未经改性的对照、浸泡了CA、HCA和青霉素-链霉素(P/S)(对照)的SMP膜后，图10(A)大肠杆菌和图10(B)表皮葡萄球菌(Staph. Epi.)的菌落形成单位(CFU)密度。相对于对照，*p<0.05。相对于10% HCA和20% HCA，†p<0.05，相对于所有其他样品，•p<0.05。
图11。暴露于已在37℃的磷酸盐缓冲盐水中浸泡达30天的CA和HCA SMP膜后，(A)大肠杆菌和(B)表皮葡萄球菌的菌落形成单位(CFU)密度。红线 - 对照CFU密度。相对于对照，*p<0.05。相对于制剂内的所有其他时间点，•p<0.05，相对于制剂内的10天和20天样品，■p<0.05，相对于制剂中的0天样品，‡p<0.05。
图12。抗微生物SMP组合物。NCO：异氰酸酯；OH：羟基。
详述
“一个实施方案”、“各种实施方案”等指示如此描述的一个或多个实施方案可包括特定的特征、结构或特性，但并非每一个实施方案都必须包括所述特定特征、结构或特性。一些实施方案可具有针对其他实施方案描述的特征中的一些、全部或不具有任何这些特征。“第一”、“第二”、“第三”等描述共同的对象并指示被提及的相同对象的不同情况。这样的形容词并不暗示如此描述的对象必须在时间上、空间上、排名上或以任何其他方式按给定的顺序。
以下介绍各种实施方案。首先在标题为“实施方案的总体性描述”部分中介绍实施方案。然后，在标题为“实施方案的高层次描述”和“实施方案的更详细描述”部分中进一步介绍实施方案。
实施方案的总体性描述
医学界对耐抗生素细菌的关注很多并越来越多，这些细菌会导致非常难以治疗的感染。为了解决这些问题，一个实施方案包括向形状记忆聚合物(SMP)中引入抗微生物物质。SMP是非常有价值的材料，可用在一系列医疗装置或其他装置中。一个实施方案向SMP中引入非药物基抗微生物剂(例如，来自蜂蜜的酚型酸、荧光染料、银或产生过氧化物的化合物)。这些抗微生物剂的存在提供了基于SMP的装置周围的局部感染预防。一个实施方案提供了，通过在聚合物合成中包含小的抗微生物剂或抗微生物产生剂以通过化学或物理方式向聚合物网络中引入抗微生物物质来引入抗微生物性质。
因此，实施方案包括具有抗感染的基于SMP的医疗装置。实施方案包括用于广泛的医疗装置中的抗微生物SMP，这些医疗装置包括但不限于血管内医疗装置、伤口敷料、止血材料、肺穿刺密封剂和/或骨移植物。在一个实施方案中，具有引入的抗微生物物质的SMP医疗装置与口服抗生素一起起作用来降低受损组织中的局部感染风险。
由于各种原因，这样的实施方案很重要。例如，这些抗微生物的基于SMP的医疗装置满足治疗和感染预防中的大量临床需求，因为在受伤点和/或医院环境中获得的感染是医疗保健成本的重要来源并造成患者发病率和死亡率。通过直接向伤口或植入源递送抗微生物剂，将减少这些感染及其并发症，特别是使用对耐药性细菌菌株有效的广谱抗微生物物质。SMP医疗装置可易于递送到小的和/或不规则形状的缺陷部位。因此，抗微生物SMP以降低的感染风险提供新的治疗选择。
由于各种原因，这样的实施方案是新颖的。例如，非药物基抗微生物剂向SMP中的直接引入和具有复杂结构的装置的随后制造是新颖的。新颖性点包括向SM聚合物泡沫体系中引入非药物的小的抗微生物分子(例如，酚型酸和荧光染料)以实现在医疗装置中的递送。
进一步关于抗微生物分子，一个实施方案包括酚型酸(PA)。蜜蜂在其蜂蜜中产生源自植物的PA，这些PA保护蜂群使之免受微生物和病毒的侵害。PA表现出广泛的抗微生物性质，并已证实对多重耐药性生物体(MDRO)有效。例如，从医院获得的耐抗生素细菌(产气肠杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)对PA肉桂酸敏感。类似地，另外两种PA (阿魏酸和没食子酸)会将四种人致病细菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特氏菌)的生物膜活性降低> 70%。
作为PA的替代，实施方案使用许多具有抗微生物活性并且化学性质允许其向SMP中的引入的荧光分子。另一个实施方案引入在水的存在下天然地产生过氧化物的单体。
作为额外的优点，利用抗微生物物质作为单体的技术确保使用标准变量如疏水性和交联密度来微调SMP性质。该性质将扩展抗微生物SMP的潜在应用，因为它们可被加工和精调以匹配一系列组织类型。
另一个实施方案使用抗微生物SMP，所述抗微生物SMP包括抗微生物颗粒如银纳米颗粒的物理引入。纳米颗粒填料将改善SMP支架的机械性能。因此，银纳米颗粒的添加既增强SMP机械完整性又提供抗微生物抗性。
实施方案还有其他优点。先前的工作(Landsman等人. Acta Biomaterialia(2016))包括与含碘水凝胶结合在一起的SMP泡沫。虽然这些碘“海绵”也为抗微生物SMP体系提供了选择，但抗微生物性质完全取决于水凝胶组分，而没有抗微生物物质直接引入到SMP中。相比之下，一个实施方案利用仅具有SMP的支架，采用引入抗微生物物质的不同机制。
抗微生物SMP泡沫的各种实施方案通过许多路线制造。
路线1：用反应性羟基或胺基团将抗微生物或过氧化物产生单体官能化以使它们能够引入到聚氨酯中。简言之，在具有酯化催化剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP))的适宜溶剂中用发泡多元醇(例如，N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺(HPED)或三乙醇胺)酯化酚型酸的羧酸。过滤反应物并洗涤以除去副产物和残余的催化剂，并通过旋转蒸发分离最终产物。该方法适用于任何具有羧酸基团的抗微生物剂。最终产物作为多元醇与其他多元醇(例如，HPED和/或TEA)和二异氰酸酯(例如，六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯和/或异佛尔酮二异氰酸酯)一起用在SMP合成中。
路线2：直接化学引入到SMP中。简言之，使任何具有反应性基团(例如，羧酸、羟基或者伯或仲胺)的抗微生物或过氧化物产生单体与多元醇(例如，HPED和/或TEA)和二异氰酸酯(例如，六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯和/或异佛尔酮二异氰酸酯)反应以形成聚氨酯SMP。
路线3：直接物理引入到SMP中。简言之，在交联反应之前将任何抗微生物或过氧化物产生单体或颗粒(纳米或微米级)与SMP单体(例如，多元醇(例如，HPED和/或TEA)和二异氰酸酯(例如，六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯和/或异佛尔酮二异氰酸酯))混合以产生具有以物理方式引入的抗微生物物质的SMP网络。因此，SMP泡沫交联在抗微生物或过氧化物产生单体或颗粒周围。在一个实施方案中，聚合物链的异或“B”侧和“聚”或“A”侧交联在抗微生物或过氧化物产生单体或颗粒周围。
通常，SMP网络包含开关单元或链段和节点(netpoint)或域。节点决定聚合物网络的永久形状。在一个实施方案中，抗微生物剂为物理交联节点。使用该抗微生物剂，SMP泡沫包含复合材料并因此因包含抗微生物剂而更强。
任何上述路线都用于本体或多孔SMP。合成后将材料切割、清洁、加工和引入到医疗装置中。
实施方案包括已经用HPED成功改性并用于SMP泡沫和本体膜合成中的PA。含PA的SMP与对照具有相似的热转变温度并展示出形状记忆性质。与对照相比，含PA的SMP展示出大肠杆菌生长的有效降低。
已讨论了各种SMP泡沫。实施方案包括通过以下的一些组合合成的聚氨酯SMP泡沫：(a)六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、三乙醇胺、二乙醇胺、丁二醇、丁炔二醇、N,N,N’,N’-四(羟基亚丙基)乙二胺，和(b)抗微生物剂，其可包括但不限于：酚型酸(例如，肉桂酸、苯甲酸、龙胆酸、4-羟基苯甲酸、对香豆酸、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸)、荧光染料(例如，焰红B、甲苯胺蓝O、吲哚菁绿)、或金属颗粒或金属纳米颗粒(例如，胶体银)。
实施方案的高层次描述
向聚氨酯形状记忆聚合物(SMP)中引入抗微生物剂，图1。在一些实施方案中，引入的抗微生物剂与口服抗生素一起起作用来降低在植入的基于SMP的装置中的感染风险。人们对耐抗生素细菌菌株存在许多担忧。为了解决这个问题，在非药物方法中使用抗微生物的酚型酸(PA)。蜜蜂在其蜂蜜中产生源自植物的PA，这些PA保护蜂群使之免受微生物和病毒的侵害。PA表现出广泛的抗微生物性质，并已证实对多重耐药性生物体(MDRO)有效。例如，从医院获得的耐抗生素细菌(产气肠杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)对肉桂酸敏感。最近的一篇综述涵盖了包括肉桂酸、龙胆酸和苯甲酸在内的许多PA对抗念珠菌感染(浮游生物和生物膜、药物敏感和耐药性)的功效。此外，阿魏酸和没食子酸将四种人致病细菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特氏菌)的生物膜活性降低>70%。通过取蜂蜜的单一组分(例如，PA)并将其用作发泡单体，我们在保持合成的医疗装置体系的同时利用了PA的优点。
研究1.1：制造含PA的SMP泡沫。在泡沫制造之前，测量PA (改性和未改性)对MDRO的抗微生物功效来缩小试剂选择范围。对于具有可接受的抗微生物性质的所有试剂，通过(a)用发泡多元醇先行酯化以产生含PA的多元醇(PAOH)和(b)直接引入来合成具有不同水平的肉桂酸、龙胆酸和苯甲酸的SMP泡沫。在一个实施方案中，路线(a)需要对泡沫组成作较少改变。先行酯化增强PA的抗微生物性质。此外，路线(a)消除/减少由PA上的羧酸与泡沫中的异氰酸酯之间反应产生的气泡而更好地控制泡沫性质。路线(b)更简单也更廉价。因此，在一些实施方案中，通过满足所有成功标准并产生一致且可靠泡沫的路线(b)合成的泡沫是有利的。
方法：PAOH合成：PAOH由羟丙基乙二胺(HPED)和选择的PA (肉桂酸、龙胆酸和苯甲酸)通过在室温下于氯仿中酯化(由二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)催化) 3小时来合成，图1。过滤反应物并洗涤以除去副产物和残余的催化剂，并通过旋转蒸发分离最终产物。使用傅立叶变换红外(FTIR)和核磁共振(MR)光谱确认PAOH的成功合成。
结果：如由FTIR光谱所指示，成功合成了肉桂酸-HPED (CAOH)，该光谱显示出相对于HPED羟基基团的减少和酯键的形成，图2。
泡沫合成：因为PA和PAOH衍生物是有效的抗微生物物质，故用不同量的PAOH与HPED和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)组合如前所述合成泡沫，图1。简言之，使用过量的HDI与PAOH和HPED来合成聚氨酯预聚物。在一些实施方案中，将剩余的PAOH和HPED混合在一起并以1:1的最终摩尔比(异氰酸酯(HDI):羟基(PAOH和HPED))加到预聚物中。在向预聚物中加入羟基混合物后，加入催化剂、表面活性剂、水(化学发泡剂)和Enovate (物理发泡剂)，并将组分混合直至均匀。在一个实施方案中，将所得发泡混合物于90℃下固化20分钟。与之并行，通过向聚氨酯骨架(PA上的羧酸与泡沫中的异氰酸酯之间的反应)中直接引入酚型酸来合成含PA的泡沫，图3。
研究1.2：表征含PA的泡沫结构；机械、热和形状记忆性能；及细胞相容性。在合成含PA的泡沫库之后，表征它们以确保所需的泡沫性质得以保留。特别地，含PA的泡沫的实施方案在水性条件下在体温下具有热转变以确保在应用于流血时能够改变形状、快速恢复形状(<2分钟)以增强伤口填充和凝血速度、并具有高的细胞相容性作为其安全性的初步指示。用本文所述的许多组合物实现了这些性质。
方法：结构：在向泡沫中引入PAOH和PA之后，量化泡沫孔隙尺寸和结构。从每种泡沫横向和纵向地切割薄样品，溅射涂覆金，并使用扫描电子显微镜(SEM)成像。使用ImageJ软件从SEM图像量化孔隙尺寸和支柱厚度。
结果：将CA和CAOH成功地引入到了SMP泡沫中，得到保留的孔隙尺寸为约1000μm的低密度泡沫，图3。
热性能：使用差示扫描量热法(DSC)在湿和干条件下测量对照和改性泡沫的玻璃化转变温度(Tg)。对于干Tg，在室温下将3-8mg样品装入铝盘中，使用DSC冷却至-40℃，并然后加热至120℃。再次冷却和加热样品，并从第二次循环以热转变曲线的拐点记录Tg。对于湿Tg，将3-8mg泡沫样品在50℃下在反渗透水中浸没5分钟以允许完全塑化并然后用实验室擦拭物压干。将样品称重并置于通风的铝盘中。使用DSC冷却样品至-40℃并将其加热至80℃。使用热转变的平均拐点确定湿Tg (水塑化后)。
结果：相对于对照，含CA和CAOH的SMP泡沫显示出保持的干热性能，图4。湿玻璃化转变温度相对于对照降低，但保持在低于体温下而确保在植入时启动。
形状记忆性能：切割圆柱形泡沫样品(2mm直径×1cm长度)，并将直径203.20μm的镍钛丝穿过样品的长度以充当稳定器。使用加热到高于Tg的支架卷曲机将样品卷曲至其可能的最小直径。使用ImageJ软件测量初始泡沫直径，并将泡沫置于37℃的水浴中。拍摄经30分钟的图像，使用ImageJ®计算每个时间点的泡沫直径。使用所得测量结果计算相对于原始样品直径的恢复百分数和体积膨胀。
结果：含CA和CAOH的SMP泡沫表现出保留形状记忆性能，具有高的体积恢复和体积膨胀，图5。
研究1.3：与临床上可用的银基抗微生物伤口敷料相比评估含PA的泡沫的抗微生物性能。作为含PA的SMP泡沫的抗微生物功效的初步指示，用细菌进行了一系列体外研究。实施方案包括抗菌性质与临床上可用的抗微生物的氧化再生纤维素止血剂相当的制剂。
方法：在暴露于对照泡沫、PA和PAOH泡沫及纤维素止血剂(Surgicel®, Ethicon)之后，对大肠杆菌(革兰氏阴性)和表皮葡萄球菌(革兰氏阳性)菌落形成单位(CFU)进行计数。
结果：相对于对照SMP，CA和CAOH SMP极大地抑制大肠杆菌生长(菌落的数量和大小)，图6。
实施方案的更详细描述
本文介绍的SMP泡沫实施方案提供了一种生物材料平台，其具有用作止血敷料的许多潜在益处。聚氨酯SMP被制成膨胀的开放多孔泡沫，其可被压缩成临时的次级形状。该压缩形状被保持直至泡沫暴露于水和热，其后它返回到原始的膨胀形状。设计实施方案以在水性条件下于15至45℃ (干燥条件下~40-70℃)下启动，并且启动时间精调在30秒至30分钟之间。SMP泡沫在猪动脉瘤模型中植入90天和180天后表现出优异的生物相容性。重要的是，这些泡沫由于其高的表面积和血栓形成材料化学而诱导快速凝血；在猪后肢血管中，SMP泡沫在装置部署后90秒内促成动脉止血。SMP泡沫实施方案产生很少的颗粒，在现有的体内闭塞研究中未观察到不期望的下游凝血。实施方案确保压缩装置应用于深的不规则形状的出血部位中，在被动加热至体温时，装置快速膨胀以空间填充伤口体积并促进止血。
本文描述的SMP体系实施方案的益处之一为可精调的材料化学。为了增强止血装置性能，向聚合物网络中引入抗微生物剂。在一个实施方案中，引入的抗微生物物质与口服抗生素一起起作用来降低感染风险和对频繁换敷料的需要。为了解决对耐抗生素细菌菌株的担忧，利用抗微生物的酚型酸来提供非药物方法。蜜蜂在其蜂蜜中产生源自植物的酚型酸，这些酚型酸保护蜂群使之免受微生物和病毒的侵害。酚型酸表现出广泛的抗微生物性质，并已证实对多重耐药性生物体(MDRO)有效。例如，从医院获得的耐抗生素细菌(产气肠杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)对肉桂酸敏感。最近的一篇综述涵盖了许多酚型酸包括肉桂酸、龙胆酸和苯甲酸的对抗念珠菌感染(浮游生物和生物膜、药物敏感和耐药性)的功效。
实施方案向SMP体系中引入天然和经改性的肉桂酸(CA)，图1。对所得支架进行表征以确保所需的SMP性质得以保留，包括密度、孔隙尺寸和结构、热性能、形状恢复特性和细胞相容性。重点放在SMP泡沫止血剂的设计上，该止血剂可贮存在极端的战场条件下并在暴露于体温下血液中的水时就会迅速启动。在将样品于体温下的盐水中浸泡达30天后表征对抗大肠杆菌(E. coli)和表皮葡萄球菌(Staph. epi.)的抗微生物功效以获得对初始和持续抗微生物效果的认识。
结果和讨论
含CA和HCA的SMP的合成：为了能够在不牺牲聚氨酯网络交联密度的情况下引入，通过用N,N,N’,N’-四(2-羟丙基)乙二胺(HPED)酯化以形成含CA的三醇(HCA)来改性肉桂酸(CA)。HCA的成功合成通过傅立叶变换红外(FTIR)和核磁共振(NMR)光谱证实。在FTIR光谱中，可在~3350cm-1处观察到羟基基团的相对减少，并通过羰基峰从~1680cm-1向~1710cm-1的偏移证实了酯的形成，图2A。NMR显示了酯化的CA和HPED的存在，~90%官能化，图2B。
在成功合成HCA后，用10%、20%和30%的HCA (羟基基团的摩尔%，以每摩尔HCA 3个羟基基团为基础)制备SMP泡沫。
用10%、20%和30%的CA (羟基基团的摩尔%，以每摩尔CA 1个羟基基团(即，羧酸)为基础)制备泡沫。用10%的CA时泡沫上升，但用20%和30%的CA时不能够形成稳定的网络并且泡沫坍塌。该结果归因于HDI与单官能CA之间反应后聚氨酯网络的终止。虽然CA的直接引入更快也更简单，但其单个官能团限制了其在该SMP体系中的有效使用。该结果还使得额外的HCA合成步骤有充分根据，因为它允许更有效地引入更高浓度的CA。在一些实施方案中，可对一系列酚型酸或其他含羧酸的功能分子(例如，药物、生物活性因子)采用相对直接的HCA合成方法以赋予SMP体系新的性质。
获得含CA和HCA的泡沫的ATR-FTIR光谱，图2C。在所有CA和HCA泡沫中在~1615cm-1处都存在额外的峰，其归属于环结构中的C=C基团。随着HCA浓度的增加，该峰的相对吸光度略微增加(相对于~1680cm-1处的氨基甲酸酯峰)。在10% CA光谱中，1615cm-1峰处的相对吸光度在20%和30% HCA的相对吸光度之间，表明未改性的CA具有更高的引入效率。这些光谱证实了CA和HCA成功引入到SMP网络中。两种路线对于含酚型酸的泡沫的有效合成都是可行的。
结构性质：评估泡沫密度和孔隙尺寸以验证用CA和HCA成功发泡的定性观察，图3。通常，含CA和HCA的泡沫保留了该SMP体系特征性的超低密度，图3A。10% HCA泡沫具有更高的密度，并且随着HCA浓度的增加存在密度降低的趋势。这些结果与孔隙尺寸测量相对应：随着HCA浓度增加，孔隙尺寸增加，图3B。定性地，10%和20% HCA泡沫具有较少的圆形孔隙，这进一步与密度测量相关联，图3C。尽管存在这些较小差异，但总体而言，CA和HCA泡沫孔隙尺寸与对照泡沫的孔隙尺寸相当，图3B-C。观察到使用CA和HCA泡沫的改善的各向同性(轴向和横向发泡方向上孔隙尺寸之间的比率)，表明新单体有助于约束泡沫上升过程以提供更均匀的孔隙，图3B。总的来说，这些结果显示CA和HCA可在方案改变最小的情况下引入到SMP泡沫中而提供结构上相似的材料，这进一步表明该方法有效地用于具有相似反应性基团的其他功能单体的潜力。
热性能和形状记忆性能：对于有效的现场使用，基于SMP泡沫的止血剂在干燥贮存条件下在沙漠气候中达到的高温(例如，在伊拉克，高达~45℃)下必须保持其压缩几何形状并然后在暴露于体温血液中的水时迅速膨胀。作为这些能力的初步指示，在干燥和潮湿条件下测量SMP泡沫玻璃化转变温度(Tg)，图8A。10% CA泡沫的干Tg与对照的干Tg相似，并且二者均低于现场使用所要求的45℃。CA会增加泡沫的疏水性，这通常提高Tg；然而，预期单官能团的引入会降低总交联密度，这又有降低Tg的相反作用。为了将CA泡沫的干Tg提高至有用的水平，可通过采用更多的HPED来增加总交联密度，或者可通过引入更疏水的单体如三甲基六亚甲基二异氰酸酯来进一步增加疏水性。HCA的引入允许保持交联密度，同时增加疏水性，导致干Tg随HCA含量的增加而提高。所有含HCA的泡沫都具有等于或高于45℃的干Tg，表明它们用于战场上而不过早膨胀的潜力。另外，HCA的引入提供了一种精调SMP泡沫热性能的新工具。所有CA和HCA泡沫的湿Tg均低于30℃，从而允许在暴露于体温血液后膨胀，即使患者因失血而处于血量减少性休克状态和/或体温过低。
为了进一步探索CA和HCA SMP泡沫的功能能力，在37℃水中表征它们的体积膨胀特性，图8B-C。与对照相比，CA泡沫具有更快的膨胀，这归因于它们由于单官能单体的引入而在理论上降低的交联密度。增加HCA含量导致较慢的体积膨胀，这与提高的Tg测量值相关联，并归因于在CA中引入环结构而增加的泡沫疏水性和骨架刚度。10%和20% HCA泡沫的膨胀速率相对于对照的增加很可能是由于网络的不一致性。尽管实现了HCA的高平均官能化，但合成的单体是HPED与不同数量的束缚CA分子的混合物。尽管疏水性增加，但所产生的网络不均匀性可导致更快的体积膨胀。在30% HCA泡沫中具有增加的HCA含量时，这种效应更重要，其中增加的疏水性很可能比网络的不一致性对减慢膨胀有更大作用。为了解决严重的出血，基于SMP的止血剂应尽可能快地完全膨胀。10%和20% HCA不到两分钟的完全膨胀加上它们高的干Tg使得它们在战场上用作止血剂的潜在用途非常有前景。随着HCA含量的增加，体积膨胀速率的变化进一步证实了使用HCA引入作为精调SMP泡沫性质的工具的能力。
细胞相容性：作为含CA和HCA的SMP的细胞相容性的初步指示，将人真皮成纤维细胞(HDF)间接暴露于SMP膜，并定性评估它们的形态、初始附着和增殖，图9。在含有SMP膜和阳性对照TCPS的孔之间初始附着相似。HDF均匀地附着在整个孔表面上并良好地铺展。阴性对照(BSA包覆的TCPS)具有较低的附着和圆形的细胞。在72小时时，所有含SMP膜的孔中HDF均变得细长并增殖，而TCPS对照具有一些融合区域。BSA阴性对照孔在72小时后仍然具有低的附着数和较低的铺展。这些研究表明，这些改性没有不利地影响基础SMP制剂的细胞相容性，这对于它们用作生物材料支架是有益的。
抗微生物性能：为了测量引入到SMP中后CA和HCA的抗微生物功效，在暴露于SPM膜后测量大肠杆菌(革兰氏阴性)和表皮葡萄球菌(革兰氏阳性)的菌落形成单位(CFU)密度。与未经改性的对照SMP膜相比，暴露于含CA和HCA的膜后大肠杆菌CFU大大降低。CFU密度等于或低于药物基(青霉素链霉素，P/S)对照的CFU密度，图10A。相对于未改性的对照SMP膜，10% CA和30% HCA膜的CFU降低是显著的。在较低浓度下CA的改善的性能很可能是由于更有效的引入，如由FTIR光谱中1615cm-1处增加的C=C峰所指示(图2C)。30% HCA的增加的功效说明了抗微生物性质应如何随着膜中CA浓度的增加而增加。用表皮葡萄球菌观察到类似的结果，10% CA、20% HCA和30% HCA膜的CFU密度显著降低至药物基(P/S)对照或低于药物基(P/S)对照的水平，图10B。随着HCA浓度的增加，存在CFU密度降低的趋势。一些酚型酸在酯化后显示出增加的抗微生物功效。用CA未观察到此结果。实施方案包括得益于酯化的酚型酸的引入。总的来说，这些结果证实，在向SMP中引入经或未经先行改性的CA后CA的抗微生物性质得以保留。与P/S相当的功效使得含CA或HCA的SMP对抗耐药性生物体的潜在用途非常有前景。
为了表征抗微生物性质的保留，将含有CA和HCA的膜在37℃的盐水溶液中浸泡达30天，并在暴露于经浸泡的膜后测量大肠杆菌和表皮葡萄球菌的CFU密度。与未经改性的对照SMP相比，对于两种细菌类型，所有10% CA膜均保留了显著较低的CFU密度，图11。SMP网络中CA与HDI之间氨基甲酸酯键的形成提供了不易水解的生物稳定键。在一个实施方案中，大部分CA在整个浸泡期间均保留在膜中，从而提供持续的抗微生物效果。对于两种细菌类型，10% HCA膜在浸泡直至20天时具有相当的CFU密度，30天样品的CFU密度增加并接近对照膜值(红色虚线)。由于HCA通过酯键引入到SMP网络中，故水解很可能导致HCA浓度随时间降低。用20% HCA样品观察到类似的趋势，在暴露于浸泡20天和30天的膜后CFU密度增加。30天时20% HCA的大肠杆菌密度增加低于10% HCA的大肠杆菌密度增加，表明随着初始浓度的增加，保留的HCA浓度更高。用30% HCA膜进一步证实了这一趋势。虽然在浸泡0天和10天的样品之间观察到CFU密度的增加，表明了HCA的初始损失，但CFU密度在10天的浸泡后没有急剧变化并且从未接近对照膜的CFU密度。因此，即使具有水解不稳定的键，但当以较高浓度引入时，HCA也会在SMP中提供持续的抗微生物效果。这些结果与含HCA的SMP有利的热性能和形状记忆性能相结合表明了它们用作抗微生物止血剂的潜力。
实验部分
材料：DC 198、DC 5943、BL-22、T-131和Enovate®购自Evonik® (Essen, Germany)并按原样使用。所有其他化学品均购自Sigma-Aldrich Inc. (St. Louis, MO)并按原样使用。
酚型酸单体合成和表征：使用酯化程序合成N,N,N’,N’-四(2-羟丙基)乙二胺(HPED)-肉桂酸(HCA)。向圆底烧瓶中加入肉桂酸(CA，1摩尔当量)并溶解在氯仿中。然后向烧瓶中加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.1摩尔当量)并溶解。向单独的小瓶中称取HPED(1摩尔当量)，溶解在氯仿中，并逐滴加到反应烧瓶中。将烧瓶置于冰上冷却~5分钟。向单独的小瓶中称取N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC，1.1摩尔当量)，溶解在氯仿中，并逐滴加到经冷却的反应容器中。反应在氮气下于冰上搅拌5分钟，然后让其在室温下进行3小时。反应完成后，将烧瓶在0℃下放置30分钟以沉淀二环己基脲，然后通过真空过滤除去二环己基脲。用1摩尔当量的0.1M HCl将反应溶液洗涤两次并然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并过滤。然后，在真空干燥过夜后用旋转蒸发除去氯仿。利用傅立叶变换红外(FTIR)和核磁共振(MR)光谱来确认HCA的合成。1H NMR (CdCl3): 1.05 ppm (m, HOCHCH3,9H), 1.2 ppm (m, -OCHCH3, 3H), 2.2-2.6 ppm (m, -CH2-, 12H), 3.6 ppm (m,HOCHCH3, 3H), 5.1 ppm (m, -OCHCH3, 1H), 6.4 ppm (d, -CCH=, 1H), 7.3-7.6 ppm(m, -HC=CHC6H5, 6H)。
形状记忆聚合物(SMP)泡沫和膜合成：用适当摩尔比的HPED、三乙醇胺(TEA)、HCA或CA和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)合成异氰酸酯(NCO)预聚物，其具有42摩尔%的羟基(OH)含量。用剩余摩尔当量的HPED、TEA和HCA或CA制备OH混合物。使用SpeedMixer (FlackTek,Inc., Landrum, SC)将发泡剂(催化剂、表面活性剂、去离子水和Enovate)与NCO-预聚物和OH混合物混合以诱导发泡。
然后将泡沫于50℃下固化5-10分钟并冷却至室温，之后通过在异丙醇(IPA)或反渗透(RO)水中以15分钟的循环超声处理进行洗涤。将经纯化的泡沫冻干。
使用与这些泡沫相同的单体组合物合成SMP膜，但不用表面活性剂、去离子水或Enovate®。图12示出了在这些研究中合成和表征的SMP组合物。
SMP泡沫密度：根据ASTM标准D-3574，对从泡沫的顶部、中部和底部切割的泡沫块量化SMP泡沫密度(n = 3)。使用重量秤测量泡沫块质量，并使用数字卡尺测量长度、宽度和高度值，每个样品三次。以质量除以体积来计算密度。
SMP泡沫孔隙尺寸和结构：为了评估孔隙尺寸，在轴向发泡方向(平行于泡沫上升方向)和横向发泡方向(垂直于泡沫上升方向)从每个泡沫组合物切割薄片(~1mm，n=3)。用炭黑胶带将样品安装到样品架上并在20mA下溅射涂覆60秒(Cressington Sputter Coater®, Ted Pella, Inc. Redding, CA)。使用Jeol NeoScope JCM-5000扫描电子显微镜(SEM)® (Nikon Instruments, Inc., Melviille, NY)对样品成像。画一条线通过每个图像的中心，并使用ImageJ软件测量线上5个随机选择的孔隙的孔隙尺寸。
SMP泡沫热转变：在潮湿和干燥条件下测量(n = 5)玻璃化转变温度(Tg)。为了测量干Tg，切割泡沫样品(3-8mg)并在测试之前与干燥剂贮存。使用Q-200 DSC® (TAInstruments, Inc., New Castle, DE)用以下程序获得每种组合物的温谱图：(1) 温度以10℃·min-1降至-40℃并等温保持2分钟，(2) 温度以10℃·min-1升至120℃并等温保持2分钟，(3) 温度以10℃·min-1降至-40℃并等温保持2分钟，(4) 温度以10℃·min-1升至120℃。使用热转变曲线的拐点从第二加热循环记录干Tg。利用TA Instruments®软件(TAInstruments, Inc., New Castle, DE)来确定拐点。
对于湿Tg测量，将泡沫样品(3-8mg)在50℃的反渗透(RO)水中浸没5分钟以允许完全塑化。从水中取出样品，用实验室擦拭物压干，称重，并置于带通风铝盖的铝盘中。使用Q-200 DSC将样品以10℃·min-1冷却至-40℃并等温保持2分钟。然后将样品以10℃·min-1加热至80℃。使用TA Instruments软件来生成温谱图并使用热转变的平均拐点确定湿Tg。
本申请结尾处的各种实施例涉及Tg，如干Tg和湿Tg。这些术语应与前两段放在一起理解(即，如本文所用，干Tg和湿Tg应使用前两段中描述的方法确定)。
体积恢复：制备圆柱形泡沫样品(n=3，直径=4mm，长度=10mm)，并将起稳定作用的203.20μm直径的镍钛丝(NDC, Fremont, CA)沿样品的长度穿过每个样品的中心。使用ST150-42支架卷曲机(Machine Solutions, Flagstaff, AZ)将泡沫样品径向卷曲至其可能的最小直径。将样品加热至100℃，等温保持15分钟，并通过冷却至室温将其设定为卷曲形态。使用Image J®软件(NIH, Bethesda, MD)测量每个样品的初始泡沫直径。将卷曲的泡沫置于37℃水浴中，每30秒拍摄一次图像，持续7分钟。使用Image J®在每个时间点在沿泡沫长度5个均匀间隔的位置处测量泡沫直径。使用等式1计算体积恢复百分数。
体积恢复% = (恢复的直径/原始直径)2 * 100 等式1
细胞相互作用：使用人真皮成纤维细胞(HDFs, Invitrogen, Inc., San Diego, CA)来评估细胞附着和铺展。体外培养在37℃/5% CO2下用补充有低血清生长补充物(Invitrogen)和1%青霉素-链霉素(P/S, Gibco)的培养基Medium 105 (Invitrogen)进行。使用第3代细胞。
将SMP膜切割成6mm直径的圆柱体并通过在70%乙醇中温育过夜来灭菌，随后在无菌磷酸盐缓冲盐水中洗涤(PBS，3次洗涤)。作为阴性细胞附着对照，用在PBS中的无菌5%牛血清白蛋白(BSA)封闭96孔组织培养聚苯乙烯(TCPS)板中的孔。未经改性的TCPS孔用作阳性细胞附着对照。以5,000个细胞cm-1将HDF接种到含有SMP膜的孔中。将接种的细胞在37℃/5% CO2下培养至多72小时。在2小时和36小时时更换培养基。在2小时和72小时时，获得明场图像以定性评估细胞附着和增殖。使用Nikon Eclipse TE2000-S®获得代表性图像，每个试样4个视野视图，每个样品类型3个试样。
抗微生物性质：为了获得抗微生物性质的初始度量，将SMP膜切割成6mm直径的圆柱体。为了表征抗微生物性质随时间的变化，将样品在PBS中于37℃温育0天、10天、20天或30天。然后，如“细胞相互作用”部分中所述对膜进行灭菌。让大肠杆菌(E. coli)和表皮葡萄球菌(Staph. epi.)在5ml溶原性肉汤(LB)中于37℃生长过夜。随后，从每个过夜培养物中取出500μl并在10ml新鲜LB中生长至光密度(O.D.)为0.6(即，直至细菌进入log生长期)。使用Tecan读板仪测量O.D.。将样品置于无菌96孔板中，并向每个样品的表面上吸移100μl细菌溶液。将对照SMP膜在P/S中浸泡过夜以提供药物基抗微生物对照。样品与细菌一起在37℃下温育1小时，然后涡旋以去除附着的细菌。将细菌溶液在新鲜LB中稀释106倍并于37℃下在LB-琼脂平板上铺板过夜。获得每个试样铺板区域的图像。通过计数菌落数并除以铺板面积来测量菌落形成单位(CFU)密度。
统计：数据以平均值±标准差记录。使用Student's检验来确定统计学显著性，其在p<0.05时被接受。
实施方案证实，通过两种路线向SMP泡沫中成功引入了CA——基于蜂蜜的酚型酸。得到的泡沫保留了对照SMP的所需多孔结构，同时提供了可精调的热转变和形状恢复性能，这对于它们在止血剂中用于出血控制是理想的。也就是说，基于CA的SMP设计为具有高的干Tg以使其能够在极端的战场条件下贮存并具有低的湿Tg以使其能够在暴露于体温下的血液时快速恢复形状。此外，基于CA的SMP具有高的细胞相容性，同时有效地减少细菌生长至与基于青霉素/链霉素的治疗相当的水平，即使在贮存于体温下的盐水中30天后也是如此。总的来说，实施方案提供了易于使用、生物相容且抗微生物的止血装置。酚型酸的另一个好处在于它们的抗氧化性能；酚型酸含有供氢基团，其清除自由基并减少氧化。这对于易于氧化降解的SMP泡沫是理想的。换句话说，侧接的酚型酸可用于生物耐久性植入物中。例如，生物耐久性的闭塞泡沫(例如，用于闭塞动脉瘤的泡沫)有助于防止再通 - 这是基于水凝胶和线圈的动脉瘤疗法所遇到的问题。
下面描述实施方案的实施例。
实施例1包括一种具有引入的抗微生物剂的形状记忆聚合物组合物。
实施例2包括实施例1的装置，其中所述抗微生物剂通过以下中的至少之一以化学方式引入到聚合物骨架中：(a)抗微生物剂上的羟基、羧酸或胺与骨架之间的直接反应，和(b)在聚合之前使聚氨酯单体或大分子单体与抗微生物剂反应以产生侧接的抗微生物物类。
实施例3包括实施例1的装置，其中所述抗微生物剂以物理方式引入到聚合物中。
实施例4包括实施例1的装置，其中采用所述抗微生物剂来表面处理聚合物。
例如，一个实施方案用抗微生物剂官能化所述表面，而不是改性聚合物的本体。这保持了聚合物的本体物理/机械性能，但允许抗微生物剂引入泡沫的表面。
实施例5包括实施例1的聚合物组合物，其中：用于SMP泡沫的单体选自六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、三乙醇胺(TEA)、二乙醇胺、丁二醇、丁炔二醇、N,N,N’,N’-四(羟基亚丙基)乙二胺(HPED)，抗微生物剂选自酚型酸、荧光染料和银。
一个实例性网络包括HPED与具有羧酸基团的抗微生物剂之间的反应以产生具有侧接的抗微生物基团的三醇。将该抗微生物三醇与HDI、TEA和HPED一起引入到聚氨酯网络中以产生在整个本体中具有侧接的抗微生物基团的聚氨酯。
实施例6包括通过一种工艺或多种工艺的组合将来自实施例1的聚合物泡沫制成为多孔结构或泡沫的方法，所述工艺包括但不限于冷冻干燥、相分离、乳液发泡/模板化或物理发泡。
实施例7包括实施例1至6的聚合物，其可用于医疗装置制造中和用作医疗材料，在此类装置包括但不限于：皮下植入物、动脉瘤填充装置、外周填充装置、伤口敷料、骨移植物等中。
实施例1a包括一种包含热固性聚氨酯形状记忆聚合物(SMP)泡沫的体系，所述泡沫包含至少一种抗微生物剂。
实施例2a包括权利要求1a的体系，其中所述SMP泡沫与所述至少一种抗微生物剂化学键合。
实施例3a包括权利要求2a的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包括酚型酸。
实施例4a包括权利要求3a的体系，其中所述至少一种酚型酸包括肉桂酸、苯甲酸、龙胆酸、4-羟基苯甲酸、对香豆酸、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、芥子酸和咖啡酸中的至少之一。
实施例5a包括权利要求4a的体系，其中所述至少一种酚型酸为化学键合到SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
如本文所用，侧基(pendant group)(有时写为侧接基团)或侧基(side group)为连接到长分子的骨架的分子或分子组。通常，这种“长分子”为聚合物。侧基不同于侧链，因为它们既不是低聚的也不是聚合的。例如，苯基基团为聚苯乙烯链上的侧基。
实施例5a的另一个变型包括权利要求4a的体系，其中所述至少一种酚型酸为化学键合到SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧接结构(可在链中或可不在链中的一个或多个分子)。
实施例6a包括权利要求5a的体系，其中所述侧基通过酯与聚氨酯聚合物链化学键合。
例如，图2(B)示出了通过酯键化学键合到聚氨酯链的侧基(CA)的实例。
实施例7a包括权利要求6a的体系，其中所述SMP泡沫具有高于40摄氏度的干玻璃化转变(Tg)和低于30摄氏度的湿Tg。
其他实施方案可具有高于35、37、39、42、45、47或50摄氏度的干Tg和低于34、32、28或26摄氏度的湿Tg。
实施例8a包括权利要求2a的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包含羧酸基团。
实施例8a的另一个变型包括权利要求2a的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包含胺基团。
实施例8a的另一个变型包括权利要求2a的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包括：(a)包含胺基团的第一抗微生物剂，和(b)包含羧酸基团的第二抗微生物剂。
实施例9a包括权利要求1a的体系，其中所述SMP泡沫物理交联在所述至少一种抗微生物剂的周围。
例如，该试剂可不与聚氨酯链化学键合，但所述链可以使得赋予泡沫形状记忆性能并还以物理方式保留未与所述链化学键合的该试剂的方式交联。当泡沫(自其压缩的次级形状)恢复其设定的初级形状时，该试剂可被释放。
实施方案还包括既(a)物理交联在一些抗微生物剂周围又(b)包含化学键合的侧接的抗微生物基团的SMP泡沫。
实施例10a包括权利要求1a的体系，所述体系包含：热固性聚氨酯第二SMP泡沫，其包含酚型酸，所述酚型酸为化学键合到第二SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基；和热固性聚氨酯第三SMP泡沫，其包含酚型酸，所述酚型酸为化学键合到第三SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基；其中(a)所述SMP泡沫包含第一泡沫，和(b)所述第一、第二和第三SMP泡沫全部封装在密封套装中。
实施方案可有许多不同的形式因素。一些实施方案包括一块或多块SMP泡沫，其可彼此独立地施用于流血部位。其他实施方案可将多块泡沫束缚在一起以帮助简化它们的移除。例如，一个实施方案包括各自沿着单个骨架部署的第一和第二SMP泡沫。骨架可以是金属、布、绳、缝合线或聚合物长丝。海绵可在SMP泡沫的任一侧上具有布、达可纶或PTFE拭子以帮助将泡沫固定到骨架并帮助控制泡沫沿骨架的任何滑动。可通过简单地在与拭子相邻的骨架中打结来固定拭子。这也可有助于执业医生(例如，手术室的外科医生)快速移除在创伤/紧急情况下(例如，在现场治疗士兵的医生或在社区治疗枪伤的急救医务人员)快速放置在伤口中的一系列泡沫。泡沫可与纱布联结。纱布可以是与泡沫联结的纱布条。然而，纱布可以是含多个泡沫的纱布袋并且整个袋被放置在伤口中(考虑到所有泡沫都保留在单个袋内，故易于在稍后的时间回收)。泡沫块自身可形成为丸剂(规则或不规则形状，一个或多个，圆柱形、圆锥形和/或平面片材)，其可放置到伤口中并且这些丸剂可彼此联结或可彼此不联结。其他实施方案可将一个或多个泡沫联结到骨架如Nininol线圈，并然后部署到动脉瘤、希望被闭塞的外周血管、隔膜壁的空隙等中。其他实施方案包括简单地从导管向内出血部位部署游离泡沫。其他实施方案包括单个大泡沫，其可独立地放置在任何出血部位或任何具有使用者希望控制(例如，移除)的液体的部位。
实施例11a包括一种方法，其包括：使第一多元醇部分与抗微生物剂反应以形成第一反应产物；使第一反应产物的第一部分与第二多元醇部分和异氰酸酯反应以形成第二反应产物；使第二反应产物与第一反应产物的第二部分和第三多元醇部分反应以形成第三反应产物；将第三反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫。
例如，参见图1 (路线B)，其包括使第一多元醇部分(路线B第1行的HPED)与抗微生物剂(CA)反应以形成第一反应产物(路线B第1行的HCA)；使第一反应产物的第一部分(路线B第2行的HCA)与第二多元醇部分(路线B第2行的HPED和/或TEA)和异氰酸酯(路线B第2行的HDI)反应以形成第二反应产物(路线B第2行的预聚物)；使第二反应产物(预聚物)与第一反应产物的第二部分(路线B第3行的HCA)和第三多元醇部分(路线B第3行的HPED和/或TEA)反应以形成第三反应产物；将第三反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫。
实施例11a的另一个变型包括使第一多元醇部分(HPED或一些其他多元醇)与抗微生物剂(CA或一些其他试剂)反应以形成抗微生物单体作为第一反应产物；使第一反应产物的第一部分与第二多元醇部分(HPED和/或TEA和/或一些其他多元醇)和异氰酸酯(HDI或一些其他异氰酸酯)反应以形成第二反应产物(预聚物)；使第二反应产物(预聚物)与第一反应产物的第二部分和第三多元醇部分(HPED和/或TEA或一些其他多元醇)反应并由此形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫。
在一个实施方案中，反应的“A侧”部分除水外还包括羟基组分如HPED、TEA、HCA、CA及它们的组合。反应的“B侧”部分包括上述预聚物(其中所述预聚物含有未反应的异氰酸酯)。混合A侧和B侧并发生发泡反应。
至于上文所说的第一多元醇部分和第二多元醇部分，这些部分可以是单一多元醇的两个部分或者可包含两种(或更多种)彼此不同的多元醇。
实施例12a包括权利要求11a的方法，其中所述至少一种抗微生物剂包括酚型酸。
实施例13a包括权利要求12a的方法，其中所述酚型酸包括肉桂酸、苯甲酸、龙胆酸、4-羟基苯甲酸、对香豆酸、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、芥子酸和咖啡酸中的至少之一。
实施例14a包括权利要求12a的方法，其中使第一多元醇部分与抗微生物剂反应以形成第一反应产物包括所述抗微生物剂的酯化。
例如，图1的路线B的第1行描绘了酯化的一个实例。
实施例15a包括权利要求11a的方法，其中所述第一反应产物包含三醇。
实施例16a包括权利要求15a的方法，其中：所述第一、第二和第三多元醇部分中的至少之一包括三乙醇胺(TEA)、二乙醇胺、丁二醇、丁炔二醇和N,N,N’,N’-四(羟基亚丙基)乙二胺(HPED)中的至少之一；并且所述异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI)和异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)中的至少之一。
实施例17a包括权利要求16a的方法，其中所述抗微生物剂包括酚型酸、荧光染料和银中的至少之一。
实施例18a包括权利要求17a的方法，其中所述抗微生物剂包含羧酸基团。
实施例19a包括权利要求18a的方法，其中所述抗微生物剂包括至少一种酚型酸，所述酚型酸为化学键合到SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
实施例20a包括权利要求19a的方法，其中所述侧基通过酯与聚氨酯聚合物链化学键合。
实施例21包括权利要求11a的方法，其中所述第二反应产物为在SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
如本文所用，术语“预聚物”是指已经反应至中间分子物质状态的单体或单体体系。该材料能够通过反应性基团进一步聚合成完全固化的高分子量状态。因此，反应性聚合物与未反应单体的混合物也可称为预聚物。术语“预聚物”和“聚合物前体”可互换。
在一个实施方案中，预聚物包含未反应的异氰酸酯。
实施例22包括一种方法，其包括：使第一多元醇部分与第一抗微生物剂部分和异氰酸酯反应以形成第一反应产物；使反应产物与第二多元醇部分和第二抗微生物剂部分反应以形成第二反应产物；将第二反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫；其中所述第一反应产物为在SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
例如，图1的路线A包括使第一多元醇部分(路线A第1行的HPED和/或TEA)与第一抗微生物剂部分(例如，路线A第1行的CA)和异氰酸酯(例如，路线A第1行的HDI)反应以形成第一反应产物(例如，路线A第1行的预聚物)；使第一反应产物与第二多元醇部分(路线A第2行的HPED和/或TEA)和第二抗微生物剂部分(例如，路线A第2行的CA)反应以形成第二反应产物；将第二反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫；其中所述第一反应产物为在SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
实施例22的另一个变型包括例如，图1的路线A包括使第一多元醇部分(HPED和/或TEA或一些其他多元醇)与第一抗微生物剂部分(例如，CA和/或一些其他抗微生物剂)和异氰酸酯(例如，HDI或一些其他异氰酸酯)反应以形成第一反应产物(例如，预聚物)；使第一反应产物与第二多元醇部分(HPED和/或TEA或一些其他多元醇)和第二抗微生物剂部分(例如，CA和/或一些其他抗微生物剂)反应；由此形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫；其中所述第一反应产物为在SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
实施例23包括权利要求22a的方法，其中所述抗微生物剂包括至少一种酚型酸，所述酚型酸形成化学键合到SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
因此，尽管临床上可用的止血剂有很多，但不受控制的出血是创伤相关死亡的主要原因。形状记忆聚合物(SMP)泡沫具有许多用作止血剂的理想性质，包括形状恢复以确保向出血部位的递送、生物相容性和快速凝血。为了扩展这种材料体系，目前的工作目标在于向SMP泡沫中引入酚型酸(基于蜂蜜的抗微生物剂)。申请人表明，可采用肉桂酸(CA)作为SMP合成中的单体以提供具有相当的孔隙结构并保持细胞相容性的泡沫。CA的添加使得能够在临床相关的范围内调整热性能和形状记忆性能。此外，改性泡沫对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出初始和持续的抗微生物效果。这些多功能支架显示出用作止血剂来改善目前的出血治疗的潜力并提供了精调SMP泡沫的生物和材料性质的新工具。
已出于说明和描述的目的呈现了本发明的实施方案的前述描述。其并非旨在详尽无遗或将本发明限制于所公开的精确形式。相关领域技术人员可理解，鉴于上述教导，可以有许多修改和变型。本领域技术人员应知晓附图中示出的各种部件的各种等同组合和替代。因此，本发明的范围旨在不受该详细描述的限制，而是受附随的权利要求的限制。

Claims (23)

1.一种体系，所述体系包含热固性聚氨酯形状记忆聚合物(SMP)泡沫，所述泡沫包含至少一种抗微生物剂。
2.根据权利要求1所述的体系，其中所述SMP泡沫与所述至少一种抗微生物剂化学键合。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包括酚型酸。
4.根据权利要求3所述的体系，其中所述至少一种酚型酸包括肉桂酸、苯甲酸、龙胆酸、4-羟基苯甲酸、对香豆酸、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸中的至少之一及其组合。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的体系，其中所述至少一种酚型酸为化学键合到所述SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
6.根据权利要求5所述的体系，其中所述侧基通过酯与聚氨酯聚合物链化学键合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的体系，其中所述SMP泡沫具有高于40摄氏度的干玻璃化转变(Tg)和低于30摄氏度的湿Tg。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的体系，其中所述至少一种抗微生物剂包含羧酸基团。
9.根据权利要求1所述的体系，其中所述SMP泡沫物理交联在所述至少一种抗微生物剂的周围。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的体系，所述体系包含：
热固性聚氨酯第二SMP泡沫，所述泡沫包含酚型酸，所述酚型酸为化学键合到所述第二SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基；和
热固性聚氨酯第三SMP泡沫，所述泡沫包含酚型酸，所述酚型酸为化学键合到所述第三SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基；
其中(a)所述SMP泡沫包含第一泡沫，和(b)所述第一、第二和第三SMP泡沫全部封装在密封套装中。
11.一种方法，所述方法包括：
使第一多元醇部分与抗微生物剂反应以形成第一反应产物；
使第一反应产物的第一部分与第二多元醇部分和异氰酸酯反应以形成第二反应产物；
使第二反应产物与所述第一反应产物的第二部分和第三多元醇部分反应以形成第三反应产物；
将第三反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；
其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种抗微生物剂包括酚型酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酚型酸包括肉桂酸、苯甲酸、龙胆酸、4-羟基苯甲酸、对香豆酸、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸中的至少之一及其组合。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中使第一多元醇部分与抗微生物剂反应以形成第一反应产物包括抗微生物剂的酯化。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述第一反应产物包含三醇。
16. 根据权利要求11-15中任一项所述的方法，其中：
第一、第二和第三多元醇部分中的至少之一包括三乙醇胺(TEA)、二乙醇胺、丁二醇、丁炔二醇、N,N,N’,N’-四(羟基亚丙基)乙二胺(HPED)中的至少之一及其组合；并且
所述异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)中的至少之一及其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗微生物剂包括酚型酸、荧光染料、金属中的至少之一及其组合。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述抗微生物剂包含羧酸基团。
19.根据权利要求11-18中任一项所述的方法，其中所述抗微生物剂包括至少一种酚型酸，所述酚型酸为化学键合到所述SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述侧基通过酯与聚氨酯聚合物链化学键合。
21.根据权利要求11-20中任一项所述的方法，其中第二反应产物为在所述SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
22.一种方法，所述方法包括：
使第一多元醇部分与第一抗微生物剂部分和异氰酸酯反应以形成第一反应产物；
使第一反应产物与第二多元醇部分和第二抗微生物剂部分反应以形成第二反应产物；
将第二反应产物与发泡剂混合以形成形状记忆聚合物(SMP)泡沫；
其中所述SMP为热固性聚氨酯SMP泡沫；
其中第一反应产物为在所述SMP泡沫聚合之前形成的预聚物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗微生物剂包括至少一种酚型酸，所述酚型酸形成化学键合到所述SMP泡沫的聚氨酯聚合物链的侧基。
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