CN113603855A - 一种抗菌聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗菌聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用，其解决了现有鼻腔止血材料存在的成本较高、效果不理想的技术问题，本发明提供一种抗菌聚氨酯泡沫材料，所述抗菌聚氨酯泡沫材料中抗菌有效成分为侧链具有12个碳的长侧链季铵化壳聚糖。本发明同时提供了其制备方法和应用。本发明可用于抗菌材料领域。

Description

一种抗菌聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用，具体地说，涉及一种抗菌聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用。

背景技术

慢性鼻窦炎、鼻息肉、鼻中隔等鼻腔疾病是耳鼻喉科中常见病，美国每年大约需要进行50万例的鼻内窥镜手术来治疗此类疾病。随着我国经济增长与生活水平的提高，也越来越多的人采用鼻内窥镜手术治疗鼻科疾病。由于术后鼻腔填塞止血是鼻内窥镜手术成功的要点，因而鼻腔止血材料的止血的有效性，使用的舒适性以及术后感染和术后取出等问题常常是人们关注的热点。

早期的鼻腔止血材料以凡士林纱条为主，其优点在于廉价便于裁剪的纱条可以给予损伤的鼻腔有效的支撑并且以机械压迫进行止血。目前国内可生产的以聚乙烯醇缩醛海绵为主，它有着更好的液体吸收能力，但与凡士林纱条一样都不可降解，通常需要在手术后一至两天内取出。因此不可降解的材料都存在着取出时易损伤鼻腔黏膜，造成组织二次出血的问题。现今临床上使用较多的可降解鼻腔止血材料以Naspore为主，它是由聚氨酯合成的生物学惰性的泡沫材料，可以在鼻腔环境中降解成碎片。但其在实际应用中也存在着问题，材料本身不具有抗菌能力，但此类鼻腔止血材料在使用时在鼻腔中缓慢降解往往需要较长填塞时间(例如填塞3～4天甚至更久)，这导致吸收血液后的止血材料可能会出现腐败恶臭现象。针对这种现象以及填塞止血后可能引发的术后感染问题一般采用加入抗生素的方式，但也存在剂量和时效难以控制，以及抗生素的滥用而引发的细菌耐药性问题。

申请号为201610597337.4的中国发明专利申请公开了一种功效型鼻腔止血材料及其制备方法，其采用高压雾化喷涂工艺，在聚乙烯醇基材表面喷涂起抗菌作用的壳聚糖涂层。但鼻腔止血材料多需要裁剪以适应实际临床使用，此发明的鼻腔止血材料只有表面有抗菌功能，不方便切割，因而实际应用有很大的限制。

目前实际应用中的抗菌改性以抗菌剂的浸涂、喷涂或者与材料共混为主，这些方法都存在着材料中的抗菌剂稳定性差、易浸出以及无法长效抗菌的缺点。

鼻腔止血材料的术后取出会为患者带来疼痛、二次损伤等众多问题，因此可降解吸收的鼻腔止血材料引起人们的广泛兴趣。目前我国生产的可降解鼻腔止血材料以多糖类材料为主，这类材料降解过程中材料的力学性能损失大，实际使用时效果较差、容易引起复发。

除此之外，临床上使用较多的Naspore材料降解性能良好，但采用冷冻干燥的发泡方式，成本较高，价格高昂。

发明内容

本发明就是为了解决现有鼻腔止血材料存在的成本较高、效果不理想的技术问题，提供一种不仅有良好力学性能、吸液能力等鼻腔止血海绵基本性能，同时还具有可以调控的降解性能和稳定抗菌效果的抗菌聚氨酯泡沫材料及其制备方法和应用。

为此，本发明提供一种抗菌聚氨酯泡沫材料，所述抗菌聚氨酯泡沫材料是将侧链具有12个碳的长侧链季铵化壳聚糖作为发泡反应的交联剂而制得的

本发明同时提供一种抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其包括如下步骤：

(1)季铵化壳聚糖的制备：称取一定量的壳聚糖，加入10～40％浓度的环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵溶液，加热至60～80℃恒温反应12h～48h，洗涤干燥处理，得到粉末状季铵化壳聚糖(QCS-12)。

(2)首先，用去离子水配置浓度2％～10％的QCS-12的水溶液并将聚醚多元醇、聚酯多元醇提前进行除水处理。之后，将聚醚多元醇、聚酯多元醇与QCS-12溶液、泡沫稳定剂、催化剂在500～1000r/min搅拌1～2min后保持物料温到50～80℃。

(3)将步骤(2)中搅拌好的物料在2000～5000r/min高速搅拌下加入脂肪族异氰酸酯，持续搅拌10～60s后，倒入模具中，在常温下进行发泡，待泡沫脱粘后在80℃下熟化1h，最后在常温下熟化3～7天，得到所述的聚氨酯泡沫。

优选的，在步骤(1)中，环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵溶液的浓度为20％。

在步骤(1)中，壳聚糖中氨基与两种带有环氧基团的氯化铵的摩尔比为1：1～9，优选的为1：6。

在步骤(1)中，所述的壳聚糖的数均分子量为3～15万，优选的是8～12万。

优选的，在步骤(1)中，反应时间是30～36h，反应温度是80℃。

优选的，在步骤(2)中，聚醚多元醇为聚乙二醇、聚丙二醇或聚四氢呋喃二醇中的一种或至少两种的组合，优选的为聚乙二醇、聚丙二醇中的一种或两种的组合。聚酯多元醇为聚乳酸、聚己内酯或聚碳酸酯二元醇中的一种或至少两种的组合，优选的为聚乳酸、聚己内酯二元醇中的一种或两种的组合。

优选的，在步骤(2)中，所述脂肪族二异氰酸酯选自六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己基二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯或二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或至少两种的组合。优选的为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯中的一种或至少两种的组合。

优选的，在步骤(2)中，所述聚醚多元醇和聚酯多元醇的数均分子量为1000～4000，优选的为1500～3000，例如可以是1500、1800、2000、2200、2500、2800或3000等。

在步骤(2)中，聚酯多元醇和聚醚多元醇的摩尔比为1:(0.6～4)，优选的为1:(3～4)。

在步骤(2)中，聚醚多元醇和聚酯多元醇中的羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸酯基团的摩尔比为1：(1.5～5)，优选的为1：(2～3)。

在步骤(2)中，所述的除水处理是将材原料在真空度为-0.9～-0.95MPa抽真空处理3h以上。

优选的，在步骤(2)中，水和QCS-12的占总物料的质量分数分别为5～15％，0.5～2％；所述的泡沫稳定剂、催化剂的质量分数为0.5％～2％，0.3％～1.5％。

优选的，在步骤(2)中，所述催化剂为三乙烯二胺和二月桂酸二丁基锡的复合催化剂，所述三乙烯二胺与所述二月桂酸二丁基锡的质量比为(0.25～1)：1，优选的质量比为(0.5～0.75)：1。

本发明同时提供一种抗菌聚氨酯泡沫材料在制备鼻腔填充止血材料中的应用。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明以大分子的季铵化壳聚糖QCS-12为抗菌有效组分，加入量为0.5％的泡沫材料就可以同时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率达到99.99％，抗菌性能优异。最重要的，该抗菌有效组分不是简单的以物理的方式与材料结合，而是作为交联剂在发泡过程中与异氰酸酯基团反应，形成交联网络，即将抗菌剂通过化学键的方式键合到聚氨酯分子链上，使产品具有长效稳定的抗菌作用。

(2)本发明中聚氨酯泡沫材料的降解速率可以通过调节发泡剂水和交联剂QCS-12的量进行调控，可达到控制材料在鼻腔内降解时间的目的。

(3)本发明使用亲水性好的聚醚多元醇以及毒性低的脂肪族异氰酸酯，所以该海绵还具有力学性能好、吸液能力强、生物毒性低和生物学相容性好的特点。拉伸强度300～800kPa，断裂伸长率300～500％，吸水后拉伸强度100～200kPa，断裂伸长率150～250％。吸水率可达15～25倍，具有足够的吸液能力。且通过调节加水量可以明显改变产品的密度和力学性能及降解速率，降解速率可以调控，体外模拟环境下两周可降解总质量的3～35％的特点，可得到满足不同力学性能以及降解速率的要求的产品。

(4)本发明中抗菌剂只需要在发泡过程中加入，方法简单，具有很高的实用价值。

(5)本发明采用一步法发泡，成本较低。

附图说明

图1是本发明步骤2制备季铵化壳聚糖的反应方程式；

图2是本发明实施例1、2、3和对照例的降解率对比图；

图3是本发明实施例1、5、6、7的降解率对比图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

抗菌聚氨酯鼻腔止血材料的制备方法：

S1、季铵化壳聚糖的制备：称取10g壳聚糖，加入150ml 20％浓度的环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵溶液，加热至80℃恒温反应12h，洗涤干燥处理，得到粉末状季铵化壳聚糖QCS-12。

S2、将70g聚乙二醇(分子量1000)与30g聚己内酯二元醇(分子量1000)除水后混合均匀，加入QCS-12的水溶液、催化剂(辛酸亚锡和三乙烯二胺)、泡沫稳定剂L-580在500r/min搅拌1～2min后保持料温至50℃。

S3、然后，将混合物在3000r/min搅拌下加入15g异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌10～60s后，倒入模具中，在常温下进行发泡，待泡沫脱粘后在80℃下熟化1h，最后在常温下熟化7天，得到所述的抗菌聚氨酯泡沫。

按照表1中所列各组分用量配比以及上述步骤进行实施例1～7与对比例。

在上述实施例1～7与对比例中，通过改变QCS-12溶液浓度、用水量和催化剂的量来调节泡沫的力学性能、抗菌效果以及降解等性能。

对上述样品及对比样品进行力学测试、吸水率、表观密度、抗菌性能。测试方法如下：

拉伸强度试验的步骤为将海绵裁成50×12.5×0.5mm，采用材料试验机进行拉伸强度测定，材料试验机的移动速度为10mm/min，夹持间距为20mm，记录拉伸强度和断裂伸长率。压缩强度试验，将海绵裁成3×3×3cm，移动速度为10mm/min，记录25％应变时的压缩强度。

将每个泡沫(2×2×0.2cm³)在55℃下干燥过夜，并在试验之前精确称重(m1)。将泡沫置于10ml水4小时后，取出泡沫并重量称重(M2)。然后，通过(M2-M1)/m1×100％的等式计算每个样品的吸水率。

采用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作为测试材料的抗菌活性。将1mL的细菌悬浮液(约1×105CFU/mL)中加入0.5g灭菌后的泡沫样品(1×1×2m³)中，并在37℃下相对湿度高于90％的环境下孵育，为了测量每个泡沫样品的抗细菌活性，取10μL孵育4小时后细菌悬浮液涂布到LB琼脂平板上，以在计算菌落形成单元(CFU)，菌落测定至少独立测量三次。

体外降解试验在模拟生理条件下进行。称取1×1×1cm³海绵样品(W0)，然后分别浸入15ml PBS溶液中，然后在37℃培养两周。每隔两天将样品转移到37℃的真空干燥箱中真空干燥72h后并称重(Wd)。降解率＝Wd/W0×100％

表观密度采用将泡沫(3×3×3cm³)干燥后精确称重M，通过M/27来计算每个样品的表观密度。

细胞毒性试验按照GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物评价第5部分:体外细胞毒性试验》附录C进行。

表1

动物实验

取健康家兔36只，体重2.5～3.0kg。随机分为9组，每组4只。家兔用1％戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉后，距耳尖部8cm处割断耳动脉，3秒后擦拭创面，将相应受试物覆盖创面。每隔5秒观察伤口的流血情况，用滤纸条轻轻蘸吸直至血液不再渗出，即滤纸条上不再沾有血液为止，记录所需时间即为有效止血时间。抗菌实验是在泡沫材料填塞前在泡沫上滴加10⁵CFU/mL的金黄色葡萄球菌，然后在第1,3,5天处死动物，在伤口处取组织制成组织匀浆后按照上面的抗菌实验进行表征。

表2

惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。

Claims (10)

1.一种抗菌聚氨酯泡沫材料，其特征是，所述抗菌聚氨酯泡沫材料是将侧链具有12个碳的长侧链季铵化壳聚糖作为发泡反应的交联剂而制得的。

2.如权利要求1所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

(1)季铵化壳聚糖的制备：称取壳聚糖，加入环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵溶液，加热反应，洗涤干燥处理，得到季铵化壳聚糖；

(2)将聚醚多元醇、聚酯多元醇进行除水处理；将聚醚多元醇、聚酯多元醇与所述季铵化壳聚糖和水、泡沫稳定剂、催化剂混合后搅拌，得到物料；

(3)将所述步骤(2)中得到的物料加入脂肪族异氰酸酯，搅拌，倒入模具中，发泡，熟化，得到抗菌聚氨酯泡沫材料。

3.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵溶液质量分数为10～40％。

4.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖中氨基与环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵的摩尔比为1：(1～9)。

5.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述聚酯多元醇为聚乳酸、聚己内酯二元醇中的一种或两种的组合。

6.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述脂肪族二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯中的一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述聚酯多元醇和聚醚多元醇的摩尔比为1:(0.6～4)，聚酯多元醇和聚醚多元醇中羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸酯基团的摩尔比为1：(1.5～5)。

8.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，各成份占总物料的质量分数为聚醚多元醇：37.5～80％；聚酯多元醇：20～62.5％；水：5～15％；季铵化壳聚糖：0.5～2％；泡沫稳定剂：0.5～2％、催化剂：0.3～1.5％。

9.根据权利要求2所述的抗菌聚氨酯泡沫材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述催化剂为三乙烯二胺和二月桂酸二丁基锡的复合催化剂，所述三乙烯二胺与所述二月桂酸二丁基锡的质量比为(0.25～1)：1。

10.如权利要求1所述的抗菌聚氨酯泡沫材料在制备鼻腔填充止血材料中的应用。

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