CN114685746A - 形状记忆聚合物栓塞泡沫 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种体系，所述体系包含：x‑射线可见的含碘热固性开孔形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中(a)所述SMP泡沫构造成响应热刺激从压缩的二次状态膨胀到膨胀的初次状态，和(b)所述SMP泡沫为聚(氨基甲酸酯‑脲‑酰胺)。本发明的体系可以化学和热机械方式表征具有不同造影剂、多元醇和二异氰酸酯单体配方的x‑射线可见SMP制剂，精调发泡参数以实现适于神经血管栓塞的泡沫密度、机械性质和体积恢复，验证递送到解剖动脉瘤模型中的栓塞泡沫装置原型的荧光检查可见性。

Description

形状记忆聚合物栓塞泡沫

本申请是申请日为2017年12月1日的申请号为2017800745957的题为“具有增加的X-射线可视化的化学改性的形状记忆聚合物栓塞泡沫”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月2日提交的标题为“CHEMICALLY MODIFIED SHAPE MEMORYPOLYMER EMBOLIC FOAMS WITH INCREASED X-RAY VISUALIZATION(具有增加的X-射线可视化的化学改性的形状记忆聚合物栓塞泡沫)”的美国临时专利申请号62/429,148的优先权，该申请的内容通过引用并入本文。

联邦资助研究的声明

依据NIH授予的合同号NINDS U01-NS089692，美国政府可拥有本发明的某些权利。

依据NSF授予的合同号GRFP 1252521，美国政府可拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明的实施方案在形状记忆聚合物医疗装置领域中。

背景

大约3-4%的健康、无症状个体患有未破裂颅内动脉瘤。在动脉瘤破裂后，会发生蛛网膜下腔出血，从而导致中风和随后的脑损伤及可能的死亡。中风是全球第二大死亡原因，需要有效栓塞脑动脉瘤以防止其破裂并降低出血性中风的发病率和死亡率。目前的治疗利用微创栓塞线圈来填充动脉瘤并切断血流，但这些装置受到其闭塞体积小和动脉瘤再通的限制。热驱动形状记忆聚合物(SMP)栓塞泡沫由于其高的体积膨胀能力和优异的生物相容性而已显示出作为治疗脑动脉瘤的优良选项的前景。

附图简述

根据附随的权利要求、一个或多个实例性实施方案的以下详细描述以及相应的附图，本发明的实施方案的特征和优点将变得显而易见。在认为合适的地方，附图中重复使用参考标记以指示相应或类似的要素。

图1：左 - 未经治疗的猪侧壁动脉瘤模型。中 - 经用裸铂线圈治疗的动脉瘤模型的数字减影血管造影。造影剂注射物的进入被2D线圈投影掩盖。右 - 经用涂覆有SMP泡沫的栓塞线圈治疗的动脉瘤的血管造影图像。大量栓塞泡沫和血栓防止造影剂注射物进入到动脉瘤中。

图2(a)和2(b)：材料体系单体。图2(a)和2(b)包括用于替代性实施方案的体系材料的不同组合。

图3：用HDI、分别地为15%/35%/50%摩尔当量的ATIPA/BEP/DEG和聚氨酯发泡表面活性剂及催化剂制成的中密度泡沫。X射线图像没有组织模拟物来模拟通过人颅骨的成像。

图4：通过改变ATIPA摩尔百分数(20-30%)、改变TEG/DEG百分数(40-50%)精调的玻璃化转变温度。所有组合物均使用100% HDI，剩余的多元醇等同物为BEP。

图5：泡沫验收标准。

图6：通过猪颅骨成像的2.5mm泡沫装置和GDC铂线圈。用10-40重量%的乙醇溶液将碘海醇溶剂溶胀到泡沫中。碘海醇的物理引入产生了不理想的机械性质(但在一些实施方案中进行物理引入以代替化学引入，或除了化学引入之外还进行物理引入)。

图7：替代的基于溶剂的合成策略以减轻潜在的单体混溶性问题。

图8：图8(A) - 用叔胺发泡催化剂合成的具有20当量% ATIPA的相分离的混浊泡沫。图8(B) - 在无常规发泡催化剂的情况下合成的具有30当量% ATIPA的光学透明泡沫。

图9：ATIPA泡沫组合物的实施方案。按摩尔百分数列出单体。

图10：一个实施方案中的ATIPA发泡方法概述。

图11：各种实施方案的ATIPA泡沫的物理和热机械性质。

图12：不同物理发泡剂(Enovate®)量的ATIPA泡沫系列在50X和100X放大倍数下的显微镜图像。

图13：具有20当量% ATIPA和不同的己三醇组成的泡沫在50X和100X放大倍数下的显微镜图像。

图14：具有不同的ATIPA含量的泡沫在50X和100X放大倍数下的显微镜图像。

图15：不同的异氰酸酯组成的ATIPA泡沫系列在50X放大倍数下的显微镜图像。

图16(a)和16(b)：图16(a) - X射线可见泡沫(负载有ATIPA和钨和不可见的对照泡沫的代表性应力应变曲线。图16(b) -自每条曲线计算的机械性质。

图17：成像框，包括不同厚度的具有不同ATIPA含量的泡沫样品；用于放射密度参考的铂栓塞线圈(GDC10)和导管段；和处于膨胀和压缩状态的8mm直径的泡沫圆筒装置原型。样品用相机、无阻碍血管造影和通过1/2”铝人颅骨模拟物的血管造影成像。

图18：成像框，包括具有不同密度和厚度的20当量% ATIPA泡沫样品；用于放射密度参考的铂栓塞线圈(GDC10)；和处于膨胀和卷曲状态的2mm直径泡沫圆筒装置原型。样品用相机、无阻碍血管造影和通过1/2”铝人颅骨模拟物的血管造影成像。

图19：干DSC热分析图，显示由于物理发泡剂(Enovate®)体积的变化而具有不同密度的泡沫的干T_g的最小变化。

图20：具有不同HT含量的干燥和水分塑化的20当量% ATIPA泡沫的DSC热分析图。

图21：具有不同异氰酸酯含量的干燥和水分塑化的20当量% ATIPA泡沫的热分析图。

图22：具有不同的ATIPA当量%的干燥泡沫的热分析图。

图23：来自具有不同HT组成的20当量% ATIPA干燥泡沫的压缩DMA的tanδ图。

图24：具有不同ATIPA组成的干燥泡沫的压缩DMA的tanδ图。

图25：左 - 压在0.006”丝上并浸没在37℃水中的2mm直径泡沫的无约束膨胀曲线。右 - 浸泡25分钟后泡沫的快照。

图26：HT含量增加的20AT泡沫的ATR FTIR光谱。

图27：TMHDI含量增加的20AT泡沫的ATR FTIR光谱。包括了不可见的100TM H60对照泡沫光谱用于比较。

图28：在固定的理论交联密度下具有增加的ATIPA含量的泡沫的ATR FTIR光谱。

详述

“一个实施方案”、“各种实施方案”等指示如此描述的一个或多个实施方案可包括特定的特征、结构或特性，但并非每一个实施方案都必须包括所述特定的特征、结构或特性。一些实施方案可具有针对其他实施方案描述的特征中的一些、全部或不具有任何这些特征。“第一”、“第二”、“第三”等描述共同的对象并指示被提及的相同对象的不同情况。这样的形容词并不暗示如此描述的对象在时间上、空间上、排名上或以任何其他方式必须以给定的顺序。

为了确保正确的基于SMP的装置的放置，申请人确定，使用常规的荧光检查技术时必须能够看到材料。如果装置不可视，则这种高价值材料体系在脑动脉瘤治疗中的使用将受到限制。

以下介绍各种实施方案。首先在标题为“实施方案的总体性描述”章节中介绍实施方案。然后，在标题为“实施方案的高层次描述”和“实施方案的更详细描述”章节中进一步介绍实施方案。

实施方案的总体性描述

实施方案包括用于血管内栓塞装置和其他可植入组织支架的x-射线可见的SMP泡沫体系。一个实施方案包括引入作为单体的造影剂的热固性生物医学形状记忆聚氨酯泡沫体系。一旦使用荧光检查技术植入在期望的解剖结构内，这些泡沫将膨胀并填充解剖体积以促进栓塞及随后的细胞浸润和愈合。确保SMP的x-射线可视化允许医生可在泡沫膨胀时看到泡沫的真实体积填充。这将通过确保装置的正确放置和降低过度充填解剖结构的风险而增加手术安全性。

实施方案包括仅泡沫的血管内栓塞装置，其不需要金属部件如铂骨架线圈用于荧光检查可视化。这确保更多泡沫能够被引入到装置横截面中以在通过类似尺寸的导管递送时更好地进行体积填充。实施方案还通过使临床医生能够直接可视化实际的装置膨胀和解剖学填充来克服当前的栓塞泡沫装置的限制。材料的多孔性质产生有利的愈合结果和持久的闭塞。

通过在聚合物合成中包含作为单体的血管造影用造影剂来以化学方式向聚合物网络中引入不透射线的(radio-dense)三碘苯基元(motif)而促进x-射线可视化。这些基团因3个共价结合的碘原子而在荧光检查下可见。

这样的实施方案允许以更好的临床结果更安全地治疗颅内动脉瘤。然而，实施方案也适合于其他血管内闭塞应用(例如，填充左心耳、腹主动脉瘤闭塞、外周血管闭塞及更一般地填充解剖结构中和/或医疗装置周围的空隙)。

与颗粒添加剂相比，在合成过程中向材料中引入三碘苯单体的化学方法能够实现更高的造影剂负载百分数而不影响本体材料的机械完整性。可利用这种不透射线的SMP材料体系来产生用于栓塞应用的低密度泡沫而不需要金属部件如铂骨架或标记带。该材料体系允许完全聚合物的、生物耐久的栓塞装置用于广泛的应用，所述应用包括脑血管或外周栓塞。引入芳族二异氰酸酯还将产生适合于需要x-射线可视性的骨组织应用的非常刚性的聚合物体系。在一些实施方案中引入可降解的连接键如醚、酯或叔胺以产生可生物降解的材料制剂。

这些材料可通过合并例如(a)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)、二甘醇(DEG)、三甘醇(TEG)、2-丁基-2-乙基-丙二醇(BEP)、3-甲基-戊二醇、丁三醇和己三醇的组合与(b)二异氰酸酯(例如，六亚甲基二异氰酸酯(HDI)或三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI))来制造。替代的组合物引入(代替ATIPA)其他含碘单体如碘海醇、三碘苯酚或泛影酸。替代的组合物还引入其他多元醇如甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、戊二醇、3-甲基-1,3,5-戊三醇和氰尿酸。替代的组合物还可包含具有端羟基、胺或羧酸端基的多官能交联剂如1,3-二氨基-2-丙醇、天冬氨酸、1,2-二氨基丙烷、2,2-二甲基-1,3-丙二胺、1,8-二氨基辛烷、3-氨基-1,2-丙二醇或2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇。

在一些实施方案中，ATIPA充当造影剂和发泡反应中的发泡剂。通过添加表面活性剂、锡胶凝催化剂、叔胺发泡催化剂和物理发泡剂如Enovate®来合成泡沫。在合成过程中可向材料中添加纳米或微米颗粒添加剂(包括铂、钨或钽)以产生具有额外的x-射线衰减的复合材料。

合成后将材料切割、清洁、加工和引入到医疗装置中。

实施方案的高层次描述

A - 具体目标：

实施方案包括用于治疗脑动脉瘤的x-射线可见的SMP栓塞泡沫材料体系。一个实施方案通过向聚合物网络中引入不透射线的碘原子而确保x-射线对比度。这种导致不透明化的化学方法通过解决不可见制剂的局限性而扩展了SMP栓塞泡沫的实用性。含三碘苯的造影剂被作为单体引入到形状记忆聚氨酯骨架中，得到不透射线的聚氨酯-脲-酰胺。除了提供x-射线可见性外，该造影剂单体还在发泡期间充当发泡剂并充当化学交联剂以提供形状记忆。

一个实施方案实现对x-射线对比度的量、热机械性质和泡沫形态的控制。通过合成中存在的造影剂单体的量来控制x-射线对比度的程度。通过改变聚氨酯合成过程中二异氰酸酯和多元醇的比率来改变热机械性质。通过改变泡沫预混物粘度及通过改变合成过程中物理发泡剂、表面活性剂和催化剂的量来订制泡沫形态，如孔隙尺寸和密度。独立地控制这些材料性质的能力通过开辟装置优化的途径来满足特定的应用需要而增加x-射线可见栓塞泡沫的实用性。

以下主题介绍了材料体系的实用性：

主题1：以化学和热机械方式表征具有不同造影剂、多元醇和二异氰酸酯单体配方的x-射线可见SMP制剂。

主题2：精调发泡参数以实现适于神经血管栓塞的泡沫密度、机械性质和体积恢复。

主题3：验证递送到解剖动脉瘤模型中的栓塞泡沫装置原型的荧光检查可见性。

B - 意义：

针对预防出血性中风的当前黄金标准涉及用裸铂线圈(BPC)治疗颅内动脉瘤。BPC已帮助将美国每年的出血性中风数减至约103,000例，但这种治疗仍具有临床局限性。例如，按临床标准认为非常高的充填密度(30-35%)仍然不会导致完全栓塞。用更多线圈来增加充填密度的尝试会导致过度充填和动脉瘤破裂。此外，最初有效的栓塞在大动脉瘤和巨大动脉瘤中分别具有高达35%和50%的再通率。由于所需线圈的数量、手术时间和复杂性，BPC在用来填充大动脉瘤时成本过高。因此，BPC的功效和成本限制要求更有效的体积填充解决方案。

已开发出Hydrocoil来增加相当的线圈长度的体积动脉瘤填充。植入后，这些线圈上的亲水涂层被水溶胀而有效地增加线圈直径。Hydrocoil可恒定地实现高于50%的充填密度，并常常可实现为BPC自身3倍的密度。尽管它们的充填密度增加，但研究显示Hydrocoil在防止动脉瘤复发方面没有明显优势，使得与这些亲水涂层相关的额外成本是不必要的。

已建议低密度SMP栓塞泡沫作为解决方案以缓解与当前的栓塞疗法相关的诸多弊端。低密度SMP泡沫可卷曲为其膨胀体积的多个部分，允许通过微导管递送。植入后，刺激(如热)可使卷曲的泡沫恢复到其原始的膨胀几何形状。SMP泡沫的体积膨胀能力和经证实的生物相容性使得其成为一种有前景的解决方案来提供动脉瘤病变更好的填充和改善的愈合。结果证实了植入在猪颈动脉瘤模型中的SMP泡沫的生物相容性。与植入的BPC的那些相比，病理学结果显示聚氨酯SMP泡沫的优异的愈合能力。然而，目前的SMP制剂缺乏x-射线可见性可能限制其在临床环境中的有效递送。

SMP的许多医学应用涉及血管内递送，同时使用荧光检查法成像。荧光检查装置可视化对于将装置正确且安全地放置到动脉瘤解剖结构中是必不可少的。在脑动脉瘤栓塞的情况下，通过利用SMP作为不透射线的BPC上的涂层，可部分地解决SMP x-射线对比度的缺乏。图1突出显示了这种方法的局限性。左侧框描绘了猪侧壁动脉瘤模型的典型解剖结构。中间框示出了经用常规BPC治疗的动脉瘤的数字减影血管造影，其描绘了临床医生用作充分线圈栓塞(coiling)的主要指示的线圈团的密集2D投影。尽管动脉瘤看起来被线圈密集地充填，但栓塞线圈的平均充填密度在30-35%之间。右侧框示出了经用包覆有SMP泡沫的栓塞线圈治疗的动脉瘤。根据射线照相投影，该动脉瘤似乎被松散地填充，但注射的造影剂的有限进入证明了线圈之间的间隙空间充满了非x-射线可见的栓塞泡沫和血栓。使用注射的造影剂作为动脉瘤栓塞的主要指示是临床采用该装置的障碍，因为它偏离了标准的2D射线照相投影技术。这种程序性改变潜在地导致用包覆有泡沫的线圈过度充填动脉瘤。然而，实施方案通过为临床医生提供真实体积闭塞的更好视觉来降低这些复杂性的风险。

C - 创新：

实施方案包括质量密度低至0.015g•cm^-3和高交联密度的超低密度SMP泡沫，其有利于97%的形状恢复。这些性质共同实现70X泡沫体积膨胀。将这些低密度SMP泡沫与当前的线圈栓塞技术结合使用可显著减少填充动脉瘤所需的线圈数量，从而缩短手术时间和降低成本。另外，SMP泡沫膨胀力显著低于BPC所施加的膨胀力，从而降低植入过程中动脉瘤切开的风险。与其他基于线圈的栓塞装置类似，栓塞泡沫通过中断血流并在泡沫内诱导凝块形成来阻塞动脉瘤。

先前已通过向泡沫基质中引入钨微粒来增加SMP泡沫x-射线可见性。然而，这种方法导致复合材料的韧性降低，这引起对体内颗粒产生和血流中随后栓塞的担忧。此外，对于小直径、低密度装置，如用于神经血管栓塞的那些，用微粒引入所实现的不透明化程度是不够的。研究了射线不透性的纳米颗粒添加剂以通过增加基质内的分散来解决材料韧性的降低。低浓度的纳米颗粒改善了机械强度和韧性，但将填料浓度增至足够的x-射线可视化所需的浓度也导致机械性质的降低。因此，需要改善的SMP x-射线对比度而不牺牲机械完整性。

作为不透明SMP微米或纳米复合材料的替代，实施方案向聚合物基质中引入碘基元来增加x-射线可见性而不影响本体泡沫性质。与颗粒添加剂相比，这种在合成过程中向材料中引入三碘苯单体的化学方法能够实现更高的造影剂负载百分数而不影响本体材料的机械完整性。这种不透射线的SMP材料体系提供了包含用于栓塞应用的低密度泡沫而无需金属部件如铂骨架或标记带的实施方案。该材料体系允许用于广泛的应用的完全(或几乎完全)聚合物的、可降解的栓塞装置，所述应用包括脑血管或外周栓塞。虽然这项工作关注于向特定的SMP泡沫体系中引入碘，但实施方案适用于一系列聚合物生物材料以在植入期间能够实现它们的成像。

D - 方法：

在一个实施方案中，确定用于SMP聚合中的造影剂为5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)。如图2(a)和2(b)中所见，ATIPA分子的x-射线对比度源自三碘苯基元，其结合了三个高-z碘原子。它由伯芳胺和两个羧酸封端，使其具有三个官能度以便与异氰酸酯发生交联反应。此外，异氰酸酯与羧酸之间的反应产生酰胺键和二氧化碳，使得ATIPA在泡沫聚合过程中成为化学发泡剂。

图2(a)中还描绘了因其有利的溶解度和控制所得SMP泡沫的Tg和交联密度的能力而选择的各种二异氰酸酯和多元醇。二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI)。多元醇包括N,N,N’,N’-四羟基丙基乙二胺(HPED)、三甘醇(TEG)、二甘醇(DEG)和2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇(BEP)。采用不同摩尔当量比的这些成分合成聚合物泡沫以量化它们对形态和热机械性质的影响。

D.0 - 数据

聚合ATIPA的一个障碍是其与其他单体尤其是二异氰酸酯的有限溶解度。已用ATIPA、DEG、BEP和HDI成功地聚合一系列组合物，得到图3中所示的聚合物泡沫。这些泡沫通过ATIPA(15%摩尔当量)二羧酸与二异氰酸酯的反应发泡并在133mg I/ml下显示出x-射线对比度。通过采用不同百分数的预聚物羟基当量比来改变预混物粘度，从而控制泡沫密度和孔隙尺寸。

D.1 - 主题1：以化学和热机械方式表征具有不同造影剂、多元醇和二异氰酸酯单体配方的x-射线可见SMP制剂。

实施方案包括具有ATIPA的聚合物样品，ATIPA在非异氰酸酯组分的20-30摩尔%之间变化。由于此目标关注于本体材料性质，故以其自然状态检查样品而不管密度如何。当使用ATIPA作为单体时，20-30摩尔%提供大约175-275mg I/ml。此碘负载密度与常规血管造影用造影剂注射浓度相当并在最小的路径长度下提供足够的材料可视化。

图4示出了两种高密度SMP泡沫体系的差示扫描量热法(DSC)热分析图，这两种泡沫体系利用不同的羟基单体组成(40-50摩尔% TEG或DEG)将Tg精调在30至55℃之间，其中ATIPA以不同浓度引入。该数据集显示，可使用单体组合的实施方案来合成具有与体温驱动相关的转变的材料。如通过DSC所测定，其他单体组合允许更严格地控制本体热机械性质。合成实施方案以包括可混溶的摩尔当量比范围。除ATIPA之外，其他组合物还包含交联剂以更好地控制材料性质，包括凝胶分数和形状记忆应变恢复。

FTIR光谱为每种组合物提供化学识别标志(signature)并验证碘向聚合物网络中的共价引入。在四氢呋喃中的凝胶分数分析证实了足够的交联。

D.2 - 主题2：精调发泡参数以实现适于神经血管栓塞的泡沫密度、机械性质和体积恢复。

通过改变表面活性剂浓度、催化剂浓度(胺和锡)、预聚物羟基比(粘度)和物理发泡剂浓度(Enovate® 245fa)来控制泡沫形态。所有催化剂和表面活性剂均可通过AirProducts®获得。可使用锥板粘度计来获得温度依赖性预混物粘度曲线。扫描电子显微镜可量化成品泡沫的孔隙尺寸和形态。密度可通过一样的(1cm³)材料块的重量分析来测量。密度和孔隙尺寸成功标准可基于原型神经血管栓塞装置的规格。

泡沫样品可被二氧化碳激光切割成狗骨以进行单轴拉伸测试。可使用极限拉伸强度、破坏应变和韧性来确定泡沫形态、组成和机械完整性之间的功能关系。80kPa的最小拉伸强度阈值(在一些实施方案中)基于的是用7体积%的钨纳米颗粒不透明化的SMP复合材料的强度。

为了确定每种制剂的形状记忆能力，可在TA Instruments Q800 DynamicMechanical Analyzer®上以压缩方式进行循环的自由应变恢复和循环的约束恢复实验。这些实验可量化本体热机械性质，包括玻璃态模量、橡胶态模量和玻璃化转变温度。它们还可量化每种SMP泡沫组合物的形状固定性、恢复力和应变恢复。具有较高ATIPA和HPED浓度的组合物由于较高的交联密度而表现出较高的形状记忆应变恢复。图5汇总了针对目标1-2的所有材料表征技术和用来选择配方以进行装置原型设计的验收标准。

D.3 - 主题3：验证递送到解剖动脉瘤模型中的栓塞泡沫装置原型的荧光检查可见性。

实施方案可通过内径0.021”的微导管递送(因此实施方案具有小于微导管内径的卷曲外径)。这些装置可在荧光检查可视化下递送到动脉瘤模型中，该模型在体温下具有模拟的生理流。也可将竞争性的360° GDC-10®裸铂栓塞线圈递送到模型中以进行比较。所有递送程序均可通过1/2”铝板成像以模拟人颅骨的不透明性。还可将装置放置到平面夹具中并通过硬和软的猪组织成像。图6示出了其中碘海醇经由溶剂溶胀物理地引入到材料中的2.5mm泡沫的实例性夹具。

D.4 - 替代的实施方案

一些实施方案包括基于溶剂的合成方法来改进本体固化方法(代替上述共价键合的碘基单体或除了上述共价键合的碘基单体之外)。造影剂设计为在高极性溶剂如水和醇中溶解，这些溶剂不适合用于聚氨酯合成中。然而，ATIPA可溶于四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中。图7汇总了用于向聚氨酯SMP泡沫中引入固体ATIPA单体的替代合成策略。首先，造影剂在无水THF溶液中与过量的HDI预聚合。该初始预聚合消除了溶解度问题并便于使用大量多元醇来操控最终材料的Tg和交联密度。另外，该步骤有效地从发泡步骤去除了二氧化碳的产生，使得能够独立于ATIPA含量地进行发泡控制。在预聚合之后，使用旋转蒸发从低聚物溶液除去THF。在一些实施方案中，将预聚物溶液与化学计量当量的多元醇混合并固化成纯膜。在实施方案中，聚合物泡沫可通过合并预聚物溶液与多元醇交联剂、表面活性剂、聚氨酯催化剂和物理发泡剂来合成。在一些实施方案中用于羧酸反应的酰胺催化剂可用于进一步的泡沫优化。

作为ATIPA的替代品，碘海醇是FDA批准的血管造影用造影剂。该分子是水溶性的，通常生物相容，并被肾脏清除。碘海醇由六个羟基官能团封端，这有助于水溶性并可充当聚合的反应性位点。碘海醇可溶于二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中。

由于额外的制造复杂性和对残余溶剂的担忧，故选择这些作为替代的合成策略。可使用傅里叶变换红外光谱(FTIR)和凝胶分数分析来化学表征纯聚合物膜。还可使用拉伸测试、动态力学分析(DMA)和差示扫描量热法(DSC)对每种材料组合物进行热机械测试。类似于所提出的具体目标，可基于生理玻璃化转变温度(DSC)、最大化韧性(拉伸测试)和橡胶态模量(DMA)来深入选择用于发泡的组合物。

因此，实施方案提供了具有灵活的结构-性质关系的x-射线可见SMP材料体系，所述结构-性质关系可被精调以表征神经血管栓塞装置。对关键材料参数的控制实现了实施方案。

实施方案的更详细描述

申请人制造了质量密度低至0.015g•cm^-3和高交联密度的超低密度SMP泡沫，其有利于97%的形状恢复。这些性质共同实现70X泡沫体积膨胀。将这些低密度SMP泡沫与当前的线圈栓塞技术结合使用可显著减少填充动脉瘤所需的线圈数量，从而缩短手术时间和降低成本。另外，SMP泡沫膨胀力显著低于BPC所施加的膨胀力，从而降低植入过程中动脉瘤切开的风险。与其他基于线圈的栓塞装置类似，栓塞泡沫通过中断血流并在泡沫内诱导凝块形成来阻塞动脉瘤。

SMP的许多医学应用涉及血管内递送，同时使用荧光检查法成像。荧光检查装置可视化对于将装置正确且安全地放置到动脉瘤解剖结构中是必不可少的。在脑动脉瘤栓塞的情况下，通过利用SMP作为不透射线的BPC上的涂层，可部分地解决SMP x-射线对比度的缺乏。图1突出显示了这种方法的局限性。左侧框描绘了猪侧壁动脉瘤模型的典型解剖结构。中间框示出了经用常规BPC治疗的动脉瘤的数字减影血管造影，其描绘了临床医生用作充分线圈栓塞(coiling)的主要指示的线圈团的密集2D投影。尽管动脉瘤看起来被线圈密集地充填，但栓塞线圈的平均充填密度在30-35%之间。右侧框示出了经用包覆有SMP泡沫的栓塞线圈治疗的动脉瘤。根据射线照相投影，该动脉瘤似乎被松散地填充，但注射的造影剂的有限进入证明了线圈之间的间隙空间充满了非x-射线可见的栓塞泡沫和血栓。使用注射的造影剂作为动脉瘤栓塞的主要指示是临床采用该装置的障碍，因为它偏离了标准的2D射线照相投影技术。这种程序性改变潜在地导致用包覆有泡沫的线圈过度充填动脉瘤。所提出的x-射线可见SMP制剂意在通过为临床医生提供真实体积闭塞的更好视觉来降低这些复杂性的风险。

先前已通过向泡沫基质中引入钨微粒来增加SMP泡沫x-射线可见性。然而，这种方法导致复合材料的韧性降低，这引起对体内颗粒产生和血流中随后栓塞的担忧。此外，对于小直径、低密度装置，如用于神经血管栓塞的那些，用微粒引入所实现的不透明化程度是不够的。研究了射线不透性的纳米颗粒添加剂以通过增加基质内的分散来解决材料韧性的降低。低浓度的纳米颗粒改善了机械强度和韧性，但将填料浓度增至足够的x-射线可视化所需的浓度也导致机械性质的降低。因此，需要改善的SMP x-射线对比度而不牺牲机械完整性。

特别地，向SMP栓塞泡沫的本体材料添加钨微粒尚未成功地为神经血管应用产生足够的x-射线对比度。此外，增加颗粒负载百分数以改善材料对比度导致不理想的机械性质，包括降低断裂韧性和增加颗粒产生。

作为不透明SMP微米或纳米复合材料的替代，一个实施方案向聚合物基质中引入碘基元来增加x-射线可见性而不影响本体泡沫性质。

与颗粒添加剂相比，这种在合成过程中向材料中引入三碘苯单体的化学方法能够实现更高的造影剂负载百分数而不影响本体材料的机械完整性。这种不透射线的SMP材料体系提供了包含用于栓塞应用的低密度泡沫而无需金属部件如铂骨架或标记带的实施方案。该材料体系提供了用于广泛应用的完全(或几乎完全)聚合物的、可降解的栓塞装置的实施方案，所述应用包括脑血管或外周栓塞。虽然这项工作关注于在向特定的SMP泡沫体系中引入碘，但实施方案适用于一系列聚合物生物材料以实现植入期间它们的成像。

图6示出了将射线照相造影剂与形状记忆聚合物泡沫组合以实现x-射线可视化的结果。将这些2.5mm直径的泡沫圆筒用溶解在乙醇中的碘海醇溶液溶剂溶胀并真空干燥。膨胀的泡沫用常规的荧光检查法通过猪颅骨成像。这些复合材料显示出与市售GDC10栓塞线圈相当的可视化。虽然可见，但碘海醇的物理引入产生了与陶瓷材料相当的不理想的机械性质，从而进一步有动机进行化学引入(但在一些实施方案中仍包括代替化学引入体系进行物理引入或除了化学引入体系之外还进行物理引入)。

图2(a)描绘了选择以研究x-射线可见SMP体系的单体。基于在栓塞应用中的生物相容性来为聚氨酯组合物选择脂族异氰酸酯。改变HDI和TMHDI的摩尔比来控制Tg和本体材料疏水性以获得定制的材料膨胀率。

在一个实施方案中，造影剂单体为5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)。ATIPA分子的x-射线对比度源自三碘苯基元，其包含三个高-z碘原子。它由伯芳胺和两个羧酸封端，使其具有三个官能度以便与异氰酸酯发生交联反应。此外，异氰酸酯与羧酸之间的反应产生酰胺键和二氧化碳，使得ATIPA在泡沫聚合过程中成为化学发泡剂。

溶解度对于该体系的开发是一个重要障碍。ATIPA是一种亲水性固体单体，在异氰酸酯中溶解度为零。ATIPA可溶于四氢呋喃和二甲基亚砜中，但优选无溶剂的合成程序以减轻在最终用途医疗产品中的有机污染物(至少在一些实施方案中)。基于有利的ATIPA溶解度和最终材料中的Tg控制，选择所建议的多元醇2-丁基-2-乙基丙二醇(BEP)、3-甲基-1,5-戊二醇(MPD)、二甘醇(DEG)、三甘醇(TEG)、1,2,4-丁三醇(BT)和1,2,6-己三醇(HT)。

图8描绘了使用这些材料的另外的溶解度障碍。尽管预混物树脂证明了有利的溶解度，但最终材料显示出相当多的相分离。在添加叔胺发泡催化剂的过程中显著地观察到ATIPA沉淀。在使用多元醇交联单体HPED和TEA的早期材料开发中也观察到这种类型的沉淀。结论是，叔胺导致ATIPA从溶液中沉淀出来，并且在一些实施方案中应被避免，但在其他实施方案中不避免。即使没有催化剂，ATIPA的反应性也不会在使材料发泡时导致显著的不利影响。

下面的讨论关注于利用HDI、TMHDI、ATIPA、BEP、MPD和HT的体系的优化。提议用MPD代替TEG和DEG以通过产生不包含易于氧化降解的醚键的理论上更生物耐久的脂族体系来降低降解产物生物相容性风险。

材料和方法

泡沫合成

图9汇总了合成的泡沫组合物的实施方案。对于聚氨酯合成的A侧，考虑反应性羟基、胺和羧酸官能团进行当量%计算。向每种泡沫合成中加入2%摩尔过量的异氰酸酯来考虑泡沫混合过程中的周围水分污染。按自VWR Scientific和Sigma Aldrich接收到的原样使用HDI、TMHDI、BEP、MPD、ATIPA和HT。

图10提供了ATIPA发泡方案的概述。总的来说，在发泡前1天通过在15ml聚丙烯FlacTek混合杯中合并0.6当量比的非异氰酸酯单体(ATIPA、BEP、MPD、HT)来制备羟基(OH)预混物。内容物在FlacTek®高速剪切混合器中于3400rpm下混合30秒，在50℃下加热1小时，于3400rpm下再次混合30秒，并在50℃下加热过夜。对于30当量%和40当量% ATIPA组合物，向OH预混物中添加5重量%和8重量%的无水THF以实现完全溶解。

在干燥的手套箱中通过在150ml聚丙烯FlacTek®混合杯中加入相对于全部二异氰酸酯当量而言0.4摩尔比的反应性多元醇(当量)来制备粘性异氰酸酯(NCO)预混物。内容物于3400rpm下混合10分钟直至取得单一相。将该预混物在室温下于1rpm振摇2-5小时直至混合物达到与蜂蜜相当的室温粘度。对于0AT组合物，加入0.04g Air Products® T131胶凝催化剂和0.08g Air Products® BL22发泡催化剂以增加发泡过程中的固化时间。

为了在发泡过程中稳定泡沫，向NCO预混物中加入4重量%的DCI990表面活性剂并混合30秒。将OH预混物加到NCO预混物中并混合30秒。立即向反应性树脂中加入1-2mlEnovate®并混合30秒。立即将反应移至90℃烘箱中以固化20分钟。固化后，用剃刀除去泡沫皮，并将泡沫于50℃下后固化12小时。将经后固化的泡沫修成立方体并贮存在干燥的聚丙烯袋中。

物理表征

使用具有可变照明适配器的Keyence® VHX-5000量测系统从在50X和100X放大倍数下获得的光学显微镜图像确定孔隙尺寸。将泡沫样品在轴向和横向平面上切割成2-4mm的切片。对每个泡沫图像进行十次孔隙直径测量。

从每种组合物取大约1cm3的六个立方体进行密度测量。用样品质量除以样品的长宽高乘积来计算密度。

荧光检查法

通过将1cm×1cm样品切割成8mm、4mm、2mm和1mm厚的切片并将它们粘附到聚丙烯片材上来制备用于x-射线成像的泡沫样品。每个泡沫阵列包括铂栓塞线圈作为射线照相标准。通过将泡沫切割成直径8mm的圆筒并且0.006”不锈钢丝轴向穿过圆筒来制备周边闭塞原型。一个原型在膨胀状态下成像，而另一个使用Machine Solutions SC250加热支架卷曲机轴向卷曲。样品在100℃下于卷曲孔中平衡15分钟，径向压缩，并在冷却至周围温度的同时被约束。还制备直径2mm且无骨架丝的神经血管原型并轴向卷曲。使用Philips® AlluraXper FD20 x-射线系统获取血管造影和荧光检查图像。

DSC

使用TA Q200®差示扫描量热计对在通风铝盘中的5-10mg泡沫样品测定干Tg。将样品在-40℃下平衡5分钟，然后加热至120℃，冷却至-40℃，并以10℃/min的温变率再加热至120℃。在第二加热曲线的拐点处计算Tg。

实施例24a列举了使用上面段落中刚刚描述的方法计算的Tg(即，如权利要求中所述的Tg使用上面关于时间、温度、过程和第二加热曲线的拐点的测试来计算)。

湿Tg。将泡沫样品在50℃水中浸没30分钟以实现水分塑化。通过使用Carver®实验室压机在纸巾之间于2吨下压缩泡沫30秒来除去水分。将5-10mg泡沫样品加到铝盘中并气密地密封。将样品冷却至-40℃，平衡5分钟，并以10℃/min加热至100℃。由加热曲线拐点计算湿Tg。

DMA

使用TA Q800®进行动态力学分析。用8mm活检穿孔器制备泡沫圆筒并用剃刀切割成大约5mm长。将样品于0℃平衡5分钟并以3℃/min加热至120℃，同时在1Hz下进行40μm变形。

无约束膨胀

将具有不同HT含量的泡沫切割成2mm直径的圆筒并在0.006”不锈钢丝上轴向穿过。使用Machine Solutions® SC250加热支架卷曲机对样品进行径向压缩。让卷曲的样品松弛24小时，然后在37℃水浴中膨胀。以5分钟的间隔对样品成像，总共45分钟。使用ImageJ®软件沿着膨胀泡沫的长度进行五次直径测量。

ATR FTIR

使用具有金刚石ATR®晶体的Bruker ALPHA Infrared Spectrometer®获得ATRFTIR光谱。使用Bruker OPUS Spectroscopy®软件进行数据分析。

拉伸试验

使用ASTM IV型狗骨式冲头制备干泡沫样品。使用Insight 30 Material Tester®(MTS Systems Corporation, Eden Prairie, MN)在室温下以50mm/min的恒定应变速率进行单轴拉伸试验。从每个样品的应力-应变曲线计算极限拉伸强度(kPa)、断裂应变(%)和弹性模量(kPa)。

凝胶分数

在异丙醇中以20:1的稀释比使用三个30分钟的超声区间清洁大约1立方厘米的泡沫样品以除去残留的表面活性剂。样品于100℃下真空干燥12小时。称取干燥泡沫样品的质量，加到用THF填充到肩部的20ml小瓶中并在50℃下以1 Hz振荡加热48小时。除去THF，并将样品于60℃下真空干燥24小时。以最终样品质量除以原始样品质量记录凝胶分数。

结果和讨论

对于具有不同体积的Enovate®的图11的组合物1-5，随着物理发泡剂体积的增加，存在材料密度降低的明显趋势。虽然干Tg值存在统计学上显著的差异(单向ANOVA，α=0.05)，但预计这种变异不会显著影响装置设计标准。材料密度与孔隙形态之间的关系将在下一章节中给出的光学显微镜图像中更好地说明。

具有不同HT含量的组合物6-9具有相当的密度和在300-400μm范围内的一致的平均孔隙直径。每种组合物的干Tg之间存在统计学上显著的差异(单向ANOVA，α=0.01)。增加HT含量会增加材料交联密度。降低交联之间的分子量导致更高的网络刚性和更高的玻璃化转变温度。这些组合物证实，HT组成是在固定的造影剂负载(20% ATIPA)和泡沫密度下控制Tg的有效方法。

对组合物10-13改变ATIPA含量。还改变HT含量以保持一致的理论交联密度。随着ATIPA含量的增加，这些泡沫显示出降低的堆积密度。由于ATIPA单体上存在的两个羧酸基团产生的发泡反应，该结果能够预期。干Tg随着ATIPA含量的增加而增加。尽管这些组合物的理论交联密度是恒定的，但ATIPA的芳族结构比脂族HT单体更具刚性，从而增加了网络刚性和玻璃化转变温度。

组合物15-17均具有20当量%的ATIPA但不同的异氰酸酯含量。改变异氰酸酯组成证实对Tg的影响没有改变HT含量对Tg的影响那么大。虽然成功制造了具有增加的TMHDI含量的泡沫，但与HDI泡沫相比，它们在质上是脆性的并未被选择进行进一步的装置优化，然而在一些实施方案中是适宜的。

所选组合物的平均凝胶分数在94.5-99.0%之间的范围内。这些值与先前不可见的SMP泡沫制剂中报道的值相当。高凝胶分数会降低与从永久植入生物材料离开的可浸出化学物质相关的并发症的风险。如有必要，可通过更严格的泡沫清洁方案在装置植入之前除去任何潜在的未反应的可浸出物来进一步减轻这种风险。

在表征泡沫1-17后，以4x规模制造组合物18和19用于拉伸试验和神经血管原型制造。这些组合物引入了化学变化来实现所需的形态和热机械性质。

光学显微镜

图12示意了增加发泡剂对泡沫形态的影响。由于ATIPA发泡反应，故不使用物理发泡剂的“0ml”组合物仍具有多孔性。尽管这些孔隙在尺寸上与0.5ml和1.0ml泡沫相当，但支撑形态解释了本体材料密度的显著差异。类似地，由于薄的支撑结构，故1.5ml和2.0ml泡沫中的较小孔隙产生最不致密的材料。

图13描绘了具有不同的HT组成的泡沫，这些泡沫具有相当的孔隙尺寸、密度和支撑形态。重要的是要指出，组成和随后的热机械性质可独立于泡沫形态而改变以朝向目标医疗装置应用实现材料优化。使用化学ATIPA发泡和物理发泡二者允许独立于组成来控制形态。

图14中的泡沫在孔隙形态方面具有显著差异，因为未改变发泡参数来补偿由于改变ATIPA含量引起的预混物粘度的变化。然而，该系列证实了高达30当量% ATIPA的混溶性。重要的是要指出，30当量% ATIPA组合物在合成过程中需要5重量%的无水THF来防止ATIPA沉淀。

图15详述了具有不同异氰酸酯含量的泡沫。所有泡沫都显示出定性的光学透明性。这种有前景的单体混溶性使得异氰酸酯组成是控制本体热机械性质和疏水性以定制材料性能的变量。

拉伸试验

图16示出了常规SMP泡沫、钨负载SMP复合材料、25当量% ATIPA泡沫和30当量%ATIPA泡沫(组合物18和19)的代表性应力-应变曲线和关联计算。

这些新的ATIPA泡沫组合物实现了低密度SMP泡沫的前所未有的材料性质。增加的材料强度(峰值应力)归因于ATIPA单体的芳族结构。由于担心降解产物中芳族二胺的生物相容性，故申请人常规地避免使用芳族聚氨酯单体，如甲苯二异氰酸酯。然而，与其脂族对应物相比，芳族化合物常规上显示出更高的强度。尽管该聚合物体系设计为生物耐久的，具有最少的氧化或水解降解位点，但在一些实施方案中芳族降解产物的生物相容性是令人满意的。

延展性(断裂应变)的增加归因于与不可见的对照SMP泡沫相比交联密度的降低。申请人常规地使用的泡沫使用具有3个官能度的多元醇(TEA)或4个官能度的多元醇(HPED)。这些交联位点由短二异氰酸酯链段(TMHDI或HDI)桥接产生高度交联的材料。这种交联密度提供了优异的形状记忆，但以总体韧性为相关代价。申请人确定这在纯泡沫中不是问题，但对于在支撑横截面中引入应力集中的钨负载复合材料而言成为问题。或者，所提出的ATIPA组合物采用脂族二醇MPD和BEP来增加交联之间的分子量以增加延展性。ATIPA的刚性确保这种扩链，同时将整个材料的转变温度保持在功能性生物医学范围(40-60℃)内。

延展性和强度方面的合并增加有助于拉伸韧性的显著增加。与不可见的泡沫相比，25AT和30AT组合物的韧性分别是11倍和14倍。与6体积%钨纳米颗粒泡沫相比，25AT和30AT泡沫的韧性分别是46倍和57倍。韧性的这种急剧增加显著降低了不希望的栓塞颗粒从泡沫脱离并从目标治疗区域向下游流动的风险。或者，可优化发泡参数以引入开孔剂来在纯泡沫(native foam)中产生开孔孔隙度。

X-射线成像

图17汇总了具有不同ATIPA含量的低密度泡沫的x-射线可见性。具有10-30当量%ATIPA的泡沫显示出相当的x-射线可见性，因为发泡ATIPA反应导致在较高造影剂负载下较低的材料密度。这些相反的趋势导致在相同的膨胀样品路径长度内相当的碘含量。

即使通过颅骨模拟物来成像，8mm圆筒外周栓塞原型在其膨胀状态下也显示出可见性。当径向卷曲时，这些材料显示出与市售栓塞铂线圈相当的可见性。径向压缩还补偿本体材料密度的差异，从而揭示具有不同ATIPA含量的样品x-射线可视化的差异。例如，当通过1/2”铝颅骨模拟物成像时，径向压缩的30AT样品比20AT样品明显更可见。

图18详述了在不同密度下具有固定的20当量% ATIPA组合物的泡沫。增加材料密度导致增加的材料可视化，即使通过颅骨模拟物，最致密的泡沫在刚好1mm的厚度下就显示出可见性。即使在轴向卷曲时，2mm神经血管原型也显示出有限的可见性。

为了解决在神经血管装置尺度上有限的材料可见性，实施方案向泡沫中引入更高百分数的ATIPA。或者，一些实施方案采用化学不透明化和钨纳米颗粒负载的组合方法来在神经血管装置尺度上实现前所未有的SMP泡沫可视化水平。基于前面章节中的拉伸试验数据，具有钨纳米颗粒应力集中物的ATIPA复合材料具有比常规的不可见SMP泡沫高的断裂韧性。这保持了对不希望的栓塞颗粒的现有可接受的风险水平，同时在装置植入过程中提供优异的x-射线可视化。

DSC

使用差示扫描量热法来确定组成对Tg和热转变宽度的影响。该数据是开发根据具体装置设计标准(包括泡沫膨胀率)精调的材料的重要输入量。图19示意了由于物理发泡剂而具有不同密度的泡沫的一致的热性质，进一步支持了独立于转变温度地控制泡沫形态的能力。降低泡沫密度确保更多材料卷曲成可通过导管递送的横截面。这允许体内更大的体积膨胀和更有效的填充以促进闭塞。

图20示出了基于HT组成对干燥和水分塑化Tg的增量控制。增加三官能HT单体的摩尔比将增加交联密度，使聚合物结构更具刚性并提升玻璃化转变。对于每种组合物，湿和干转变位于体温(37℃)的任一侧，一旦植入体内就确保被动的材料膨胀。基于这些热分析图，选择20HT、30HT和40HT组合物针对装置开发作进一步分析。确定10HT组合物在神经血管装置原型尺度上干转变太低而没有足够的工作时间，但在一些实施方案中是适用的。

转变温度值和转变宽度都随着HT含量的增加而增加。如图的左下角所见，完全塑化的10HT组合物仍含有足够的水含量而在热分析图中表现为水冻结。

虽然不太重要，但改变异氰酸酯含量也能够控制Tg(图21)。代替改变交联密度而是增加TMHDI的摩尔比增加了交联之间聚合物链的刚性。除了增加Tg之外，还预期较高的TMHDI含量会增加材料的本体疏水性而降低材料的水分塑化率和总泡沫膨胀时间。

描绘增加的ATIPA组成的热分析图示于图22中。除了增加Tg之外，转变宽度也显著增加。转变也变得不明确得多。热分析图图谱的这些变化使得有动机对这些选择组合物作进一步的DMA分析，40AT组合物除外，其太脆而不能进行充分的分析或原型制作。

DMA

当比较图23和19时，峰值tanδ值比DSC干Tg值高大约20℃。然而，每种组合物的增量差异是相当的。该DMA数据进一步支持了Tg随着HT含量的增加而增加。

图24中的tanδ曲线图示出比图21中的干DSC值高20-30℃的Tg值。DMA曲线也显示出随着ATIPA含量的增加Tg和转变宽度增加的相似趋势。最有趣的是30AT组合物曲线的形状。虽然信号峰明显，但tanδ信号在热转变后不返回到基线。这表明其是具有低橡胶态模量的阻尼材料，这种特性是适合于一些实施方案但不适合于其他实施方案的不良形状记忆特性。根据这些结果，基于ATIPA在无溶剂的情况下在其他多元醇组分中的最大固有溶解度来选择用于装置原型制作的泡沫组合物。该最大值在20-25 ATIPA当量%范围内，具体取决于组成。

无约束膨胀

具有不同HT含量的泡沫在体温水中显示出与Tg趋势一致的体积恢复行为。如图25中所见，具有较高HT含量和较高Tg的组合物需要较长时间才能膨胀。与具有较低交联密度(91%)的20当量% HT泡沫相比，30和40当量% HT组合物还显示出更高的平均体积恢复(99%)。

该数据表明，实施方案适合于神经血管栓塞装置设计。平均卷曲直径为0.0196”±0.001”时，这些原型适合装在目标最小公差为0.002”的0.021”微导管腔内。除了使用较小直径的装置骨架长丝之外，对于较小的卷曲尺寸，对发泡剂和表面活性剂组成的改变也可降低本体泡沫密度。

这些膨胀曲线表明，30HT组合物的估计最小工作时间为10分钟，40HT组合物的估计最小工作时间为15分钟。这些默认的膨胀时间已在临床上可接受的范围内，而无需采用表面涂层来调节水分塑化。

FTIR-ATR

随着HT含量的增加，图26中的红外光谱未表现出显著的变化。然而，这些光谱确实显示出聚氨酯泡沫的峰特征。以3310cm^-1为中心的宽峰突出显示N-H振动。2852cm^-1和2923cm^-1处的峰来自从MPD甲基基团伸展的对称和不对称C-H。值得指出的是，在2260cm^-1处缺乏未反应的NCO峰。在1685cm^-1处，由于氢键键合，C=O氨基甲酸酯峰明显右移。这与当和嵌段聚氨酯相比时交联间具有较低分子量的其他聚氨酯SMP泡沫中的氢键键合氨基甲酸酯峰一致。在1515cm^-1处可看到强氢键键合的酰胺II峰。

图27中示出了TMHDI含量增加的20当量% ATIPA泡沫光谱。也包括了不可见的100TM H60泡沫用于比较。由于在2800-3000cm^-1之间的峰变宽，故随着TMHDI含量的增加而增加的甲基化是明显的。与不可见的泡沫相比，由于没有在常规聚氨酯发泡中使用的H₂O化学发泡，故ATIPA泡沫在1650cm^-1处没有突出的脲肩(urea shoulder)。

图28中具有增加的ATIPA含量的组合物因合成过程中较高的NH₂反应性基团而显示出变宽的脲肩。这与使用水作为化学发泡剂的常规聚氨酯脲泡沫中存在的脲含量不同。由1360cm^-1处的峰和770cm^-1处的肩，增加的ATIPA含量也是明显的。

在这项工作中，通过引入含有三碘苯的单体成功地制造了具有固有x-射线可视化的化学改性形状记忆聚合物泡沫。改变其他组成单体的摩尔比也在这些聚合物支架中显示出功能变化，这使得实施方案适合用作栓塞医疗装置。

现在描述实例性实施方案。

实施例1包括一种含有热固性形状记忆聚合物泡沫的医疗装置，所述聚合物泡沫可被设置为亚稳态二次形状和被刺激以恢复到其初次形状，其中所述形状记忆聚合物泡沫含有三碘苯单体以实现直接x-射线可视化。

实施例2包括实施例1的装置，其中所述三碘苯单体选自5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸、泛影酸、碘海醇、三碘苯酚。

实施例3包括实施例1的装置，其中使用单体5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸作为所述形状记忆聚合物的交联剂、发泡剂和x-射线造影剂。

实施例4包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫组合物含有以下脂族多元醇中的至少之一：1,2,6-己三醇、2-丁基-2-乙基-丙二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、二甘醇、三甘醇、三乙醇胺、四羟基丙基乙二胺、甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基甲烷和1,2,4-丁三醇。

实施例5包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫组合物含有以下脂族二异氰酸酯中的至少之一：六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯。

实施例6包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物含有1,2-二氨基丙烷、2,2-二甲基-1,3-丙二胺、1,8-二氨基辛烷、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇或含有多个胺或醇官能团的其他脂族单体。

实施例7包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫组合物含有以下芳族二异氰酸酯中的至少之一：1,3,4-三异氰酸根合-2,4,6-三甲基苯、甲苯二异氰酸酯、亚甲基二苯基二异氰酸酯。

实施例8包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫为聚(氨基甲酸酯-脲-酰胺)。

实施例9包括实施例1的装置，其中所述压缩的形状记忆聚合物泡沫含有50-500mg/ml的碘。

然而，其他实施方案可包含100、200、300、400或更多mg/ml的碘。

实施例10包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫的干玻璃化转变温度在40-80℃之间。

然而，其他实施方案在40和100℃之间或40和90℃之间或40和70℃之间或40和60℃之间。

实施例11包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫的水分塑化玻璃化转变起始温度低于37℃。

在其他实施方案中，水分塑化玻璃化转变起始温度低于40℃、39℃、38℃、37℃、36℃、35℃、34℃。

实施例12包括实施例1的装置，其中所述装置的二次形状为径向压缩的几何形状，该形状允许通过导管进行微创递送。

实施例13包括一种制造热固性形状记忆聚合物泡沫的方法，所述热固性形状记忆聚合物泡沫可被设置为亚稳态二次形状和被刺激以恢复到其初次形状，其中所述形状记忆聚合物泡沫含有三碘苯单体以实现直接x-射线可视化。

实施例14包括实施例13的方法，其中所述热固性形状记忆聚合物泡沫通过5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸、1,2,6-己三醇、2-丁基-2-乙基丙二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、脂族二异氰酸酯、物理发泡剂和表面活性剂的组合来制造。

实施例15包括实施例1的装置，其中所述形状记忆聚合物泡沫组合物含有聚己内酯(PCL)。

实施例1a包括一种体系，所述体系包含：与碘共价键合的热固性形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中(a)所述SMP泡沫构造成响应热刺激从压缩的二次状态膨胀到膨胀的初次状态，和(b)所述SMP泡沫为聚(氨基甲酸酯-脲-酰胺)。

实施例2a包括实施例1a的体系，其中所述SMP泡沫是射线不透性的。

实施例3a包括实施例2a的体系，其中所述碘包含在三碘苯单体中。

实施例4a包括实施例3a的体系，其中所述三碘苯单体包括(a)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)、(b)泛影酸、(c)碘海醇和(d)三碘苯酚中的至少之一。

实施例5a包括实施例4a的体系，其中所述三碘苯单体包括ATIPA。

实施例6a包括实施例5a的体系，其中所述ATIPA交联所述SMP泡沫的聚合物链。

实施例6a的另一个变型包括实施例5a的体系，其中(a)所述ATIPA交联所述SMP泡沫的聚合物链，和(b)另一交联剂交联所述SMP泡沫的聚合物链。

实施例7a包括实施例3a的体系，其中所述SMP泡沫包含铂、钨和钽中的至少之一，并且所述铂、钨和钽中的至少之一物理结合在所述SMP泡沫内。

实施例8a包括实施例7a的体系，其中所述铂、钨和钽中的至少之一不与所述SMP泡沫化学结合。

实施例9a包括实施例3a的体系，所述体系包含横贯所述SMP泡沫的骨架，其中所述骨架包括聚合物长丝和金属中的至少之一。

实施例10a包括实施例9a的体系，其中所述骨架包括聚合物长丝而无金属。

在实施例10a的其他变型中，所述骨架包括聚合物但无金属。在实施例10a的其他变型中，所述骨架包括多数%的聚合物和少数%的金属。

实施例11a包括一种方法，所述方法包括：提供三碘苯单体；提供包含(a)(i)多个胺官能团、(a)(ii)多个醇官能团和(a)(iii)多个羧酸官能团中的至少之一的脂族单体；提供二异氰酸酯；将所述三碘苯单体、所述脂族单体和所述二异氰酸酯混合成溶液；由所述溶液形成热固性形状记忆聚合物(SMP)泡沫。

实施例12a包括实施例11a的方法，其中：三碘苯单体包括选自5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)、泛影酸、碘海醇和三碘苯酚的第一成员；所述脂族单体包括选自1,2,6-己三醇(HT)、2-丁基-2-乙基丙二醇(BEP)、3-甲基-1,5-戊二醇(MPD)、二甘醇(DEG)、三甘醇(TEG)、三乙醇胺(TEA)、四羟基丙基乙二胺(HPED)、甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基甲烷、1,2,4-丁三醇、1,2-二氨基丙烷、2,2-二甲基-1,3-丙二胺、1,8-二氨基辛烷、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、1,3-二氨基-2-丙醇和天冬氨酸的第二成员；所述二异氰酸酯包括选自六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMHDI)、异佛尔酮二异氰酸酯、1,3,4-三异氰酸根合-2,4,6-三甲基苯、甲苯二异氰酸酯和亚甲基二苯基二异氰酸酯的第三成员。

实施例13a包括实施例12a的方法，其中所述第二成员选自HT、BEP、MPD、DEG、TEG、TEA、HPED、甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基甲烷和1,2,4-丁三醇。

实施例14a包括实施例12a的方法，其中所述第二成员选自1,2-二氨基丙烷、2,2-二甲基-1,3-丙二胺、1,8-二氨基辛烷、3-氨基-1,2-丙二醇和2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇。

实施例15a包括实施例12a的方法，其中所述第三成员选自HDI、TMHDI和异佛尔酮二异氰酸酯。

实施例16a包括实施例12a的方法，其中所述第三成员选自1,3,4-三异氰酸根合-2,4,6-三甲基苯、甲苯二异氰酸酯和亚甲基二苯基二异氰酸酯。

实施例17a包括实施例12a的方法，其中所述第一成员为ATIPA。

实施例17a的另一个变型包括实施例12a的方法，其中所述第一成员为ATIPA并且所述ATIPA构成所述第一和第二成员的20至30% MW。

实施例18a包括实施例12a的方法，所述方法包括使所述第二和第三成员与所述第一成员交联。

实施例19a包括实施例18a的方法，其中由所述溶液形成所述SMP泡沫包括利用所述第一成员作为化学发泡剂。

实施例20a包括实施例12a的方法，其中所述脂族单体包括选自HT、BEP、MPD、DEG、TEG、TEA、HPED、甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基甲烷、1,2,4-丁三醇、1,2-二氨基丙烷、2,2-二甲基-1,3-丙二胺、1,8-二氨基辛烷、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、1,3-二氨基-2-丙醇和天冬氨酸的第四成员。

实施例21a包括一种体系，所述体系包含：x-射线可见的含碘热固性开孔形状记忆聚合物(SMP)泡沫；其中(a)所述SMP泡沫构造成响应热刺激从压缩的二次状态膨胀到膨胀的初次状态，和(b)所述SMP泡沫为聚(氨基甲酸酯-脲-酰胺)。

某物是“x-射线可见的”还是“射线不透性的”由本领域普通技术人员如惯常使用成像如荧光检查法或血管造影治疗动脉瘤的神经外科医生或介入神经放射学家判断。虽然x-射线功率可随所用成像机器等而异，但本领域普通技术人员仍应理解泡沫在正常临床条件下是否可见使得泡沫能否可从周围的解剖结构中辨别。

实施例22a包括实施例21a的体系，其中所述碘包含在三碘苯单体中并且所述碘共价键合在所述SMP泡沫的聚合物网络内。

实施例22a的另一个变型包括实施例21a的体系，其中所述碘包含在三碘苯单体中并且所述碘物理地引入在所述SMP泡沫内。

实施例22a的另一个变型包括实施例21a的体系，其中所述碘包含在至少一种三碘苯单体中并且所述碘既(1)共价键合在所述SMP泡沫的聚合物网络内又(2)物理地引入但不化学结合在所述SMP泡沫内。

实施例23a包括实施例22a的体系，其中处于所述二次状态的所述SMP泡沫含有50-500mg/ml的碘。

然而，在其他实施方案中，处于所述二次状态的所述SMT泡沫可包含50-100、100-200、200-300、300-400或更多mg/ml的碘。

实施例24a包括实施例23a的体系，其中：处于其初次状态的所述SMP泡沫的密度小于.1g/cc；所述SMP泡沫的干玻璃化转变温度(Tg)在30-100摄氏度之间。

上文在关于实施例24a的讨论中描述了Tg计算。

实施例24a的另一个变型包括实施例23a的体系，其中：处于其初次状态的所述SMP泡沫的密度小于.1g/cc；所述SMP泡沫的干玻璃化转变温度(Tg)在30-100摄氏度之间；所述SMP泡沫缺乏在1650cm^-1处的傅里叶变换红外光谱(FTIR)脲峰。

实施例24a的其他变型具有小于.09g/cc、.08g/cc、.07g/cc、.06g/cc或.05g/cc的密度。

实施例25a包括实施例22a的体系，其中所述SMP泡沫包含聚己内酯(PCL)。

实施例26a包括实施例3a的体系，所述体系包含支架和引流器中的至少之一并且所述SMP泡沫连接到所述支架和引流器中的至少之一。

实施例27a包括实施例22a的体系，所述体系包含：完全包封的试剂盒、柔性导管；和推杆；其中所述柔性导管包含在所述柔性导管内的SMP泡沫，所述SMP泡沫连接到所述推杆，所述推杆的至少一部分包括在所述柔性导管内。

例如，所述试剂盒可以是密封的灭菌试剂盒，其被运送到医疗机构。所述导管可包括某种形式的外科导管。

相关领域技术人员可理解，鉴于上述教导，可以有许多修改和变型。本领域技术人员应知晓附图中示出的各种部件的各种等同组合和替代物。因此，本发明的范围旨在不受该详细描述的限制，而是受附随的权利要求的限制。

Claims (10)

1.一种体系，所述体系包含：

与碘共价键合的热固性形状记忆聚合物(SMP)泡沫；

其中(a)所述SMP泡沫构造成响应热刺激从压缩的二次状态膨胀到膨胀的初次状态，和(b)所述SMP泡沫为聚(氨基甲酸酯-脲-酰胺)。

2.根据权利要求1所述的体系，其中所述SMP泡沫是射线不透性的。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的体系，其中所述碘包含在三碘苯单体中。

4.根据权利要求3所述的体系，其中所述三碘苯单体包括(a)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(ATIPA)、(b)泛影酸、(c)碘海醇和(d)三碘苯酚中的至少之一。

5.根据权利要求4所述的体系，其中所述三碘苯单体包括ATIPA。

6.根据权利要求5所述的体系，其中所述ATIPA交联所述SMP泡沫的聚合物链。

7.根据权利要求4所述的体系，其中所述SMP泡沫包含铂、钨和钽中的至少之一，所述铂、钨和钽中的至少之一物理结合在所述SMP泡沫内。

8.根据权利要求7所述的体系，其中所述铂、钨和钽中的至少之一不与所述SMP泡沫化学结合。

9.根据权利要求4所述的体系，所述体系包含横贯所述SMP泡沫的骨架，其中所述骨架包括聚合物长丝和金属中的至少之一。

10.根据权利要求9所述的体系，其中所述骨架包括聚合物长丝而无金属。

Images