CN200980747Y

CN200980747Y - 药物洗脱器械的药物释放结构

Info

Publication number: CN200980747Y
Application number: CNU2006201201013U
Authority: CN
Inventors: 蒲忠杰; 张昱昕
Original assignee: Lepu Medical Technology Beijing Co Ltd
Current assignee: Lepu Medical Technology Beijing Co Ltd
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2007-11-28
Anticipated expiration: 2016-06-14

Abstract

本实用新型涉及一种用于药物洗脱器械的药物释放结构。由器械本体、涂覆在器械本体上的金属涂层、涂层中的孔洞及存在于孔洞中的活性药物组成，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，涂层选用具有良好生物相容性的纯金属及合金涂层，涂层可以包含或不包含一个最外部的膜层，所述的涂层中设置有不均匀尺寸分布的孔洞，即两种或两种以上不同平均尺寸的n个孔洞；活性药物以某种方式涂覆或渗入孔洞内，通过孔洞尺寸的优化组合控制药物释放的时间与速率。在植入人体后初期，某些尺寸孔洞内的药物可以获得较快的释放速率，另外一些尺寸孔洞则随着植入时间的推移缓慢将药物释放出来，使得血液或组织周围的药物浓度能够长时间维持在一个稳定的水平，不会导致血栓的形成。

Description

药物洗脱器械的药物释放结构

技术领域

本实用新型属于医疗器械领域，涉及一种用于药物洗脱器械的药物释放结构。

背景技术

药物洗脱器械包括血管支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等各种需要释放药物的医疗器械，其中血管支架是一种用于支撑肌体管道的金属网状器械，构成支架的材料有不锈钢、钛合金、钴合金和镍钛记忆合金等。血管支架是心血管及外周血管阻塞病变进行介入治疗的主要手段，其特点是能通过细小管道进入预定的部位，释放后能膨胀至设定的直径大小，对管腔起到支撑作用，使管腔保持通畅。血管支架按照表面状态可分为裸支架、药物洗脱支架、聚合物包被支架、金属涂层支架、放射性支架和人造血管覆盖支架，最先使用的支架基本为裸支架。由于支架相对血管或其它肌体管道来说是一种异源性物质，安放后刺激血管内膜引起反应性增生，使血管发生再狭窄。再狭窄的发生率高达30％～35％，尤其是病变较长的血管和直径较小的血管。为解决再狭窄的问题，人们随后开发出放射性支架和药物洗脱支架，其中药物洗脱支架已被公认为在冠心病的介入治疗中，是能够解决冠脉血管内再狭窄问题的最有效方法。

参阅图1所示，现有的药物洗脱支架多采用聚合物作为载体来携带药物并控制其释放，典型的作法是：将活性药物和聚合物混合涂覆在裸支架部分或全部表面上，图中支架本体10上涂覆一层包含活性药物70的聚合物涂层30，聚合物涂层30上又涂覆一层多聚物涂层30a。这种含有聚合物涂层的药物支架在临床应用中可以将再狭窄发生率降低到10％以下，这种支架在植入人体后，由于药物的不断减少而聚合物浓度相应的不断增高，可能导致血栓的形成。

参阅图2所示，为解决上述问题，国内外载药系统通常是在金属载药涂层上制备出载药的管道或微孔，孔洞有些是规则的，例如：通过激光打孔获得的孔洞，有些是不规则的，例如：通过化学方法刻蚀；图中器械本体10包含一个外表面20，外表面20上部分制备了涂层30，涂层30包含最外部的膜层40，大量的孔洞50嵌入涂层中，但这些同时存在于金属涂层30上的孔洞50的孔径或孔深的平均值均是处于一个尺寸等级上的，即单尺寸孔洞，众所周知，不同尺寸的孔洞对活性药物70的吸附释放行为因孔径、孔深而异，尤其是孔径的影响，小孔径尤其是纳米级孔径对于药物有更强的吸附势而释放药物的速率较慢，大孔径则可以更快的释放药物，因此如果能在金属涂层上同时制备出至少两种以上的多尺寸的孔洞，则可以更有效的对活性药物70进行释控。

发明内容

本实用新型的目的在于解决现有采用聚合物载体携带药物的药物洗脱器械在植入人体组织后引起的血栓形成问题，而提供一种减少乃至消除血栓的形成，有效方便的控制药物释放速率的药物洗脱器械的药物释放结构。

本实用新型采用的技术方案：一种药物洗脱器械的药物释放结构，由器械本体、涂覆在器械本体上的金属涂层、涂层中的孔洞及存在于孔洞中的活性药物组成，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，涂层选用具有良好生物相容性的纯金属及合金涂层，涂层可以包含或不包含一个最外部的膜层，所述的涂层中设置有不均匀尺寸分布的孔洞，即两种或两种以上不同平均尺寸的n个孔洞。

所述的孔洞为大尺寸孔洞和小尺寸孔洞，活性药物承载在与涂层相通的大尺寸孔洞和小尺寸孔洞中。

所述的孔洞为深孔洞和浅孔洞，活性药物承载在与涂层相通的深孔洞和浅孔洞中。

所述的大尺寸孔洞、小尺寸孔洞、深孔洞、浅孔洞为开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、互相连通的孔洞、互相嵌入的孔洞；所述的大尺寸孔洞、小尺寸孔洞、深孔洞、浅孔洞构成了双尺寸孔洞、多尺寸孔洞，孔洞的孔径和孔深的统计平均尺寸值为1nm～500μm，孔洞为纳米级孔洞和微米级孔洞。

所述的活性药物包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、FK506及同系物、DSG15-deoxyspergualin，15-dos、MMF、雷帕霉素及其衍生物、FR 900520、FR 900523、NK 86-1086、FR 651814、SDZ214-104、环孢霉素C、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、紫杉醇、放线菌素-D。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

所述的金属涂层包括金、银、钛、铂、不锈钢、钴基合金、钛合金、钽、铱、钼、铌、钯、铬纯金属及其组成的合金，所述的金属涂层厚度为0.1微米～100微米，金属涂层至少为一层，金属涂层通过浸渍、喷涂、电镀、蒸发、等离子蒸发沉积、阴极电弧沉积、溅射、阳极氧化、微弧氧化、溶胶凝胶中的一种或几种方法结合制备。

所述的器械本体包括支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织的需要释放药物的医疗器械，所述的支架为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、血管支架、非血管支架，不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金基材的支架，丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架，基材为陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物非金属支架。

本实用新型所具有的积极有益效果：

1.由器械本体表面的金属涂层、嵌入涂层中的多尺寸孔洞及存在于孔洞中的活性药物构成药物洗脱器械的药物释放结构。通过孔洞尺寸的优化组合控制药物释放的时间与速率，在植入人体后初期，某些尺寸孔洞内的药物可以获得较快的释放速率，另外一些尺寸孔洞则随着植入时间的推移缓慢将药物释放出来，使得血液或组织周围的药物浓度能够长时间维持在一个稳定的水平；

2.由于涂层本身不含有聚合物等药物载体，即使在药物含量很少的情况下，也不会导致血栓的形成；

3.设置不同尺寸的孔洞与涂层外表面相通，构成了承载活性药物不同孔容积的微型容器，从而大大增加支架表面活性药物承载的表面积，提高了支架表面的血液相容性；

4.更加有效的控制了药物承载量的多少及其释放的速率，从而达到理想的治疗效果；

5.提高了药物器械在射线下的可视性，提供一种全新的活性药物的存储和释放平台。

附图说明

图1为现有聚合物携带药物的药物释放结构横截面示意图；

图2为现有单尺寸孔洞金属涂层的药物释放结构横截面示意图；

图3为本实用新型孔径、孔深不同的多尺寸孔洞金属涂层的药物释放结构横截面示意图；

图4为图3的俯视图；

图5为本实用新型孔径同、孔深不同的多尺寸孔洞金属涂层的药物释放结构横截面示意图；

图6为现有单尺寸孔洞金属涂层的药物释放结构统计分布曲线图；

图7为本实用新型多尺寸孔洞金属涂层的药物释放结构统计分布曲线图。

具体实施方式

实施例1

参阅图3、图4所示，一种药物洗脱器械的药物释放结构，主要包括器械本体10、外表面20、涂层30、膜层40、大尺寸的孔洞50、小尺寸的孔洞60、活性药物70等；所述的器械本体10可由任何生物相容性良好的医用材料制造；所述的涂层30是指采用多种方法在器械本体10表面形成的涂层，它是具有良好生物相容性的纯金属及合金涂层；所述的孔洞50、60是指固体表面由于各种原因总是凹凸不平，凹坑深度大于凹坑直径者定义成为孔洞(pore)；所述的器械本体10包含一个外表面20，其外表面20上部的全部表面或部分表面设置有涂层30，涂层30可以包含或不包含一个最外部的膜层40，所述的涂层30中嵌入分布有不均匀尺寸分布的孔洞，即两种或两种以上不同平均尺寸(孔径或孔深的统计平均值)的n个孔洞，孔洞包括大尺寸的孔洞50和小尺寸的孔洞60；活性药物70承载在与涂层30相通的大尺寸孔洞50和小尺寸孔洞60中，活性药物70可以很方便的注入或释放出来；本实施例为孔径、孔深均不同的两种尺寸孔洞的药物释放结构。

实施例2

参阅图5所示，所述的器械本体10包含一个外表面20，其外表面20上部分的全部表面或部分表面设置有涂层30，涂层30可以包含或不包含一个最外部的膜层40，所述的涂层30中嵌入分布有不均匀尺寸分布的孔洞，即两种或两种以上不同平均尺寸(孔径或孔深的统计平均值)的n个孔洞，孔洞包括深孔洞80和浅孔洞90，活性药物70承载在与涂层30相通的深孔洞80和浅孔洞90中。本实施例为包含两种孔深孔洞的药物释放结构。

所述的大尺寸孔洞50、小尺寸孔洞60、深孔洞80、浅孔洞90可以是开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、互相连通的孔洞、互相嵌入的孔洞等多种形式，根据需要承载的药物剂量或医疗器械的不同需要而选用。

本实用新型所述的活性药物70包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、FK506(及同系物)，DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)，MMF，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，FR 900520，FR 900523，NK 86-1086，daclizumab，depsidomycin，kanglemycinC，spergualin，prodigiosin25-c，cammunomicin，demethomycin，tetranactln，tranilast，stevastelins，myriocin，gllooxin，FR 651814，SDZ214-104，环孢霉素C，bredinin，麦考酚酸、布雷菲得菌素A，WS9482，糖皮质类固醇、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、eptifibatide、紫杉醇、放线菌素-D等。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体等。

所述的金属涂层30主要包括金、银、钛、铂、不锈钢、钴基合金、钛合金、钽、铱、钼、铌、钯和铬等纯金属及其组成的合金，较佳为金，其具有最佳的生物相容性和延伸率；所述的金属涂层30厚度根据要求设计，较佳控制在0.1微米～100微米之间，更厚的涂层可能对于制备更深的孔洞、承载更多剂量的活性药物和获得相对更缓慢的药物释放速率都是有利的，但也应同时考虑到涂层的某些力学性能，例如良好的膜基结合强度是很必要的；金属涂层30可以为一层，也可以为多层；金属涂层30的设置可以通过浸渍、喷涂、各种电镀、蒸发、等离子蒸发沉积、阴极电弧沉积、各种溅射、阳极氧化、微弧氧化、溶胶凝胶等方法中的一种或几种方法结合来制备。

参阅图6、图7所示，所述的孔径d是指孔洞的有效直径，即按一定几何规律，将各种形状的孔洞折算成等效直径的圆孔后，其圆孔的直径；所述的孔深h是指孔洞的底部距涂层基准表面的距离；所述的尺寸分布是指能描述孔洞尺寸，包括孔径d和孔深h分布规律的统计学模型，因为孔洞的尺寸是不可能完全相等的，都是按一定的规律统计分布；所述的平均尺寸是指孔洞的孔径d和孔深h的统计平均值。

图6的孔洞为单尺寸孔洞，这些孔洞只有一个平均尺寸，孔洞的尺寸孔径d和孔深h能够用单一的分布规律进行描述的孔洞的集合。

图7的孔洞为双尺寸孔洞或多尺寸孔洞，这些孔洞一般具有两个或n个平均尺寸，数量n＝2时即为双尺寸孔洞，n＞2即为多尺寸孔洞。所述的双尺寸孔洞，一种可以是纳米级孔洞，另一种可以是微米级孔洞。所述的多尺寸孔洞最佳结构为微米级大孔和纳米级小孔并存的形式。所述的多尺寸孔洞是指孔洞的孔径d或孔深h尺寸必须用n(n≥2)种分布规律进行描述的孔洞的集合，其在统计学上有两种或两种以上的平均尺寸，即孔径d或孔深h的统计平均值；孔洞尺寸即孔径d和孔深h的平均尺寸值可在1nm～500μm之间选择；孔洞的形状可以是任意的。

本实用新型主要适用于药物洗脱支架，包括球囊扩张型支架和自膨胀型支架；各种血管支架和非血管支架；不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金等不同基材的支架；不同工艺成型的丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架；以及基材采用陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物等非金属医疗器械；对于其它需要释放药物的医疗器械如导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等均可适用。

本实用新型旨在保护涂覆在器械上的金属涂层、嵌入涂层中的多尺寸孔洞及存在于孔洞中的活性药物的结构，对于其它形式的孔径、孔深和三种以上不同尺寸的孔洞的药物释放结构不一一列举，不受本实用新型实施例的限制。

Claims

1.一种药物洗脱器械的药物释放结构，由器械本体、涂覆在器械本体上的金属涂层、涂层中的孔洞及存在于孔洞中的活性药物组成，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，涂层选用具有良好生物相容性的纯金属及合金涂层，涂层可以包含或不包含一个最外部的膜层，其特征在于所述的涂层(30)中设置有不均匀尺寸分布的孔洞，即两种或两种以上不同平均尺寸的n个孔洞。

2.根据权利要求1所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞为大尺寸孔洞(50)和小尺寸孔洞(60)，活性药物(70)承载在与涂层(30)相通的大尺寸孔洞(50)和小尺寸孔洞(60)中。

3.根据权利要求1所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的孔洞为深孔洞(80)和浅孔洞(90)，活性药物(70)承载在与涂层(30)相通的深孔洞(80)和浅孔洞(90)中。

4.根据权利要求2或3所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的大尺寸孔洞(50)、小尺寸孔洞(60)、深孔洞(80)、浅孔洞(90)为开放式孔洞、半开放式孔洞、封闭式孔洞、互相连通的孔洞、互相嵌入的孔洞；所述的大尺寸孔洞(50)、小尺寸孔洞(60)、深孔洞(80)、浅孔洞(90)构成了双尺寸孔洞、多尺寸孔洞，孔洞的孔径d和孔深h的统计平均尺寸值为1nm～500μm，孔洞为纳米级孔洞和微米级孔洞。

5.根据权利要求1所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的活性药物(70)包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

6.根据权利要求5所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、FK506及同系物、DSG15-deoxyspergualin，15-dos、MMF、雷帕霉素及其衍生物、FR 900520、FR 900523、NK 86-1086、FR 651814、SDZ214-104、环孢霉素C、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、紫杉醇、放线菌素-D。

7.根据权利要求5所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

8.根据权利要求5所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

9.根据权利要求1所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的金属涂层(30)包括金、银、钛、铂、不锈钢、钴基合金、钛合金、钽、铱、钼、铌、钯、铬纯金属及其组成的合金，所述的金属涂层(30)厚度为0.1微米～100微米，金属涂层(30)至少为一层，金属涂层(30)通过浸渍、喷涂、电镀、蒸发、等离子蒸发沉积、阴极电弧沉积、溅射、阳极氧化、微弧氧化、溶胶凝胶中的一种或几种方法结合制备。

10.根据权利要求1所述的药物洗脱器械的药物释放结构，其特征在于所述的器械本体(10)包括支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织的需要释放药物的医疗器械，所述的支架为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、血管支架、非血管支架，不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金基材的支架，丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架，基材为陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物非金属支架。