CN2889211Y - 金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架 - Google Patents

Abstract

本实用新型涉及一种金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架，其特征在于：a)金属基底原位生成载药坑(1)的几何形状为：当坑直径在微米和亚微米级时采用球冠型；当坑直径在纳米级时为深井型或者在可控制范围内的较小尺寸的不规则形状，b)金属基底原位生成载药坑(1)的排布有阵列式或随机分布式，c)金属基底原位生成载药坑(1)为大小统一和均匀分布的，或为大小在一个数量级范围内随机分布的，d)载药坑(1)原位生成的位置为仅在外表面的、或外表面和侧面的、或内外表面和侧面的。上述不同设计为采用与局部载药坑相匹配的药囊制备、确保药囊牢固坐落在载药位置并设计载药支架被植入体内的药物有效可控释放和载药材料的降解吸收提供条件。

Description

金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架

技术领域：

本实用新型涉及介入治疗心脏病的一种医疗器械，具体为治疗冠状动脉狭窄或阻塞的冠脉金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架。

背景技术：

冠状动脉支架植入术是近10年来快速发展的介入治疗心脏病和心肌梗死等变革性技术：微小的管状支架可以即刻撑开那些因为脂肪堆积所造成的栓塞血管部位，降低了因为开胸外科搭桥手术的损伤和风险，心肌缺血和冠心病等临床病症在手术后可立刻得到缓解，拯救了生命，病人24h后即可步行出院，疗效显著。其目前全球的市场规模大约为每年约为180万只，并且正在以每年约35％的速度增长。但是由于裸金属支架植入术后的约6个月内会产生约25-30％的血管再狭窄，人们又制造了药物涂层或药物洗脱支架努力阻止疤痕组织的生长。它通过被包覆于金属支架表面的载体(多为聚合物)携带药物，当植入病变部位后，药物自载体通过洗脱方式释放至心血管壁组织而发挥生物学效应，力图实现药物释放的可控性。该类药物洗脱支架自2003年投放市场以来至2005年底，在全球已经植入了350万只。作为第一代药物涂层或药物洗脱支架，临床跟踪统计表明支架植入术后的6个月的血管再狭窄率下降到了6±4％，取得了非常大的进展。但是药物涂层支架也具有形成血栓的危险性。不过直到最近人们一直将这种危险性看作是短时期内的，用抗血栓药物在6个月内是可以控制的。然而事实上，据The Wall Street Journal报道，在2005年10月华盛顿召开的心血管介入峰会上，一些医生发现在支架患者中具有长期(或称为晚期)血栓的危险。临床发现并报道说在血管中植入药物涂层支架的患者中具有增长的致命血栓，据报道该比率为0.7％。在那些晚期血栓爆发病例中，有45％的患者死亡。这种血栓症状降低了心血管专家和病人的热情。对两家公司占据主导地位的药物涂层支架的临床核心调查人员提供了新的证据表明有如下三个负面因素：(1)支架被植入一年半至三年中有长期(或称为晚期)血栓；(2)此外病人必须在手术后原来所认定的更长时间段内服用抗血栓药物，但是因为有些病人抵抗药物，又有些人对药物敏感。因为通常象阿司匹林或叫做Plavix的新药会导致严重的副作用，例如胃出血或皮疹。对于看牙科的病人、微小外科手术病人或事故病人以及心绞痛病人、或者防备鼻出血，他们通常不得不停止服用抗血栓药物，这也是涂层药物支架另一种可能的副作用。因此血栓的危险再次复发，然而“停止用药是导致严重副作用的相关头号因素”；(3)晚期血栓危险性的导致原因是植入后血管组织没有适宜地愈合。对比实验证明在那些晚期血栓的死亡者中，所有的血栓均发现在药物涂层支架当中，而无一例发生在裸支架中。在发生血栓的药物涂层支架中，Virmani医生发现只有大约38％的表面被组织治愈所覆盖，相反在没有发生血栓的药物涂层支架中75％的表面被治愈组织所覆盖。由此人们提出这样的问题：如何发挥载药支架中药物抑制再狭窄的作用，同时减小药物载体材料所占有支架的表面积？看来需要设法尽快提高支架表面的组织治愈覆盖率有可能成为减小或避免晚期突发血栓的措施之一。

为了增加药物释放周期，同时也为了尽快提高支架的组织治愈覆盖率，有人考虑局部贮药和释放效果等，关心局部药物输送系统的设计和载药支架。一些公司和研究机构做了新的尝试。2001年荷兰学者发表文章论述了药物局部释放到血管的药理学模型，指出活性药物对于在血管受损时和准确位置的释放治疗。局部药物输送可能取得药物在组织中的更高浓度，不需要额外的材料和过程，系统的释放为最小，可以减小远程释放的危险和系统毒性。2003年比利时鲁汶大学的Van Humbeeck团队设计并用激光制造了麻坑型载药支架；并对弯曲疲劳性能进行了研究。另据美国TheBusiness Week2005年10月21日报道，Conor公司新近开发一种小井坑型药物支架，是利用计算机指导激光制造技术在支架阵列上形成数百个小井坑存放药物。但是上述两种方案所涉及的小井坑存在如下几个方面的问题：

(1)小井坑的开口尺寸过大并且纵断面为深井型，其尺寸范围为开口直径8～25μm，井深度也达到与之相当的水平，这对于撑柱宽度和桥筋宽度为70-100μm的支架来说，已经大大超出了将这些尺度为十微米级的小井坑作为可允许的缺陷范围的界限，该范围被普遍认为不得大于撑柱宽度和桥筋宽度以及他们的深度的5％，其机械性能和功能性明显地受到了削弱，使得不得不增加撑柱和桥筋的宽度，支架的剖面率增加，被预装到球囊的直径增加，带来了支架植入的负面效应；

(2)小井坑的排布为阵列式的，并且小井坑的大小是均匀统一的，这对于药物释放来说极为容易形成在支架被植入体内后同一时间药物释放完毕，药效同时失去，从抑制再狭窄和预防急性晚期血栓角度可能是不利的；

(3)小井坑的局部贮药和释放环境是围绕着支架的外表面的，对于支架撑柱和桥筋的侧面、甚至是内表面所需要的载药环境的需要来说，是一个不足。

总之目前应用的药物洗脱支架仍不完美，需要更新换代，安全性和有效性更加备受关注。

发明内容：

本实用新型的目的在于寻找现有药物洗脱支架的更新换代产品，用金属基底原位生成的各类尺度局部贮药和释放替代在整个支架上建立的两层或多层载药和药物释放环境；同时弥补现有十微米级小井坑型局部载药支架的不足，提供一种机械性能和功能性不受削弱、药物释放合理、表面载药环境能满足不同需要的金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架。

本实用新型的目的是这样实现的：一种金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架，其特征在于：

a)金属基底原位生成载药坑的几何形状为：当坑直径在微米和亚微米级时采用球冠型；当坑直径在纳米级时为深井型或者在可控制范围内的较小尺寸的不规则形状，这样可以使得载药支架的机械性能和功能性不会受到削弱，因此不必增加撑柱和桥筋的宽度和支架的剖面率以及被预装到球囊的直径，消除了支架植入的负面效应。

b)金属基底原位生成载药坑(1)的排布有阵列式的、或大小在一个数量级范围内随机分布式的、或大小统一和均匀分布的，这对于药物释放来说在支架被植入体内后可以在不同的时间内药物逐步释放完毕，从抑制再狭窄和预防急性晚期血栓角度可能是有利的。

c)载药坑原位生成的位置为仅在外表面的、或外表面和侧面的、或内外表面和侧面的，这样可以满足支架撑柱和桥筋的外表面、侧面和内表面载药环境的不同需要。

本实用新型以抑制支架植入后血管再狭窄特别是载药支架植入后突发晚期血栓为主要目标，根据长期局部药物可控释放要求，建立新型的释放药物及与可降解吸收的药物载体相适配的局部储药环境和基底。针对不同的材料如不锈钢316L、Co-Cr合金L605、NiTi合金Nitinol508支架植入体内后实施药物的可控释放，设计新型的金属基底原位生成载药坑。上述不同设计为采用与局部载药坑相匹配的药囊制备、确保药囊牢固坐落在载药位置并设计载药支架被植入体内的药物有效可控释放和载药材料的降解吸收提供条件。

附图说明：

图1为本实用新型采用的载药支架展开图部分和金属基底原位生成载药位置示意图。

图2(a)为图1的I放大图。

图2(b)为图2(a)的尺寸为3～5μm阵列微坑II放大示意图。

图3(a)为尺寸为0.8～0.1μm非均匀随机分布亚微坑示意图。

图3(b)为3(a)的III放大图。

图4(a)、(b)、(c)尺寸为100nm以下的非均匀随机分布纳米坑及其局部放大示意图。

图5(a)、(b)为适用于微米级或亚微米级的球冠型载药坑解剖图。

图6(a)、(b)为适用于亚微米级或纳米级的深井型载药坑解剖图。

具体实施方式：

下述各种尺寸载药坑方案的选取为各类金属支架原位生成载药坑随机选取位置，见图1。

1)、金属基底原位生成尺度为3-5微米级的微坑载药层布置方案：

在各种合金的支架产品表面形成分布规律和结构参数可控的表面微米坑布置方法，见图2所示。微坑1布置参数主要有：坑直径和深度，坑密度或坑距离，坑形状等几何参数，因为它决定储药和载药的能力。坑开口直径范围3-5微米，深度为开口直径的1/3～1/2即1～2.5微米。开口坑对于支架外表面的占有率为5-30％，并且可以调节和控制。由此可以考虑的最大载药能力范围为与微坑厚度相当的药物层厚度*表面积*药物密度*表面占有率。据此可以估算出单位表面积的载药量。

2)、金属基底原位生成尺度为0.2-0.8μm亚微米级坑载药层布置方案：

在各种合金的支架产品表面形成分布规律和结构参数可控的表面亚微米坑布置方法，见图3所示。亚微坑1布置参数主要有：坑直径和深度，坑密度或坑距离，坑形状等几何参数，因为它决定储药和载药的能力。亚微坑开口直径范围0.2-0.8微米，深度为开口直径的1/3～1/2即0.07～0.4微米。开口坑对于支架外表面的占有率为10-40％，并且可以控制。由此可以考虑的最大载药能力范围为与亚微坑厚度相当的药物层厚度*表面积*药物密度*表面占有率。据此可以估算出单位表面积的载药量。主要技术参数有：孔洞直径：0.2～0.8μm，孔隙率：15～40％。

3)、金属基底原位生成尺度为40～80nm的纳米级坑载药层布置方案：

在支架产品表面形成纳米坑载药层布置方案，见图4所示。纳米坑1布置参数主要有：坑直径和深度，坑密度或坑距离，坑形状等几何参数，因为它决定储药和载药的能力；同时与纳米药物的特殊物理性能如穿透细胞壁进行药物传递和输送特性密切相关。纳米坑开口直径范围40～80纳米，深度为开口直径的0.5～1.5倍即20～120纳米。开口坑对于支架外表面的占有率为25-60％，并且可以控制。由此可以考虑的最大载药能力范围为与亚微坑厚度相当的药物层厚度*表面积*药物密度*表面占有率。据此可以估算出单位表面积的载药量。主要技术参数有：孔洞直径：40～80nm，孔隙率：25～60％。

上述三种尺度级别载药坑的几何形状则根据载药坑的大小有三种情况：微米级或亚微米级载药坑适宜采用球冠形状，其解剖图见图5所示；纳米级或接近纳米尺度的亚微米级载药坑可以采用深井形状，其解剖图见图6所示；纳米级或亚微米级载药坑还可以采用大小在同一数量级范围内的不均匀随机分布，其示意图见图3和图4。

上述三种尺度级别载药坑的排布状况则根据载药坑的尺寸分为阵列排布型和随机排布型，原则上当尺寸较大时适宜阵列分布；当尺寸较小时适宜随机排布型。

上述三种尺度级别载药坑的大小同一性和分布均匀性则根据载药的实际需要分为大小统一和均匀分布型，以及大小在一个数量级范围内随机分布型，其示意图见图3和图4。

本实用新型的载药坑的原位生成位置可以分为仅在外表面的、外表面和侧面的、内外表面和侧面的三种情况。对于载药坑尺寸为纳米或接近纳米的亚微米坑，后者更为适宜。

上述各种尺度载药坑的密度、坑表面率、载药能力等在一定的范围内是可调节和可控的。

本实用新型设计适用于医用不锈钢如316L、医用Co-Cr合金如L605、医用NiTi合金如ASTM F2063-00 Nitinol508等金属材料为基底的微坑-亚微坑-纳米坑载药支架。

Claims (1)

1、一种金属基底原位生成微坑/亚微坑/纳米坑载药支架，其特征在于：

a)金属基底原位生成载药坑(1)的几何形状为：当坑直径在微米和亚微米级时采用球冠型；当坑直径在纳米级时为深井型或者在可控制范围内的不规则形状，

b)金属基底原位生成载药坑(1)的排布有阵列式的、或大小在一个数量级范围内随机分布式的、或大小统一和均匀分布的，

c)载药坑(1)原位生成的位置为仅在外表面的、或外表面和侧面的、或内外表面和侧面的。

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