CN102824236B - 一种生物可吸收聚合物支架基体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种生物可吸收聚合物支架基体。所述支架基体通过如下方法实现：将生物可吸收聚合物管材激光加工雕刻成支架结构；将雕刻好的支架进行表面置孔处理，使其表面形成高密度的微米级孔，然后再经过等离子体表面活化处理。该支架基体可用来载药，制备成生物可吸收聚合物载药支架。本发明的支架基体的支撑力与现有技术相比得到很大的提高，并且外径更小，有利于提高支架在人体血管内的输送性能，使支架能容易通过狭隘病变，具有安全、有效和实用的优点。同时，本发明还公开了所述支架基体的制备方法，该方法具有工艺简单，成本降低的特点。

Description

一种生物可吸收聚合物支架基体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种经皮介入治疗的高分子材料医药器械，具体地，涉及一种生物可吸收聚合物支架基体，以及它的制备方法和应用。

背景技术

经皮介入治疗领域自上世纪70年代首创以来取得了卓越的成就，从初始的球囊扩张介入治疗，到随后的支架植入治疗。而其中支架植入治疗中使用到的载药支架由裸金属支架，发展到以不锈钢、钴铬合金、铂铬合金为基体的药物洗脱支架，而后逐渐出现了以无载体药物洗脱支架、可降解药物载体涂层药物洗脱支架为主流的第二代药物洗脱支架，人们一步步的朝着更加安全、有效的治疗方向不断前进。直至今日，第二代药物洗脱支架的技术发展日臻成熟，然而其植入支架的基体材料由于不可降解的缺点，会永远存留在人体血管内部，造成血管的内皮过度增生甚至产生再狭窄，出现晚期追赶的现象。这使得患者依然面临远期血栓的风险，其长期的安全有效性能仍然有待验证。近年来，随着科学技术的发展和广大医患的认知水平的提升，生物可吸收支架的研究开发成为新的热点。生物可吸收支架在植入人体血管后，可以在血管愈合初期提供足够的支撑力，有效避免血管在愈合过程中造成的回弹，在支架血管表面内皮化完全后，支架开始逐渐失去力学支撑，内部发生降解，经过6个月到3年的时间后，支架基体最终降解完全，所降解产物对人体无任何毒副作用，并最终被人体组织吸收代谢出体外；这样既预防了血管内的再狭窄，又不会留下任何的永久性残留物。因此，可以看到，新一代的生物可吸收支架不仅仅具有有效治疗血管内狭窄的作用，更加可以避免支架基体残留带来的远期血栓风险，在介入治疗领域具有明显的优势。

生物可吸收支架的基体材料，一般可以选用可降解的高分子聚合物材料。而现有的生物可吸收聚合物支架基体的制备方法，包括将聚合物纤维丝编织成网状的支架后再加压加热融合成一体；或者使用双层高分子支架，使内外层的支架带有不同的药物；再者采用条状薄膜卷曲的方法制作成聚合物支架。

利用上述方法制备出的支架基体主要存在的问题包括：(1)径向支撑力太低，无法抵抗人体内血流冲刷，容易造成支架的贴壁不良或者支架丝的塌陷，即存在使用不安全的风险；(2)由于介入治疗的特殊性，支架很难输送到狭窄的病变部位，不具有实用性。

另外，上述方法制备工艺步骤繁杂，需要高精度的加工制造设备，进而加大了支架基体的加工制造成本，不符合经济效益原则。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生物可吸收聚合物支架基体及其制备方法，使用该支架基体既能保证支撑力，同时还可以涂载和携带所需的治疗药物，保证它能被输送到狭窄的病变部位，满足临床治疗的需要。

为了实现上述目的，本发明提供一种生物可吸收聚合物支架基体。它是由生物可吸收聚合物管材制成，即将所述管材激光雕刻成支架结构；然后将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成微米级的孔，并对其经过等离子体表面活化处理，得到所述支架基体。

其中，所述的生物可吸收聚合物管材通过将选择好的生物可吸收原料挤出成型而成，挤出管材的尺寸范围是：外径0.5-5.0mm，壁厚0.1-2.0mm。

其中，所述生物可吸收聚合物管材原料选自：聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚对苯二氧杂环己酮纤维和聚β-羟基丁酸中的一种或多种。

以上用做生物可吸收聚合物管材的原料具有良好的生物相容性，在人体内最终会被降解成水和二氧化碳，其物理、化学和生物学性能均不会对人体造成伤害，是理想的备选原料。一般来说，所选的生物可吸收聚合物管材原料的特征粘度为1.0dl/g-9.0dl/g。

其中，所述支架基体表面微米级孔的孔径为1-50微米，孔深为1-50微米。

上述支架基体表面经过等离子体活化处理，目的是为了提高支架的表面活性，所述等离子体为低温等离子体。

其中，所述低温等离子体为稀薄辉光放电等离子体或者电晕放电等离子体；所述稀薄辉光放电等离子体的活化参数范围为：电压：100-2000V；电流：0.5-10A；等离子腔体内气压：0-0.1Pa。

其中，所述低温等离子体的温度范围为22℃至60℃。

采用电晕放电等离子体活化，原理是利用高频高压在被处理的支架基体表面放电，使支架的表面产生游离基团，以增加其对极性溶剂的浸润性，提高药物或者药物载体在支架基体表面的附着能力。

由于采用以上低温等离子体进行表面活化不会产生热量，因此不会影响聚合物支架基体的内部物理化学性能，而只是作用于基体的表面，深度仅为10纳米以下，对聚合物支架基体的内部的结构无任何影响。同时，上述低温等离子体还具有较强的杀菌作用，可以有效抑制细菌在支架表面的滋生。

本发明提供的生物可吸收支架基体可用来载药，所以本发明还提供了一种生物可吸收聚合物载药支架，其是在上述生物可吸收聚合物支架基体上经过载药制成。

其中，所述药物为：西罗莫司、他克莫司、依维莫司、来氟米特、M-脱氢皮质醇、地塞米松、环孢菌素、酶酚酸、咪唑立宾、曲尼司特、佐他莫司、放线菌素、甲氨蝶呤、血管抑肽、长春新碱、丝裂霉素、雷帕霉素、他汀类药物、普罗布考、血管内皮生长因子、雌二醇、多冠增强子抗体(EPC抗体)、紫杉醇或肝素中的一种或多种。

其中，所述载药方法包括：

(a)采用浸蘸的方法：将支架基体浸没在药物溶液或药物载体溶液之中，通过反复浸蘸10-1000次，使药物增重达到0.01-1mg；或者：

(b)采用喷涂的方法：将药物溶液或药物载体溶液喷涂到支架基体之上后，使药物增重达到0.01-1mg。

其中，所述药物载体选自：聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对苯二氧杂环己酮纤维和聚β-羟基丁酸中的一种或多种。

以上所选取的药物载体均为生物可吸收聚合物材料，具有良好的生物相容性、血液相容性和组织相容性。根据各种材料不同的降解特性，可选取不同种类以及不同特征粘度的聚合物载体来满足不同降解时间的需求。一般来说，所选载体的特征粘度为0.1dl/g-1.0dl/g。

其中，所述药物溶液或者药物载体溶液的质量体积浓度为0.01-100mg/ml。

其中，所述药物溶液或者药物载体溶液中，所采用的溶剂可以为：四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸异丁酯或者二甲基甲酰胺(DMF)等。

本发明还提供了一种生物可吸收聚合物支架基体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将生物可吸收聚合物管材激光雕刻成支架结构；

(2)将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成微米级的孔；表面置孔方法包括：

(a)化学方法：将雕刻好的支架结构置入强碱或者强酸溶液中振荡处理；或者：

(b)物理方法：用激光或者针头对支架结构表面进行钻孔；

(3)经过等离子体表面活化处理。

其中，步骤(1)所述的生物可吸收聚合物管材，同本发明内容中生物可吸收聚合物支架基体的管材。

其中，步骤(2)所述化学方法中，强碱溶液为质量百分比为1％-10％的氢氧化钠或者1％-10％的氢氧化钾溶液；强酸溶液为浓度为10％-50％的盐酸溶液，或者10％-98％的硫酸溶液。

其中，步骤(2)所述化学方法中，振荡处理采用超声振荡的方式，超声振荡的频率为30-100kHz，超声时间为1-30分钟。

进一步地，步骤(2)所述化学方法在振荡的同时还可以进行加热，加热温度为22℃至100℃，加热的目的是提高溶剂的活性，进而加快腐蚀速率。

其中，步骤(2)所述物理方法用激光或者微米级的针头在支架结构的表面进行钻孔。

步骤(2)通过上述两种方法获得的支架基体表面所述微米级孔的孔径为1-50微米，孔深为1-50微米。

具体地说，用激光在支架结构的表面进行钻孔，其加工原理和激光雕刻支架结构的原理相同，将支架结构表面加工出孔径为1-50微米，孔深为1-50微米的孔。使用微米级别的针头对支架结构表面进行钻孔时，孔径的大小取决于针头的尺寸，因此选取直径在1-50微米的针头即可获得符合尺寸要求的孔径。

其中，步骤(3)所述等离子体和表面活化方式同本发明内容中生物可吸收聚合物支架基体所采用的等离子体和表面活化方式。

本发明还提供一种生物可吸收聚合物载药支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)将生物可吸收聚合物管材激光加工雕刻成支架结构；

(2)将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成孔径为1-50微米，孔深为1-50微米的孔；

(3)经过等离子体表面活化处理；

(4)使活化后的支架基体表面载药，制备成为生物可吸收聚合物载药支架。

其中，步骤(1)所述的生物可吸收聚合物管材，同本发明内容中生物可吸收聚合物支架基体的管材。

其中，步骤(2)置孔方法同本发明内容中生物可吸收聚合物基体制备方法中的置孔方法。

其中，步骤(3)所述等离子体和表面活化方式同本发明内容中生物可吸收聚合物支架基体所采用的等离子体和表面活化方式。

其中，步骤(4)所述的药物同本发明内容中生物可吸收聚合物载药支架中的药物。

其中，步骤(4)载药方法同本发明内容中生物可吸收聚合物载药支架中的载药方法。

本发明中所使用的激光雕刻支架技术，可以使支架基体的支撑力得到很大的提高，比传统的纤维编织成的或者薄膜螺旋环绕成的支架基体更具有优越性。而且，本发明中在支架结构表面进行置孔处理，使其表面形成高密度微米级的孔，可以在不增加支架厚度的同时提高支架的载药量，这样便可以得到外径更小的支架，有利于提高支架在人体血管内的输送性能，使支架更加容易通过狭窄病变。并且，本发明中还使用了低温等离子体表面活化技术，这样可以使支架涂覆药物或药物载体后表面更加平整和光滑，载药量也有提高，在将载药支架植入到病变部位时，其钙质沉淀小，形成血栓的风险小，在介入治疗方面具有明显的优势；并且表面活化后的支架可以使得药物或者药物载体涂层在支架表面的附着力更好，避免药物由于支架在加工、储存、运输甚至在术中输送过程中而引起的涂层脱落，还具有有效抑制细菌在支架表面的滋生的作用，更为安全和实用。同样，获得本发明基体的方法也非常简单，易于操作，并降低了制造成本，经济实用，利于大规模的生产和推广。

附图说明

图1为按照实施例12制备支架基体置孔前后喷涂药物后支架厚度的变化。

其中，a为未进行置孔处理的支架的厚度。

其中，b为进行置孔处理后支架的厚度。

图2为按照实施例13制备支架基体等离子体表面活化处理前后喷涂药物后支架表面电镜照片。

其中，c为未进行等离子体表面活化处理的支架的电镜照片，箭头指支架的载药量。

其中，d为进行等离子体表面活化处理的支架的电镜照片，箭头指支架的载药量。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

(1)将特征粘度5.0dl/g的左旋聚乳酸用挤出机挤出成型为外径4.0mm，壁厚0.5mm的管材，用激光雕刻方法将管材雕刻成支架结构。

(2)将雕刻好的支架结构进行表面处理：采用激光刻蚀方法在聚合物支架结构表面打孔，置孔的尺寸为孔径20微米，孔深20微米，得到未表面活化的支架基体。

实施例2

(1)将特征粘度2.00dl/g的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(聚乳酸：羟基乙酸＝85：15)用挤出机成型为外径3.0mm，壁厚0.3mm的管材，用激光雕刻方法将管材雕刻成支架结构。

(2)对雕刻好的支架结构进行表面处理：采用化学腐蚀方法在聚合物支架结构表面置孔，即将支架结构浸泡在浓度为98％的浓硫酸溶液中，采用超声振荡，振荡频率30kHz，振荡时间10分钟，在支结构架表面进行置孔，孔径的尺寸分布范围在孔径1-50微米，孔深1-50微米，得到未表面活化的支架基体。

实施例3

(1)将特征粘度2.0dl/g的聚乳酸-己内酯共聚物(聚乳酸∶聚己内酯＝50∶50)用挤出机挤出成型为外径2.0mm，壁厚0.5mm的管材，用激光雕刻方法将管材雕刻成支架结构。

(2)将雕刻好的支架结构进行表面处理：采用针孔加工方法在聚合物支架结构表面打孔，打孔针的直径为30微米，得到表面孔的尺寸为孔径30微米，孔深30微米的未表面活化的支架基体。

实施例4

(1)将特征粘度9.0dl/g的左旋聚乳酸用挤出机挤出成型为外径4.0mm，壁厚0.5mm的管材，用激光雕刻方法将管材雕刻成支架结构。

(2)将雕刻好的支架结构进行表面处理：采用化学腐蚀方法在聚合物支架结构表面置孔：即将支架结构浸泡在浓度为10％的氢氧化钠溶液中，采用超声振荡，振荡频率100kHz，振荡时间5分钟，在支架表面结构进行置孔，孔径的尺寸分布范围在孔径1-50微米，孔深1-50微米，得到未表面活化的支架基体。

实施例5

(1)将特征粘度2.0dl/g的左旋聚乳酸用挤出机挤出成型为外径3.5mm，壁厚0.1mm的管材，用激光雕刻方法将管材雕刻成支架结构。

(2)将雕刻好的支架结构进行表面处理：采用化学腐蚀方法在聚合物支架结构表面置孔：将支架结构浸泡在浓度为50％的硫酸溶液中，采用超声加热振荡，振荡频率100kHz，振荡时间5分钟，加热温度为100℃，在支架表面结构进行置孔，孔径的尺寸分布范围在孔径1-50微米，孔深1-50微米，得到未表面活化的支架基体。

实施例6

采用稀薄辉光放电等离子体进行支架基体表面活化，活化参数为：电压：500V；电流：0.5A；等离子腔体内气压：0.05Pa。

实施例7

采用稀薄辉光放电等离子体进行支架基体表面活化，活化参数为：电压：1000V；电流：5A；等离子腔体内气压：0.01Pa。

实施例8

对支架基体进行药物喷涂，经过反复的喷涂吹干，通过微量天平称重后，使支架表面的药物增重达到0.5mg，喷涂时使用的药物溶液为溶有雷帕霉素的四氢呋喃溶液，溶液的质量体积浓度为5mg/ml。

实施例9

对支架基体进行药物载体的喷涂，经过反复的喷涂吹干，通过微量天平称重后，使支架表面的药物增重达到0.2mg，喷涂时使用的药物载体溶液中的药物为紫杉醇，载体聚合物为特征粘度0.45dl/g的聚己内酯，配置溶液所用的溶剂为三氯甲烷，溶液的质量体积浓度为20mg/ml。

实施例10

对支架基体进行药物涂覆，经过100次浸蘸-吹干，通过微量天平称重后，使支架表面的药物增重达到0.1mg，浸蘸时使用的药物溶液为溶有依维莫司的丙酮溶液，溶液的质量体积浓度为10mg/ml。

实施例11

对支架基体进行药物涂覆，经过50次浸蘸-吹干，通过微量天平称重后，使支架表面的药物增重达到0.2mg，喷涂时使用的药物溶液为溶有佐他莫司的三氯甲烷溶液，溶液的质量体积浓度为5mg/ml。

实施例12

对根据实施例1制备得到的支架结构(未置孔)和置孔后的支架基体分别按照实施例8给出的载药方法进行药物喷涂，使支架表面的药物增重都达到0.5mg。测量支架的壁厚，发现未置孔处理的支架的壁厚较置孔处理的支架的壁厚厚度高约25微米(215.64与189.97微米)。如图1-a和1-b所示。

实施例13

对根据实施例1制备得到的支架基体和该基体按照实施例6表面活化后，分别按照实施例8给出的载药方法进行药物喷涂，发现经过表面活化后的支架的载药量较未经过表面活化的支架的载药量高7微克(155与148微克)。两者在喷涂后表面的扫描电镜照片如图2-c和2-d所示，可以明显地看出，经过表面活化后的载药支架表面平整度和光滑度远远高于未经表面活化处理的载药支架。

Claims (8)

1.一种生物可吸收聚合物支架基体，是由生物可吸收聚合物管材制成，其特征在于：将所述管材激光雕刻成支架结构；然后将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成微米级的孔，并对其经过低温等离子体表面活化处理，得到所述支架基体，所述管材原料特征粘度为1.0dl/g-9.0dl/g，所述管材原料选自：聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚对苯二氧杂环已酮纤维和聚β-羟基丁酸中的一种或多种，所述管材的尺寸为：外径0.5-5.0mm，壁厚0.1-2.0mm，所述微米级孔的孔径为1-50微米，孔深为1-50微米，所述低温等离子体为稀薄辉光放电等离子体或者电晕放电等离子体；所述稀薄辉光放电等离子体的活化参数范围为：电压：100-2000V；电流：0.5-10A；等离子腔体内气压：0-0.1Pa，所述低温等离子体的温度范围为22℃至60℃。

2.一种生物可吸收聚合物载药支架，其是在权利要求1所述的生物可吸收聚合物支架基体上经过载药制成，其特征在于：将生物可吸收聚合物管材激光雕刻成支架结构；然后将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成微米级的孔，并对其经过等离子体表面活化处理，得到所述支架基体，然后进行载药。

3.根据权利要求2所述的生物可吸收聚合物载药支架，其特征在于，所述药物为：西罗莫司、他克莫司、依维莫司、来氟米特、M-脱氢皮质醇、地塞米松、环孢菌素、酶酚酸、咪唑立宾、曲尼司特、佐他莫司、放线菌素、甲氨蝶呤、血管抑肽、长春新碱、雷帕霉素、丝裂霉素、他汀类药物、普罗布考、血管内皮生长因子、雌二醇、多冠增强子抗体、紫杉醇、肝素中的一种或多种。

4.根据权利要求2或3所述的生物可吸收聚合物载药支架，其特征在于，所述载药方法包括：

(a)采用浸蘸的方法：将支架基体在药物溶液或药物载体溶液之中，通过反复浸蘸10-1000次，使药物增重达到0.01-1mg；或者：

(b)采用喷涂的方法：将药物溶液或药物载体溶液喷涂到支架基体之上后，使药物增重达到0.01-1mg。

5.根据权利要求4所述的生物可吸收聚合物载药支架，其特征在于：所述药物载体特征粘度为0.1dl/g-1.0dl/g，所述药物载体选自：聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对苯二氧杂环已酮纤维和聚β-羟基丁酸中的一种或多种。

6.一种权利要求1所述的生物可吸收聚合物支架基体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将生物可吸收聚合物管材激光雕刻成支架结构；

(2)将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成微米级的孔；表面置孔方法包括：

(a)化学方法：将雕刻好的支架结构置入强碱或者强酸溶液中振荡处理；或者：

(b)物理方法：用激光或者针头对支架结构表面进行钻孔；

(3)经过等离子体表面活化处理。

7.根据权利要求6所述的生物可吸收聚合物支架基体的制备方法，其特征在于：所述化学方法在振荡的同时加热，加热温度为22℃至100℃。

8.一种权利要求1所述的生物可吸收聚合物载药支架的制备方法，包括以下步骤：

(1)将生物可吸收聚合物管材激光加工雕刻成支架结构；

(2)将雕刻好的支架结构经过表面置孔处理，使其表面形成孔径为1-50微米，孔深为1-50微米的孔；

(3)经过等离子体表面活化处理；

(4)使活化后的支架基体表面载药，制备成为生物可吸收聚合物载药支架，载药方法包括：

(a)采用浸蘸的方法：将支架基体在药物溶液或药物载体溶液之中，通过反复浸蘸10-1000次，使药物增重达到0.01-1mg；或者：

(b)采用喷涂的方法：将药物溶液或药物载体溶液喷涂到支架基体之上后，使药物增重达到0.01-1mg；

所述方法(a)和(b)中的药物溶液或者药物载体溶液的摩尔体积浓度为0.01-100mg/ml。