KR20080097155A - 항혈전 접합체를 갖는 의학적 장치용 피복물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용성 폴리(비닐 알콜)(PVA)의 실질적으로 모든 측쇄가 환-개방 중합으로 연장되어, 실질적으로 모든 말단이 항혈전 분자에 접합되는 공중합체를 형성하는, 빗형 항혈전 접합체의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법은 빗형 항혈전 접합체를 포함하는 피복물을 삽입가능한 장치의 적어도 일부에 적용하여 장치 표면의 혈전 형성을 예방하거나 감소시키기 위해 제공된다. 피복물의 제1 또는 서브-층은 중합체성 물질 및 생물학적 활성 제제를 용매와 함께 혼합하고, 이에 따라 균질한 용액을 형성하여 제조한다. 빗형 항혈전 접합체를 포함하는 제2 또는 외부 층을 예를 들면, 침지 피복 또는 분무 피복 공정을 사용하여 약물-함유 내부 층 위로 적용할 수 있다. 대안적으로 빗형 항혈전 접합체는, 미세소체 또는 나노소체를 의학적 장치에 부착시키기 전에 약제학적 제제를 캡슐화시켜 미세소체 또는 나노소체를 형성하기 위한 매트릭스 물질로서 사용될 수 있다.
항혈전 접합체, 피복물

Description

항혈전 접합체를 갖는 의학적 장치용 피복물{A coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate}
본 발명은 제품의 표면의 하나 이상의 부분에 적용하기 위한 또는 제품 내에 이식하기 위한 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항혈전 조성물이 접합된 빗형 생체흡수성 중합체에 관한 것이고, 여기서, 항재협착성 제제는 생체흡수성 중합체의 중합체 매트릭스 내에 포함될 수 있다. 본 발명은 또한 표면에 피복되거나 장치 자체의 내부에 포함된 접합체를 갖는 장치에 관한 것이다.
협착은 시간이 지남에 따라 지방, 콜레스테롤, 및 다른 물질의 생성으로부터 야기되는 혈관의 협소와 수축이다. 심각한 경우, 협착은 혈관을 완전히 폐쇄할 수 있다. 중재 과정이 협착된 혈관을 개방하기 위해 사용되어 왔다. 중재 과정의 하나의 예는 경피 관강을 통한 심장 혈관형성 (PTCA) 또는 풍선 심장 혈관형성이다. 이러한 과정에서, 풍선 카테터를 삽입하고, 폐쇄를 없애기 위해 혈관의 수축 부분에서 팽창시킨다. PTCA 수술을 받은 환자의 1/3은 재협착으로 고통받고, 여기서, 혈관은 수술후 약 6개월 내에 다시 막히게 된다. 따라서, 재협착된 동맥은 또다른 혈관형성술을 받아야 할 수 있다. 추가의 PTCA를 피하기 위해 삽입가능한 의학적 장치, 예를 들면, 스텐트를 PTCA 후 또는 PTCA 대신에 혈관 내에 위치시켜 왔다. 그럼에도 불구하고, 재협착은 여전히 스텐트의 이식에서도 일어날 수 있다.
재협착은 혈관형성술 대신에 또는 혈관형성술과 함께 스텐트를 손상된 동맥의 영역으로 삽입하는 것으로 이루어진 통상의 방법에 의해 억제될 수 있다. 스텐트는 고체 벽 또는 메쉬 벽을 가질 수 있는 금속 또는 플라스틱 관이다. 대부분의 사용되는 스텐트는 금속성이고, 자가 확장성이거나 풍선-확장가능하다. 스텐트 삽입 수술에 대한 결정은 동맥 협착의 특정한 특성에 의존한다. 이들은 동맥의 크기 및 협착의 위치를 포함한다. 스텐트의 기능은 혈관형성술을 사용하여 최근 확장된 동맥을 지지하는 것이고, 또는 혈관형성술이 사용되지 않는 경우, 스텐트는 동맥의 탄성 반동을 예방하기 위해 사용된다. 스텐트는 통상적으로 카테터를 통해 이식된다. 풍선-확장가능한 스텐트의 경우, 스텐트는 짧은 직경으로 붕괴되고, 풍선 카테터 위로 미끄러진다. 이어서, 카테터는 환자의 혈관구조를 통해 손상 부위 또는 최근 확장된 영역에 이동된다. 일단 위치를 잡으면, 스텐트는 팽창되고, 제자리에 고정된다. 스텐트는 동맥에서 영구적으로 머물고, 동맥의 개방을 유지하고, 동맥을 통한 혈액 흐름을 개선시키고, 징후(보통 가슴 통증)를 완화시킨다.
스텐트는 이식 부위에서 재협착을 예방하는데 완전히 효과적이지 않다. 재협착은 스텐트의 길이에 걸쳐 및/또는 스텐트의 말단을 지나서 일어날 수 있다. 의사는 최근에 평활근 세포 증식을 억제하는 약물로 적재된 박층 중합체로 피복된 신규한 종류의 스텐트를 사용하였다. 피복물을 당해 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 용매 증발 기술을 사용하여 동맥으로 삽입하기 전에 스텐트에 적용한다. 용매 증발 기술은 중합체 및 약물을 용매 중에 혼합하는 것을 포함한다. 이어서, 중합체, 약물, 및 용매를 포함하는 용액을 스텐트의 표면에 침지 또는 분무하여 적용할 수 있다. 이어서, 스텐트를 용매가 증발되는 동안 건조 공정에 적용하고, 이에 분산된 약물을 갖는 중합체성 물질은 스텐트 위에 박막 층을 형성한다.
약물의 중합체성 물질로부터의 방출 메카니즘은 중합체성 물질의 특징 및 도입되는 약물에 의존한다. 약물은 중합체를 통해 중합체-유체 계면으로 및 이어서 유체로 확산된다. 방출은 또한 중합체성 물질의 분해를 통해 일어날 수 있다. 중합체성 물질의 분해는 가수분해 또는 효소 소화 공정을 통해 일어나고, 이로써 도입된 약물이 주변 조직으로 방출되게 할 수 있다.
피복된 스텐트를 사용하는 경우 중요하게 고려해야 할 점은 피복물로부터 약물의 방출 속도이다. 효과적인 치료학적 양의 약물이 혈관형성술 또는 스텐트의 이식 후 생물학적 프로세스의 지속이 가능하기에 적합한 장기간 동안 스텐트로부터 방출되는 것이 바람직하다. 이식 직후 높은 방출 속도인 속방출은 바람직하지 않고 지속적인 문제이다. 환자에게 통상적으로는 해롭지 않지만, 속방출은 요구되는 유효량을 수회 방출시켜 약물을 제한적으로 공급하는 것을 "헛되게" 하고, 방출 기간의 지속을 짧게 한다. 수개의 기술이 속방출을 감소시키는 시도로 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제6,258,121 B1호(Yang et al.)에는 방출 속도가 상이 하게 되도록 2개의 중합체를 블렌딩하고, 단일 층으로 이를 혼입하는, 방출 속도를 변경하는 방법이 기재되어 있다.
약물 용리 스텐트(DES)의 이식과 관련된 잠재적 약점은 혈전증이 이식 또는 배치 후 상이한 시점에 일어날 수 있다는 것이다. 혈전증은 혈액 혈관에서 이식된 장치에서 또는 주변에서 혈액 응집물이 형성되는 것이다. 혈액 응고물은 보통 세포 요소를 포획하는 혈액 인자, 주로 혈소판 및 피브린의 응집으로 형성된다. 협착과 같이 혈전증은 종종 이의 형성 지점에 혈관 폐쇄를 야기한다. 재협착 및 혈전증 둘 다는 의학적 시술을 요구하는 2개의 심각하고 잠재적으로 치명적인 상태이다. 스텐트 표면의 혈전 형성은 종종 치명적이고, 이는 혈관내 혈전증으로 고통받는 환자에서 20 내지 40%의 높은 사망율을 야기한다.
재협착을 감소시키는데 효율적이라고 하더라도, 재협착을 에방하는데 사용되는 몇몇의 피복물 성분은 혈전증 위험을 증가시킬 수 있다. 약물 용리 스텐트는 통상적으로 스텐트 이식 후 급성 및 아급성 혈전증(SAT), 또는 중기 혈전증(스텐트 이식 후 30일)의 증가와 관련되지 않는다. 그러나, 장기간 임상적 추적 검사는 이들 장치가 상당한 장기간 혈전증(LST)의 증가된 사례율과 관련될 수 있다는 것을 제안한다. LST의 증가는 1% 미만인 것으로 밝혀졌지만, 높은 사망율은 보통 LST와 관련된다. 이를 예방하는 하나의 방법은 장치에 항응고제, 예를 들면, 헤파린의 피복물을 포함시키는 것이다.
스텐트 혈전증 형성을 처리하는 하나의 방법은 항응고제, 예를 들면, 헤파린을 사용하는 것이다. 헤파린은 이의 항응고성으로 잘 공지된 물질이다. 당해 기 술분야에서 헤파린으로 적재된 박층 중합체 피복물을 스텐트의 표면으로 용매 증발 기술을 사용하여 적용하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,837,313호(Ding et al.)는 헤파린 피복 조성물의 제조방법을 기술한다. 그러나, 헤파린 사용의 결점은 재협착을 예방하는 제제와 함께 존재할 수 없다는 것이다. 예를 들면, 헤파린이 항혈전제와 중합체 피복물 내에서 혼합되는 경우, 헤파린의 친수성 특징은 항재협착성 제제에 대한 목적하는 용리 프로파일을 방해할 수 있다. 예를 들면, 치료학적 제제는 중합체 피복물의 매트릭스에 용매 공정에 의해 매립된다. 항응고제가 또한 중합체 매트릭스에 매립되는 경우, 조절되지 않은 방식으로 물을 당길 수 있다. 이는 제조 동안 또는 피복된 장치가 이식되는 경우 일어날 수 있고, 제제의 안정성 또는 효능에 악영향을 미칠 수 있거나/있고 목적하는 용리 프로파일을 방해할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 몇몇의 접근법은 항혈전 및 치료학적 제제를 삽입가능한 의학적 장치용 피복물 내에 결합하는 것이 제안된다. 미국 특허 제5,525,348호(Whitbourne)는 약제학적 제제(헤파린을 포함함)를 4급 암모늄 성분 또는 다른 이온성 계면활성제와 복합체화시키고 항혈전 피복 조성물로서 불수용성 중합체와 결합하는 방법을 기재한다. 이 방법은 본질상 이질성인 천연 유래 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 또는 이의 유도체를 도입할 수 있는 것 때문에 곤란하고, 원치않은 염증성 반응을 이식 부위에서 야기할 수 있다. 항혈전제, 예를 들면, 헤파린 및 반대로 하전된 담체 중합체 사이의 이들 이온성 복합체는 또한 피복물의 통합에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 추가의 약제학적 제제가 존재하는 경우, 이들 약제학 적 제제의 보관 안정성 및 방출 동역학에 영향을 줄 수 있다.
약간 상이한 접근법은 미국 특허 제6,702,850호, 제6,245,753호 및 제7,129,224호(Byun)에 기재되어 있고, 여기서, 항혈전제, 예를 들면, 헤파린은 피복 제형에서 사용되기 전에 비-흡수성 중합체, 예를 들면, 폴리아크릴산으로 공유결합으로 결합된다. 이들 접합체의 전체 소수성은 소수성 제제, 예를 들면, 탄화수소 장쇄를 갖는 아민인 옥타데실아민을 첨가하여 추가로 조절된다. 이 접근법은 헤파린이 생체내에서 대사된 후, 예를 들면, 폴리아크릴산의 공지된 독성과 같은 심각한 잠재성 불이익을 갖는다. 소수성 아민의 첨가는 또한 조직 적합성 및 각 단계의 치환 반응의 재생성에 대한 우려를 증가시킨다. 게다가, 피복물의 잔류하는 성분은 생체분해성이 아니다.
또다른 항혈전 피복 접근법은 미국 특허 제6,559,132호(Holmer), 제6,461,665호(Scholander), 및 제6,767,405호(Eketrop)에 기재되어 있고, 이에 따라, 담체 분자, 예를 들면, 키토산은 의학적 장치의 활성화된 금속 표면에 결합된다. 이후에, 헤파린은 중간체 분자로 공유결합으로 결합된다. 이러한 공정은 목적하는 항혈전 층이 성취될 때까지 수회 반복될 수 있다. 대안적으로, 이들 피복물은 배치식 공정 방법으로 성취될 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 약제학적 제제를 함유하는 중합체 피복물로 피복되는 의학적 장치에 용이하게 적용되지 않는다. 몇몇의 이들 성공적 항재협착성 제제, 예를 들면, 시롤리무스는 이들 결합 공정, 특히 수성 방법이 관련된 공정 동안 손상될 수 있다.
PCT 출원 W02005/097223 A1(Stucke et al)은 헤파린의 혼합물을 다른 내구성 중합체, 예를 들면, 폴리(부틸 메타크릴레이트) 및 폴리(비닐 피롤리돈)으로 동일한 피복 용액에 용해되고 분산된 광활성 가교결합제와 접합시키고, 당해 용액에서 또는 피복물을 적용한 후 UV 광으로 가교결합시키는 방법을 나타낸다. 이러한 접근법의 잠재적 단점은 혼입된 약물(들)이 가교결합 공정 동안 고에너지 UV 광에 의해 악영향을 받을 수 있고, 또는 보다 불리하게는 약물(들)이, 이들이 UV 에너지에 의해 활성화될 수 있는 관능성 그룹을 함유하는 경우, 매트릭스 중합체에 가교결합될 수 있다는 것이다.
US 2005/0191333 A1, US 2006/0204533 A1, 및 WO 2006/099514 A2(Hsu, Li-Chien, et al.)에 기재된 또다른 일반적인 접근법은 헤파린 및 카운터 이온(스테아릴코늄 헤파린)의 저분자량 복합체, 또는 고분자량 다가전해질 복합체, 예를 들면, 덱스트란, 펙틴을 사용하여 항혈전 물질의 복합체 형태를 형성한다. 이들 항혈전 복합체는 추가로 약물을 포함할 수 있는 중합체 매트릭스에 분산된다. 이러한 접근법은 약물과 헤파린의 친수성 종의 이질성 매트릭스를 생성하고, 여기서, 친수성 종은 이식 전후에 물을 유인하여 약물의 안정성 및 방출 동역학을 불리하게 한다. 또한, 헤파린 및 유사 제제의 목적하는 항혈전 기능은 바람직하게는 표면에 위치하여야 하고, 피복된 의학적 장치의 표면으로부터 떨어져서 용리되지 않는다.
따라서, 피복물내에 함침된 민감한 약제학적 또는 치료학적 제제와 혼화성 인, 공정을 통해 제조될 수 있는 의학적 장치의 하나 이상의 표면에 적용하기 위해 상기한 엄격한 요구사항을 만족시킬 수 있는 피복 물질이 여전히 필요하다. 이는 약물 용리 스텐트의 외부 표면에 적용되는 경우 재협착을 치료하고 혈전증을 예방하는 피복물에 대한 필요성을 만족시키도록 돕는다.
헤파린과 유리 카복실 말단 그룹을 갖는 빗형 생체흡수성 중합체 사이의 접합체, 및 표면에 적용되거나 이의 구조내에 매립되는 당해 접합체를 갖는 장치가 제공된다. 피복물의 최외 층은 본 발명의 접합체를 포함하고, 이는 혈전증의 형성을 예방하고, 또한 피복물의 내부 층(들) 내에 포함되는 제제(들)의 방출 동역학을 조절한다.
피복물의 제1 또는 서브-층을 중합체성 물질 및 생물학적 활성 제제를 용매와 혼합하고, 이에 따라, 균질한 용액을 형성시켜 제조한다. 중합체성 물질은 광범위한 합성 물질로부터 선택될 수 있지만, 하나의 예시적인 양태에서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)가 사용된다. 생물학적 활성 제제는 목적하는 치료학적 결과에 좌우되어 선택된다. 예를 들면, 항증식성 약물, 예를 들면, 파클리탁셀, 면역억제제, 예를 들면, 라파마이신, 및/또는 항염증성 약물, 예를 들면, 덱사메타손이 내부 층에 포함될 수 있다. 제조된 경우, 용액을 장치로 침지 또는 분무 공정을 통해 적용할 수 있다. 건조하는 경우, 용매를 증발시키고, 생물학적 활성 제제로 적재된 중합체성 물질의 박층이 스텐트 위에 피복되어 유지된다. 본 발명 은 단지 하나의 내부 층 또는 층당 하나의 생물학적 활성 제제에 제한되지 않는다는 것을 인지할 수 있다. 하나 이상의 특정한 생물학적 활성 제제를 각 층에 첨가하거나/하고 생물학적 활성 제제로 적재된 하나 이상의 내부 층을 갖는 것이 본 발명의 범위내에 있다.
제2 또는 외부 층은 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체를 포함한다. 이 피복물을, 예를 들면, 침지 피복 또는 분무 피복 방법을 사용하여 약물을 포함하는 내부 층 위에 적용할 수 있다. 본 발명의 하나의 예시적인 양태에서, 외부 층은 에틸 아세테이트(EA) 및 이소프로판올(IPA)을 포함하는 혼합된 용매 시스템에 용해될 수 있는, 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체를 포함한다. 이어서, 용액을 상기한 제제-함유 층으로 이미 피복된 장치의 표면 위로 분무한다. 건조후, 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체는 피복물의 외부 층에 남아있어서, 제제를 내부 층으로부터의 용출시킨다.
피복된 장치를 장치의 특성에 좌우되는 적합한 방법을 사용하여 신체의 통증 영역, 예를 들면, 심장동맥과 같은 혈관으로 삽입한다. 자리를 잡으면, 장치는 혈관이 개방되게 유지할 수 있다. 생물학적 활성 제제는 제1 층으로부터 방출되어 목적하는 치료학적 결과를 제공하고, 예를 들면, 평활근 증식을 억제할 수 있다. 최외 층에서 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체는 부분적으로 수화되고, 장치 위에서 및 그 주변에서 혈액 응고를 방지하여, 혈전증 및 아급성 장치 혈전증을 억제한다. 또한, 최외 층에서 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체는 추가로 약물 함유 내부 층으로부터 생물학적 활성 제제의 속방출을 감소시기커거나 방지할 수 있고, 이에 따라, 상대적으로 연장된 시간 동안 방출이 일어나게 한다.
대안적으로, 빗형 중합체 및 헤파린 접합체를 이의 중합체 매트릭스 내에서 치료학적 제제용 담체로서 사용하여 입자를 생성할 수 있다. 이 양태에서, 제제는 빗형 중합체의 소수성 코어와 관련된 것이다. 제제는 용매를 사용하여 접합체와 함께 공용해되는데, 당해 용매는 이후에 증발되어 이의 코어에서 제제를 갖는 입자가 생성된다. 이들 입자는 이상적으로 장치의 구조내에 위치하는 것이 적합하다. 예를 들면, 장치는 내부에 입자를 갖는, 예를 들면, 웰, 만입부, 접힌 곳, 또는 채널과 같은 특징적 구조물(structural features)을 가질 수 있다. 이는 상이한 특성을 갖는 입자가 장치에 따라 다양한 위치에 배치되게 한다. 게다가, 2개 이상의 상이한 제제를 갖는 입자는 특징적 구조물 내에 위치할 수 있다. 제제는 입자가 분해됨에 따라 특징적 구조물로부터 방출된다. 동시에, 헤파린의 존재는 장치가 위치하는 곳에서 혈전증을 예방한다.
본 발명은 항혈전 분자에 접합된 공중합체를 형성하는 빗형 항혈전 접합체의 제조방법에 관한 것으로서, 당해 방법에 따라, 빗형 항혈전 접합체를 포함하는 피복물을 삽입가능한 장치에 적용하여 재협착증과 함께 장치 표면의 혈전 형성을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
중합체성 조성물의 하나 이상의 층은 피복물을 제공하는 의학적 장치에 적용되거나 의학적 장치의 특징적 구조물 내에 적재된다. 중합체성 조성물은 상이한 기능을 수행한다. 예를 들면, 하나의 층은 추가의 층이 부착되게 하는 기저 피복물을 포함할 수 있다. 추가의 층(들)은 이의 중합체 매트릭스 내에 생활성 제제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 단일 피복물은 중합체성 조성물이 피복물이 여러가지 기능을 수행하도록 적용될 수 있고, 예를 들면, 피복물을 장치에 부착되게 하고, 혈전증을 예방하는 제제를 하우징하게 한다. 다른 기능은 재협착을 방지하는 제제를 하우징하는 것을 포함한다.
제제의 화학적 특성은 피복물이 포함할 수 있는 제제의 수를 제한할 수 있다. 예를 들면, 항혈전제는 친수성인 경향이 있고, 항증식성 제제가 비교적 소수성이 되는 경향이 있다. 따라서, 소수성 제제를 중합체 피복의 매트릭스 내에 포획하여 물에 노출되는 것을 제한하고 매트릭스로부터 용리되는 것을 조절하는 것이 바람직하다. 본 발명은 항응고제, 예를 들면, 헤파린과 유리 카복실 말단 그룹을 갖는 생체흡수성 중합체 사이의 접합체를 제공하여 상이한 성질을 갖는 2개의 제제를 근접하게 유지한다. 이러한 배치는 친수성 헤파린 제제가 중합체 매트릭스 내에 잔류하는 소수성 제제로부터 실질적으로 떨어져서 위치하게 한다. 따라서, 접합체를 갖는 피복물을 의학적 장치에 적용하는 경우 항혈전제는 중합체 매트릭스 내에 포함될 수 있는 소수성 제제로부터 실질적으로 떨어져서 위치되는 것을 보장한다.
다음 정의는 본 발명을 용이하게 이해하기 위해 제공되고, 본 발명을 어떤 방법으로든 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "스텐트"는 도관으로 삽입되어 관내강을 개방되게 유지하고 협착 또는 외부압력으로 인해 폐쇄되는 것을 방지하는, 생체적합성 물질로부터 구성된 일반적인 관형 구조를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 활성 제제"는 약물 또는 살아있는 유기체에 치료학적 가치를 갖는 다른 물질을 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항혈전제, 항암 제제, 항응고제, 항혈소판 제제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 재협착을 억제하는 제제, 평활근 세포 억제제, 항생제 등, 및/또는 이의 혼합물 및/또는 살아있는 유기체에 치료학적 가치을 제공하는 기능을 수행하여 다른 물질을 원조할 수 있는 임의의 물질이다.
예시적인 항암제는 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로니신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스류킨, 알로푸리놀 나트륨, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아살레이, 아스파라기나제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메트-구에린(BCG), 베이커의 안티폴(용해성), 베타-2'-데옥시티오구아노신, 비스안드렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 세라세마이드, 카르베티머, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로르암부실, 클로로퀴녹살린-설폰아미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리네박테리움 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로시티딘, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시템베나, 다비스 말레에이트, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 HCl, 데아자우리딘, 덱스라족산, 디안하이드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디뎀닌 B, 디에틸디티오카바메이트, 디글리코알데히드, 디하이드로-5-아자시티딘, 독소루비신, 에치노마이신, 에다트렉세이트, 에델포신, 에플로미틴, 엘리어트 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라무스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, Fluosol®, 플루타미드, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 고세렐린 아세테이트, 헵설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-1 알파 및 베타, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포소말 다우노루비신, 리포솜 캡슐화 독소루비신, 로무스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸린, 메스나, 바실러스 칼메트구에린의 메탄올 추출 잔류물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 미토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파지 집락자극 인자, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 프리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프로카르바 진, 프로게스틴, 피라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 설포페누르, 수라민 나트륨, 타목시펜, 탁소테레, 타가푸르, 테니포사이드, 테레프탈라미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 주입, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, 종양 괴사 인자, 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 빈오렐빈, 빈졸리딘, 요시 864, 조루비신, 및 이의 혼합물을 포함한다.
예시적인 항염증성 약물은 전형적 비스테로드성 항염증성 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 테녹시캄, 톨메틴, 케토롤락, 옥사프로신, 메펜남산, 페노프로펜, 남부메톤(렐라펜), 아세트아미노펜(Tylenol®), 및 이의 혼합물; COX-2 억제제, 예를 들면, 니메술라이드, NS-398, 플로술리드, L-745337, 셀레콕시브, 로페콕시브, SC-57666, DuP-697, 파레콕시브 나트륨, JTE-522, 발데콕시브, SC-58125, 에토리콕시브, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, 에토돌락, 멜록시캄, S-2474, 및 이의 혼합물; 글루코코르티코이드, 예를 들면, 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 트리암시놀론, 파라메타손, 플루프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 데스옥시코르티코스테론, 및 이의 혼합물; 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 독성은 없지만 목적하는 국부 또는 전신 효과를 제공하는데 충분하고, 의학적 치료를 임의의 치료를 수반하는 합리적인 이득/ 위험 비율에서 수행되는 약리학적 활성 제제의 양을 의미한다.
도 3은 표면(2)에 적용되는 본 발명의 피복물(들)의 예시적인 양태를 나타낸다. 표면(2)은 예를 들면, 삽입가능한 의학적 장치에 위치한다. 피복물은, 예를 들면, 평활근 세포 증식 및 이동을 예방하는 생물학적 활성 제제가 적재된 중합체성 막의 제1 또는 내부 층(4)을 포함한다. 제1 층 또는 피복물(4)은 하나 이상의 생물학적 활성 제제를 포함할 수 있다.
제제가 중합체의 매트릭스 내에 위치하는 하나의 방법은 제제 및 중합체가 용해되는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하는 것에 관련된다. 혼합물이 건조됨에 따라, 용매는 제거되어 중합체의 매트릭스 내에 포획된 제제가 이탈된다. 내부/제1 중합체성 층을 제조하는데 사용될 수 있는 예시적인 중합체는 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), PLLA-폴리-글리콜산(PGA) 공중합체(PLGA), 폴리카프롤락톤(PCL) 폴리-(하이드록시부티레이트/하이드록시발레레이트) 공중합체(PHBV), 폴리(비닐피롤리돈)(PVP), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE, Teflon®), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트)(폴리-HEMA), 폴리(에테르우레탄 우레아), 실리콘, 아크릴, 에폭사이드, 폴리에스테르, 우레탄, 파를렌, 폴리포스파젠 중합체, 플루오로중합체, 폴리아미드, 폴리올레핀, 및 이의 혼합물을 포함한다. 내부/제1 중합체성 막을 제조하는데 사용될 수 있는 예시적인 생체흡수성 중합체는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D,L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트를 포함한다.
제2 또는 최외 층(6)은 강한 항응고 특성을 갖는 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체를 포함할 수 있다. 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체의 제2 층은 추가로 제1 또는 내부(4) 층에 분산된 생물학적 활성 제제의 속방출을 방지하는 효과를 가질 수 있고, 층(4)은 상대적으로 장기간 방출되는 하나 이상의 생물학적 활성 제제를 포함할 수 있다. 또한, 접합체(6)는 친수성 헤파린(8)을 실질적으로 소수성 내부 층(4)에 떨어져서 배향된다.
본 발명을 설명하는 목적으로, 피복물(들)을 의학적 장치, 예를 들면, 스텐트 및/또는 스텐트-이식편에 적용된다. 일반적으로, 스텐트는 금속, 예를 들면, 스테인레스 스틸 또는 코발트 크롬 합금으로부터 제조된 것으로부터 만들어 진다. 그러나, 스텐트는 또한 중합체성 물질로부터 제조될 수 있다. 기판, 의학적 장치, 또는 유기 유체 등과 접촉된 이의 일부는 또한 본 발명에 따라 피복될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 다른 장치, 예를 들면, 대정맥 필터 및 연결 장치는 내부에 제제를 갖는 피복물과 함께 사용될 수 있고, 또는 장치 자체는 내부에 함유된 약물을 갖는 중합체성 물질로 제조될 수 있다. 스텐트 또는 본원에 기재된 다른 의학적 장치는 국소 또는 국부적 약물 전달을 위해 사용될 수 있다. 풍선 확장가능한 스텐트는 다수의 혈관 또는 도관에서 사용될 수 있고, 특히 심장 동맥에서 사용하기에 적합하다. 반면, 자가확장 스텐트는 특히 좌상 회복이 중요한 인자인 혈관, 예를 들면, 목동맥에 사용하기 위해 매우 적합하다.
요구되는 것은 아니지만, 제1(4) 및 제2(6) 피복물 또는 층은 전체 스텐트 표면(2)의 적어도 일부를 덮는 것이 바람직하다. 제1 층(4)의 적용은 용매 증발 공정을 통해 또는 다른 공지된 방법, 예를 들면, 용매 캐스트 분무 피복을 통해 수행된다. 용매 증발 공정은 중합체성 물질 및 생물학적 활성 제제를 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF)과 합하고, 이어서, 교반하여 혼합물을 형성함을 포함한다. 제1 층의 예시적 중합체성 물질은 폴리우레탄을 포함하고, 예시적 생물학적 활성 제제는 라파마이신을 포함한다. 혼합물은 용액을 스텐트로 분무하거나; 스텐트를 용액에 침지하여 스텐트의 표면(2)에 적용된다. 혼합물을 적용시킨 후, 스텐트를 건조 공정에 적용하고, 이 동안 용매는 증발되고, 중합체성 물질 및 생물학적 활성 제제는 스텐트 위에 박막을 형성한다. 대안적으로, 다수의 생물학적 활성 제제가 제1 층(4)에 첨가될 수 있다.
스텐트 피복의 제2 또는 최외 층(6)은 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체를 포함한다. 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체는 유기 용매 또는 다양한 극성의 유기 용매의 혼합물에 용해될 수 있다. 헤파린(8)은 분획화되지 않은 헤파린, 분획화된 헤파린, 저분자량 헤파린, 탈황산화 헤파린 및 다양한 포유류 공급원의 헤파린을 포함할 수 있다. 예시적인 항혈전제는 비타민 K 길항제, 예를 들면, 아세노쿠마롤, 클로린디온, 디쿠마롤(디코우마롤), 디페나디온, 에틸 비스쿰아세테이트, 펜프로쿠몬, 페닌디온, 티오클로마롤, 와파린; 헤파린 그룹 항-혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 항트롬빈 III, 베미파린, 달테파린, 다나파로이드, 에녹사파린, 헤파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 설포덱사이드, 틴자파린; 다 른 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 아브식시마브, 아세틸살리실산(Aspirin), 알록시프린, 베라프로스트, 디타졸, 카르바살레이트 칼슘, 클로리크로멘, 클로피도그렐, 디피리다몰, 에프티피바타이드, 인도부펜, 일로프로스트, 피코타미드, 프라수그렐, 프로스타사이클린, 티클로피딘, 티로피반, 트레프로스티닐, 트리플루살; 효소적 항응고제, 예를 들면, 알테플라제, 안크로드, 아니스트레플라제, 브리나제, 드로트레코긴 알파, 피브리노리신, 프로테인 C, 레테플라제, 사루플라제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제, 우로키나제; 직접 트롬빈 억제제, 예를 들면, 아르가트로반, 비발리루딘, 다비가트란, 데시루딘, 히루딘, 레피루딘, 멜라가트란, 지멜라가트란; 및 다른 항혈전제, 예를 들면, 다비가트란, 데피브로타이드, 데르마탄 설페이트, 폰다파리눅스, 리바록사반을 포함할 수 있다.
도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 예시적인 항혈전 헤파린-생체적합성 공중합체 접합체는 다음과 같이 제조된다. 먼저, 도 1에 나타낸 바와 같이, d,l-락타이드의 사이클릭 이량체는 약 140℃의 승온에서 촉매 주석 옥토에이트(Sn(Oct)2 및 환 개방 개시제로서 미리 결정된 양의 폴리(비닐 알콜)(PVA, 충분히 가수분해되어 수용성임)의 존재하에 중합된다. 환 개방 중합은 하이드록실 말단 그룹을 갖는 폴리에스테르의 단독중합체를 함유하는 최종 생성물을 생성한다. 각각의 중합체의 분자량은 사이클릭 이량체 및 PVA 개시제 사이의 비율에 의해 결정된다. 사이클릭 이량체 내지 개시제 사이의 비가 높을 수록, PVA-PLA의 공중합체의 분자량이 크다.
본 발명의 하나의 양태에서, 최종 PVA-PLA 공중합체의 하나의 말단에서 하이드록실 그룹은 추가로 헤파린 분자와의 후속적인 접합 반응에 사용될 수 있는 카복 실 그룹으로 변환될 수 있다. 임의의 헤파린 분자, 재조합 헤파린, 헤파린 유도체 또는 헤파린 유사체(바람직한 중량 1,000-1,000,000달톤을 가짐)가 최종 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체를 제조하는 커플링 반응에서 사용될 수 있지만, 반응의 커플링 효율을 증가시키기 위해 탈황산화 헤파린을 사용하는 것이 바람직하다.
항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체가 제조되면, 항혈전 헤파린 생체적합성 공중합체 접합체를 포함하는 제2 층을 제1 층 위에 용매 증발방법 또는 다른 적합한 방법을 사용하여 직접적으로 적용할 수 있다. 용매가 삽입가능한 의학적 장치의 표면으로부터 증발된 후, 항혈전 헤파린-생체흡수성 중합체 접합체를 포함하는 박층이 장치의 최외 표면 위에 형성된다. 대안적으로, 빗형 항혈전 생체적합성 공중합체를 약물 용리 의학적 장치에 부가하기 전에 또한 약물을 포함하는 미세소체 또는 나노소체 형태로 가공할 수 있다.
다음 실시예는 접합체의 생성 및 본 발명의 원리에 따른 용도를 예시한다.
I. 실시예 1 개시제로서 폴리(비닐 알콜, PVA)을 사용하는 락톤 이량체(락타이드)의 환 개방 중합을 통한 빗형 생체분해성 PLA의 제조
도 1에 나타낸 바와 같이, 미리결정된 양의 d,l-락타이드(제조원: Purac, USA)를 자석 교반 바가 장착된 무수 환저 유리 반응기로 옮겼다. 미리결정된 양의 폴리(비닐 알콜)(예를 들면, 완전히 가수분해된 Elvanol 70-03, 제조원: Du Pont, Inc.) 및 주석 옥토에이트(제조원; Sigma, St. Louis, USA)를 유리 반응기에 첨가 하였다. 이어서, 유리 반응기를 마개로 밀봉하고, 아르곤 기체와 진공 사이에 3회 순환시켜 반응기 내에 공기 및 산소를 제거하였다. 이어서, 밀봉된 반응기를 140℃로 진공하에서 서서히 가열시키고, 자석 교반 바로 교반하였다. 반응을 종결시킨 후, 중합체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 메탄올에 침전시키고, 진공 및 저온가열하에 건조시켰다.
II. 실시예 2 빗형 항혈전 헤파린 생체흡수성 중합체 접합체의 제조
도 2에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, 실시예 1에 따라 제조된 빗형 PLA를 무수 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 석신산 무수물 및 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 용해시켰다. 수득된 용액을 5시간 동안 실온에서 진공하에 유지하였다. 부산물, 디사이클로헥실우레아(DCU), 및 미반응된 DCC 및 NHS를 여과하여 제거하였다. 이어서, 수득된 중간체를 메탄올 중에 재침전시키고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 이어서, 카복실산 및 캡핑된 중간체를 디메틸포름아미드 중 N-하이드록실석신이미드(NHS)를 첨가하여 활성화시키고, 추가로 헤파린과 4시간 동안 실온에서 반응시켜 본 발명의 빗형 생체분해성 중합체-헤파린 접합체의 최종 빗형 접합체를 제조하였다. 최종 접합체를 침전시키고, 냉동건조시켰다.
III. 실시예 3 빗형 흡수성 중합체-헤파린 접합체를 포함하는 최외 층을 갖는 약물 용리 스텐트의 피복
도 3에 나타낸 바와 같이, 코발트 크롬 스텐트의 표면(10)은 약물 함유 중합 체성 용액으로 분무피복되고, 예를 들면, 에틸 아세테이트(EA) 함유 PLGA 및 라파마이신을 포함할 수 있다. PLGA 및 라파마이신의 중량비는 2:1이다. 약물-함유 층(20)을 건조시킨 후, 빗형 흡수성 중합체-헤파린 접합체를 함유하는 피복 용액을 제1 약물-함유 층(20)으로 분무피복하였다. 층을 건조시킨 후, 빗형 흡수성 중합체-헤파린 접합체 함유 박막(30)을 최외 표면에 형성하였다.
예를 들면, 상기한 피복물은 박층일 수 있고, 통상적으로 5 내지 8㎛ 깊이일 수 있다. 장치의 표면, 예를 들면, 스텐트는 비교적 넓은 면적이어서 유익 제제의 전체 용적은 주변 조직으로 방출되는 매우 짧은 확산 경로를 갖는다. 결과적인 축적 약물 방출 프로파일은 목적하는 "균질한, 연장된 방출" 또는 선형 방출 보다는 다량의 초기 속방출 이후에 신속한 점근선이 되는 것을 특징으로 한다. 장치, 예를 들면, 스텐트로부터의 치료학적 제제의 용리 패턴을 변화시키는 것이 종종 바람직하다. 또한, 장치에 따라 상이한 위치에서 제제의 양을 변화시키는 것이 바람직하다. 이는 장치의 특징적 구조물 내에 제제를 위치시켜 수행될 수 있다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 확장가능한 장치는 장치에서 하나 이상의 제제의 위치를 용이하게 하는 다수의 특징적 구조물을 갖는다. 도 5에 예시된 확장가능한 의학적 장치(10)는 원통형 확장가능한 장치를 형성하는 물질의 관으로부터 절단될 수 있다. 확장가능한 의학적 장치(10)는 다수의 브릿징 요소(14)에 의해 상호연결된 다수의 원통형 섹션(12)을 포함한다. 브릿징 요소(14)는 장치가 혈관구조의 굴절(torturous) 경로를 통해 배치되는 곳으로 지나가는 경우 축방향으로 구부러지게 하고, 장치를 축방향으로 구부려 필요한 경우 관내강의 만곡에 일치하게 한다. 연 장된 스트럿(18)의 망상조직은 연성 힌지(20)에 의해 상호연결되고, 주변의 스트럿(22)은 원통형 관(12)을 포함한다. 의학적 장치(10)의 확장 동안, 연성 힌지(20)는 변형되고, 스트럿(18)은 변형되지 않는다. 추가의 상세한 확장가능한 의학적 장치의 예는 본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허 제6,241,762호에 기재되어 있다.
연장된 스트럿(18) 및 주변의 스트럿(22)은 특징적 구조물, 예를 들면, 확장가능한 의학적 장치가 이식되는 관내강에 전달하기 위한 제제로 선택적으로 충전된 개구(30)를 포함한다. 개구(30)의 깊이는 스트럿(22)의 두께에 의해 나타내어 진다. 다른 특징적 구조물은 증가된 섹션 또는 딤플(dimples), 슬릿, 연장된 개구, 추가된 물질 및 확장가능한 장치에 위치시키기 위해서 바람직한 물질을 포획하거나 함유할 수 있는 임의의 구조물을 포함할 수 있다. 또한, 장치(10)의 다른 부분, 예를 들면, 브릿징 요소(14)는 특징적 구조물을 포함할 수 있다. 도 5에 나타난 구체적인 예에서, 개구(30)는 장치(10)의 비변형 부분, 예를 들면, 스트럿(18)에 제공되어 개구는 변형되지 않고, 제제는 파쇄되거나 방출되거나 그렇지 않으면 장치 화학장 동안 손상될 위험없이 전달된다. 유익한 제제가 개구(30) 내에 적재될 수 있는 방법의 추가의 기술은 본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허 제6,764,507호에 기재되어 있다.
도 5에 나타낸 바와 같은 장치의 특징적 구조물 내에서 제제 또는 다중 제제의 위치를 용이하게 하기 위해서, 입자(40)를 빗형 중합체 및 헤파린 접합체를 치료학적 제제용 담체로서 도 4에 나타낸 바와 같이 사용하여 형성할 수 있다. 이 양태에서, 제제(42)는 빗형 중합체(44)의 소수성 코어(46)에 관련된 것이다. 제제(42)는 나중에 증발되는 용매를 사용하여 접합체와 함께 공용해되어 이들의 코어에서 제제를 갖는 입자를 형성한다. 이들 입자는 이상적으로 예를 들면, 도 5에 기재된 바와 같이 장치의 구조 내에서 위치하기에 적합하다. 예를 들면, 장치는 내부에 입자를 갖는 특징적 구조물, 예를 들면, 웰, 만입부, 접힌 곳, 또는 채널일 수 있다. 이는 상이한 특성을 갖는 입자가 장치에 따라 다양한 곳에 위치할 수 있게 한다. 게다가, 2개 이상의 상이한 제제를 갖는 입자는 동일한 특징적 구조물 내에 위치할 수 있다. 제제는 입자가 분해됨에 따라 특징적 구조물로부터 방출된다. 동시에, 헤파린의 존재는 장치가 위치하는 곳에서 혈전증을 예방할 수 있다.
도 6은 도 5의 장치(10)에서 개구(50)의 횡단면도를 나타낸다. 다수의 입자(40)는 2개의 층(52 및 54) 사이에 위치한다. 층(52 및 54)는 조성 및 수성 환경에 입자(40)의 노출을 조절하는 두께에 따라 변할 수 있다. 이는 제제의 방출을 입자(40)의 코어 내에서 조절할 수 있다. 추가로, 입자는 단일 물질 내에 블렌딩될 수 있고, 장치(10)의 개구(50) 내에 위치할 수 있다.
장치의 특징적 구조물에서 또는 그 내부에 위치에 대해 나노입자 및 마이크로입자를 형성하기 위한 방법의 예는 다음에 기재되어 있다.
IV. 실시예 4 빗형 흡수성 중합체-헤파린 및 파클리탁셀을 사용하는 나노입자의 형성
20mg의 파클리탁셀 및 200mg의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), PLGA50/50 을 16ml의 메틸렌 클로라이드에 온화하게 교반하면서 용해시켰다. 형성된 용액을 유화제로서 4%의 (폴리비닐 알콜)(PVA)을 포함하는 250ml의 수용액으로 옮겼다. 결합된 용액을 에너지 산출 50mW으로 펄스 모드의 초음파발생기로 90초 동안 초음파처리하였다. 이어서, 에멀젼을 밤새 실온에서 교반하여 용매를 제거하였다. 이는 12000rpm에서 30분 동안 원심분리하여 수집된 파클리탁셀을 함유하는 나노소체를 형성하고, 추가로 이온수로 4회 세척하여 과량의 유화제를 제거하였다. 이어서, 당해 생성물을 적용하기 전에 냉동건조시켰다.
V. 실시예 5 빗형 흡수성 중합체-헤파린 및 파클리탁셀을 사용하는 마이크로입자의 형성
20mg의 파클리탁셀 및 200mg의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), PLGA50/50을 16ml의 에틸 아세테이트(EA)에 온화한 교반하에 용해시켰다. 80ml의 물(주사용 등급 수)을 50℃까지 가열하고, 자석 교반 플레이트으로 교반하였다. 미리 정해진 양의 유화제(PVA, 0.4g)를 첨가하여 수용액을 형성시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 일정하게 교반하여 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(3.2ml)를 수용액으로 온화한 교반하에 첨가하였다. 이어서, 파클리탁셀 및 PLGA 용액을 500rpm에서 교반된 유화된 수용액에 서서히 부었다. 에멀젼을 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하여 미세소체를 고형화하였다. 이어서, 최종 미세소체를 여과하여 수집하고, WFI 물로 2회 세척하였다. 최종 미세소체를 후속적인 사용 전에 밤새 냉동건조시켰다.
도 4는 도 5에 나타난 장치의 개구내에 위치한 상기한 실시예에 따라 제조된 입자를 나타낸다. 입자를 이들 개구 내에 건조 분말 부착 방법, 예를 들면, 정전기 부착 공정에 의해 위치시킬 수 있다. 이들 입자를 함유하는 장치를 약물의 방출 동역학을 조절하기 위해 임의의 공정, 예를 들면, 용매 분무 공정으로 가공할 수 있고, 방출 동역학을 추가로 조절하기 위해, 개구를 또한 약물의 방출 동역학을 조절하기 위해 추가의 커버링으로 덮을 수 있다.
본 발명은 특히 바람직한 양태의 측면에서 상기와 같이 기술되지만, 다수의 개질 및 변형을 본 발명의 취지 또는 기본적 특성에 벗어나지 않고 이들 구조로 제조할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 따라서, 상기한 명세서보다 본 발명을 범위를 지시하는 첨부된 청구항을 참조할 수 있다. 제공된 설명은 설명하기 위한 목적이고, 본 발명을 제한하거나 어떤 방법으로든 본 발명의 범위, 사용범위를 제한하거나 배타적인 명확한 용어를 구성하는 것으로 의도해서는 안된다.
본 발명의 특징 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다:
도 1은 빗형 중합체를 형성하는 개시제로서 폴리비닐 알콜(PVA)로 락톤 이량체(락타이드)를 환 개방 중합하는 도식이다.
도 2는 헤파린이 PVA-개시된 PLA 빗형 생체분해성 중합체로 접합되는 도식이다.
도 3은 장치의 표면에 적용되는 외부 층에 존재하는 본 발명의 생체분해성 빗형 폴리에스테르 헤파린 접합체를 갖는 피복물의 구조도이다.
도 4는 먼저 약물과 결합되어 나노입자 또는 미세소체를 형성하는 본 발명의 생체분해성 빗형 폴리에스테르 헤파린 접합체를 나타내는 구조도이다.
도 5는 장치의 특징적 구조물(structural features)로 선택적으로 위치한 입자를 갖는 확장가능한 의학적 장치의 등각(isometric)도이다.
도 6은 다수의 제1 구멍에서 본 발명에 따른 입자를 갖는 확장가능한 의학적 장치의 횡단면도이다.

Claims (64)

  1. 실질적으로 모든 측쇄가 항혈전제에 접합된 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체를 포함하는 접합체 물질.
  2. 제1항에 있어서, 항혈전제가 헤파린인 접합체 물질.
  3. 제2항에 있어서, 헤파린이 저분자량 헤파린인 접합체 물질.
  4. 제2항에 있어서, 헤파린이 탈황산화 헤파린인 접합체 물질.
  5. 제1항에 있어서, 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체가 폴리비닐 알콜 및 생체분해성 폴리에스테르를 포함하는 접합체 물질.
  6. 제5항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 생리학적 상태에서 수용성이 되도록 충분히 가수분해되는 접합체 물질.
  7. 제6항에 있어서, 폴리비닐 알콜의 분자량이 50,O00달톤 이하인 접합체 물질.
  8. 제5항에 있어서, 생체분해성 폴리에스테르가 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D, L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트, 및 폴리(에테르-코-에스테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 접합체 물질.
  9. 제1항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA-PLA 공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하고, 접합체가 다음 구조를 갖는 접합체 물질.
    Figure 112008031512396-PAT00001
    여기서,
    n은 2 내지 1000의 정수이고;
    m은 100 내지 5000의 정수이고;
    LA는 락트산의 반복 단위이고;
    SA는 석신산이고;
    Hp는 헤파린이다.
  10. 제1항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 l,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 접합체 물질.
  11. 제1항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 d,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 접합체 물질.
  12. 표면에 적용되는 제1 생체흡수성 중합체;
    제1 생체흡수성 중합체 내에 포함되는 제제; 및
    실질적으로 모든 측쇄가 항혈전제로 연장된 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체를 포함하는 접합체 물질을 포함하고, 접합체가 상기 제1 생체흡수성 중합체 위에 적용되는 피복물.
  13. 제12항에 있어서, 접합체의 항혈전 분자가 실질적으로 제1 생체흡수성 중합체 층으로부터의 먼거리에 위치한 피복물.
  14. 제12항에 있어서, 항혈전 분자가 헤파린을 포함하는 피복물.
  15. 제12항에 있어서, 제제가 라파마이신, 파클리탁셀 및 피메크롤리무스로 이루 어진 그룹으로부터 선택되는 항재협착제(anti-restenotic agent)인 피복물.
  16. 제12항에 있어서, 제1 생체흡수성 중합체가 제1 공중합체를 포함하고, 제2 생체흡수성 중합체가 실질적으로 모든 측쇄가 제2 생체흡수성 공중합체에 의해 연장된 PVA를 포함하는 피복물.
  17. 제16항에 있어서, 제1 및 제2 공중합체가 동일하고, 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D,L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트, 및 폴리(에테르-코-에스테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피복물.
  18. 제12항에 있어서, 제1 생체흡수성 중합체가 단독중합체인 피복물.
  19. 제12항에 있어서, 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체가 PVA 및, 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D,L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리 안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트로 이루어진 리스트로부터 선택된 생체흡수성 단독중합체를 포함하는 피복물.
  20. 제12항에 있어서, 제1 생체흡수성 중합체가 단독중합체를 포함하고, 제2 생체흡수성 중합체가 실질적으로 모든 측쇄가 제2 생체흡수성 공중합체에 의해 연장된 PVA를 포함하는 피복물.
  21. 제12항에 있어서, 피복물이 삽입가능한 의학적 장치로 적용되는 피복물.
  22. 제21항에 있어서, 의학적 장치가 스텐트를 포함하는 피복물.
  23. 하나 이상의 사이클릭 락톤 분자를 제공하고;
    하나 이상의 사이클릭 락톤 분자의 환 개방 중합화에서 PVA를 개시제로서 사용하여 생체흡수성 공중합체를 형성하고;
    생체흡수성 공중합체를 디카복실산 무수물 및 헤파린으로 연속적으로 연장시키는 단계를 포함하는, 항혈전 접합체를 형성하기 위한 방법.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 사이클릭 락톤 분자가 락타이드를 포함하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 하나 이상의 사이클릭 락톤 분자가 글리콜라이드를 포함하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 하나 이상의 사이클릭 락톤 분자가 카프롤락톤을 포함하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 제2 락톤 분자를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 디카복실산 무수물 커플링제가 석신산 무수물인 방법.
  29. 제23항에 있어서, 디카복실산 무수물 커플링제기 푸마르산 무수물인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 디카복실산 무수물 커플링제가 세박산 무수물인 방법.
  31. 치료학적 제제 및 중합체성 항혈전 접합체를 하나 이상의 용매에 용해시켜 제1 용액을 형성하고;
    제1 용액을 물 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 제2 수용액과 혼합하여 에멀젼을 형성하고;
    용매를 에멀젼으로부터 제거하여 다수의 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 중합체 항혈전 접합체를 치료학적 제제용 담체로서 사용하여 다수의 입자를 제조하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 접합체가 실질적으로 모든 측쇄가 항혈전제로 연장된 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체를 포함하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 항혈전제가 헤파린인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 헤파린이 저분자량 헤파린인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 헤파린이 탈황산화 헤파린인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체가 폴리비닐 알콜 및 생체분해성 폴리에스테르를 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 생리학적 상태에서 수용성이 되도록 충분히 가수분해되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 폴리비닐 알콜의 분자량이 50,000달톤 이하인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 생체분해성 폴리에스테르가 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D,L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트, 및 폴리(에테르-코-에스테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  40. 제31항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA-PLA 공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하고, 접합체가 다음 구조를 갖는 방법.
    Figure 112008031512396-PAT00002
    여기서,
    n은 2 내지 1000의 정수이고;
    m은 100 내지 5000의 정수이고;
    LA는 락트산의 반복 단위이고;
    SA는 석신산이고;
    Hp는 헤파린이다.
  41. 제31항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 l,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 방법.
  42. 제31항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 d,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 방법.
  43. 제31항에 있어서, 다수의 입자가 마이크로-입자인 방법.
  44. 제31항에 있어서, 다수의 입자가 나노-입자를 포함하는 방법.
  45. 제1 직경에서 제2 직경으로 연장될 수 있는 프레임으로서, 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 표면 사이의 거리가 프레임의 벽 두께를 한정하는 프레임;
    프레임에 따라 위치하는 다수의 특징적 구조물(structural features); 및
    다수의 특징적 구조물과 함께 위치한 다수의 중합체 항혈전 접합체 입자를 포함하는 장치.
  46. 제45항에 있어서, 다수의 특징적 구조물이 프레임의 표면에 위치한 융기부(ridge)를 포함하는 장치.
  47. 제45항에 있어서, 다수의 특징적 구조물이 프레임 내에 형성된 다수의 웰(well)을 포함하는 장치.
  48. 제47항에 있어서, 웰이 외부 표면에서 내부 표면으로 연장되는 장치.
  49. 제47항에 있어서, 다수의 웰이 입자로 충전되는 장치.
  50. 제45항에 있어서, 다수의 중합체 항혈전 접합체 입자가 치료학적 제제용 담체로서 사용되는 장치.
  51. 제50항에 있어서, 항혈전 접합체가 실질적으로 모든 측쇄가 항혈전제로 연장된 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체를 포함하는 장치.
  52. 제51항에 있어서, 항혈전제가 헤파린인 장치.
  53. 제52항에 있어서, 헤파린이 저분자량 헤파린인 장치.
  54. 제53항에 있어서, 헤파린이 탈황산화 헤파린인 장치.
  55. 제51항에 있어서, 빗형 생체적합성 및 생체흡수성 공중합체가 폴리비닐 알콜 및 생체분해성 폴리에스테르를 포함하는 장치.
  56. 제55항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 생리학적 상태에서 수용성이 되도록 충분히 가수분해되는 장치.
  57. 제56항에 있어서, 폴리비닐 알콜의 분자량이 50,000달톤 이하인 장치.
  58. 제55항에 있어서, 생체분해성 폴리에스테르가 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-D,L-락트산(DL-PLA), 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 및 지방족 폴리카보네이트, 및 폴리(에테르-코-에스테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장치.
  59. 제55항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA-PLA 공중합체를 포함하 고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하며, 접합체가 다음 구조를 갖는 장치.
    Figure 112008031512396-PAT00003
    여기서,
    n은 2 내지 1000의 정수이고;
    m은 100 내지 5000의 정수이고;
    LA는 락트산의 반복단위이고,
    SA는 석신산이고;
    Hp는 헤파린이다.
  60. 제55항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 l,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 장치.
  61. 제55항에 있어서, 빗형 생체적합성 공중합체가 PVA 및 d,l-폴리락타이드, 글리콜라이드 및 카프롤락톤의 삼원공중합체를 포함하고, 항혈전제가 헤파린 분자를 포함하는 장치.
  62. 제55항에 있어서, 다수의 입자가 마이크로-입자를 포함하는 장치.
  63. 제55항에 있어서, 다수의 입자가 나노-입자를 포함하는 장치.
  64. 제55항에 있어서, 프레임의 표면에 적용되는 항혈전 피복물을 추가로 포함하는 장치.
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