CN101909668B - 药物洗脱支架和医疗装置的有序涂层 - Google Patents
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Abstract
提供了用于治疗血管疾病的系统，该系统包括在支架框架上具有层状涂层的治疗剂洗脱支架。涂层在选定的时间范围内以有序方式释放治疗有效量的一种或多种治疗剂。本发明的另一个实施方式包括治疗血管疾病的方法，该方法包括将具有层状涂层的支架设置到治疗部位和在选定的时间范围内以有序方式在治疗部位递送治疗有效量的一种或多种治疗剂。
Description
技术领域
本发明一般涉及可用于治疗血管疾病的生物医疗装置。更具体说，本发明涉及治疗剂洗脱支架和其他具有层状涂层的医疗器械，它们能够以预定的顺序以治疗最佳速率释放一种或多种治疗剂。
发明背景
支架通常是圆柱体装置，植入体腔后可径向扩张以保持血管区段或其他解剖学结构管腔开放。
正在使用各种类型的支架，包括可扩张和自扩张型支架。通常将可扩张支架在球囊导管或其他可扩张装置上递送至待治疗区域。为插入体内，支架在递送装置上保持压缩构型。例如，支架可卷曲在球囊上，折叠或以其他方式包裹在构成递送装置一部分的导管体的远端部分上。支架定位在病损区之后，递送装置扩张支架，导致支架直径膨胀。对于自扩张支架，通常套管回缩而使支架扩张。
在许多医疗应用中，支架和球囊导管联用，所述应用包括用于治疗诸如斑块或血栓等病损的血管内成形术。例如，经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)期间球囊导管装置膨胀而使狭窄血管扩张。扩张后，加压球囊在病损上产生压力，从而提高受患血管的内径。血管内径增加有利于改善血流。然而，手术后不久，显著比例经治疗的血管可发生再狭窄。
为减少再狭窄，将由金属或聚合物构成的支架植入血管内以维持管腔大小。支架纵向充分弯曲，使其可以经心血管系统递送。此外，支架应具有足够的径向强度，使其可用作支持件，支撑管腔壁使其保持在圆形开放构型。
支架插入和扩张可导致不良反应，例如异物反应引起的炎症、感染、血栓形成和阻塞血管的细胞生长增殖。已采用能够递送一种或多种治疗剂的支架来治疗受损血管并降低包括血栓形成和再狭窄在内的有害疾病的发生。
已使用施加于支架表面的聚合物涂层，在支架放置位置递送药物或其他治疗剂。涂层可包括单独的可生物降解或生物稳定的聚合物，或者各种组合以使涂层具有诸如受控的降解速率等独特性质，或者是具有可生物降解或可生物溶蚀部分的生物稳定的网材以控制治疗剂的洗脱。
根据治疗的医疗状态，有时需要从支架或其他医疗装置的表面递送多于一种的治疗剂。例如，可以将装置设置到治疗部位之后短时间内立即递送抗炎药，然后是在植入装置几周或几个月内递送抗增殖药。或者，可以在植入后释放一种治疗剂，但以两种或更多种不同的速率在不同的释放释放。因此，需要提供一种可植入的治疗剂洗脱支架或其他医疗植入物，该支架或植入物具有能够按顺序并以治疗有效速率释放一种或多种治疗剂的层状的聚合物涂层。这种支架或医疗装置将克服上述装置所固有的许多限制和缺点。
发明内容
本发明的一方面提供了一种用于治疗血管疾病的系统，该系统包括导管和设置在导管上的携带治疗剂的支架。支架包括设置在支架表面上的层状涂层和包含在涂层内的至少一种治疗剂。涂层各层实现了治疗剂以对患者治疗最佳的顺序时相有序释放治疗剂。
本发明的另一方面提供了在支架表面的至少一部分上具有层状涂层，涂层内具有至少一种治疗剂的支架。涂层各层实现了治疗剂以对治疗最佳的顺序时相有序释放治疗剂。
本发明的另一方面提供了治疗血管疾病的方法，该方法包括将具有层状涂层和一种或多种治疗剂的支架经导管递送至治疗部位。该方法还包括以治疗有效顺序向治疗部位提供治疗剂的有序递送。
通过下面给出的各实施方式的附图及详细说明来阐述本发明。附图不应解释为将本发明限制在具体实施方式，而是用于解释和理解的目的。详细说明和附图仅仅是示例性而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书及其等价形式所限定。附图不是按比例绘制的。结合附图，通过发明详述部分将更清楚地理解本发明的上述方面和其他附带的优点。
附图简要说明
图1是根据本发明的一个实施方式，用于治疗血管疾病的系统的示意图，该系统包括与导管联接的携带治疗剂的支架。
图2是根据本发明的支架或其他医疗装置的表面上包括两层具有治疗剂的层状涂层的示意图。
图3是根据本发明的支架或其他医疗装置的表面上包括两层由联系层分隔的治疗剂递送层的层状涂层的示意图。
图4是显示治疗剂从支架或其他医疗装置上的层状涂层释放的示意图，其中一种或多种治疗剂的释放由涂层外层的降解来激活。
图5是根据本发明采用具有层状涂层的支架治疗血管疾病的方法的流程图。
发明详述
在整篇说明书中，类似的数字表示类似的结构。
本发明涉及一种用于治疗心血管系统异常的系统，该系统包括导管和设置在导管上的携带治疗剂的支架。设置在支架表面上的层状涂层能够以有序顺序释放一种或多种治疗剂。在本发明一个示例性的实施方式中，图1显示了一种系统100，该系统包括与导管110联接的携带治疗剂的支架120。导管110包括球囊112，球囊扩张和展开对象血管内的携带治疗剂的支架120。在横穿导管110内引导丝管腔114的引导丝的帮助下将携带治疗剂的支架120设置到血管内之后，用对比液或盐水溶液加压填充导管110内的管腔和球囊112而使球囊112膨胀。携带治疗剂的支架120扩张至所需直径；然后对比液降压或泵出，球囊112与携带治疗剂的支架120分离而使携带治疗剂的支架120保留在体内血管中。或者，导管110可包括套管，套管回缩而使自膨胀实施方式的携带治疗剂的支架120扩张。携带治疗剂的支架120包括形成支架内外表面的支架框架130。在本发明的一个实施方式中，层状涂层设置在支架框架130的至少一部分的表面上。
在一个实施方式中，支架框架包括多种生物相容性金属中的一种或多种，例如不锈钢、钛、镁、铝、铬、钴、镍、金、铁、铱、铬/钛合金、铬/镍合金、铬/钴合金如MP35N和L605、钴/钛合金、镍/钛合金如镍钛记忆合金(nitinol)、铂和铂-钨合金。金属组成使得支架框架的机械强度能够支撑血管管腔壁，具有足够的纵向柔性使其能够穿过心血管系统，并提供产生多孔涂层的氧化还原反应的金属底物。
在本发明的另一个实施方式中，支架框架130包括一种或多种生物相容性聚合物材料。聚合物支架框架130可以是可生物降解的，生物稳定的，或者可包括同时具有生物稳定和生物降解性质的聚合物材料的混合物。适用于本发明支架框架的可生物降解的聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、和它们的共聚物、己酸、聚乙二醇、聚酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚酰胺、聚氨酯和其他合适的聚合物。适用于本发明支架的生物稳定的聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯醇、其他生物稳定的聚合物以及它们的组合。这些聚合物可单独使用或者以各种组合使用以提供支架框架所需的性质，例如柔性、涂层耐久性和受控的降解速率。
通过使金属丝或聚合物纤丝成形，或者由金属或聚合物片材通过激光切割支架，将聚合物团粒压制模塑形成纤丝，或者任何其他合适的方法形成支架框架。如果需要，支架框架的表面可以用表面活性剂和/或有机溶剂洗涤以去除油、机械抛光、电抛光、用酸或碱蚀刻、或者任何其他有效方式清洁以使准备好施加涂层的干净、均一的表面裸露出来。
图2显示了包括两个治疗剂递送层的层状支架涂层200，这两个递送层是：设置在支架框架或其他以装置的表面204上的第一治疗剂递送层202和覆盖层202的第二治疗剂递送层206。在一个实施方式中，层206覆盖层202的一部分，例如设置在支架外部的层202的部分。在第二个实施方式中，层206完全包裹覆盖层202。涂层202和206各自分别包括聚合物基质208和212，包含一种或多种聚合物，提供适合由各自的层202和206递送治疗剂的递送系统。此外，构成层202的聚合物牢固粘附于支架表面，构成层206的聚合物粘附于层202的表面。
在一个实施方式中，构成层202的聚合物208在一种或多种能够溶解聚合物212的溶剂中是不溶的。类似地，构成层206的聚合物212在能够溶解聚合物208的溶剂中是不溶的。在一个实施方式中，构成一个层(例如层206)的聚合物是水溶性的，而构成另一层(在该例子中是层202)在水中是不溶的，但在有机溶剂中可溶。适用于这些涂层的水溶性聚合物包括：聚乳酸、聚乙醇酸、它们的共聚物、聚乙二醇、聚乙酸酯、泊洛沙姆、泊洛沙敏(poloxamines)、聚酰胺、淀粉、糖、右旋糖苷、纤维素、藻酸盐、透明质酸、其他水溶性聚合物。这些聚合物可单独使用或者联用来配制能够在合适的时间范围内以最佳速率递送治疗剂的水溶性聚合物层。在水中溶解度最小的合适的有机可溶性聚合物包括：聚酐、聚氨酯、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚酯、聚酰胺、乙烯-乙烯醇共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯醇和其他聚合物。这些聚合物可单独使用或者以各种组合联用来配制能够以最佳速率递送一种或多种治疗剂的有机可溶性聚合物层。
在一个实施方式中，选择一种或多种聚合物208，从而以治疗有效剂量和时程从涂层202递送治疗剂210。将聚合物208溶解或悬浮在合适的溶剂或溶剂混合物中，施加到支架或其他医疗装置的表面204而形成涂层202。在一些实施方式中，通过喷雾或浸渍将聚合物层202施加到支架表面204，从而在支架框架130的表面上形成均一的聚合物层。在一个实施方式中，将液体聚合物制剂喷射到支架框架130的外表面上，形成具有均一厚度的层202。如果需要，通过曝露于紫外光、热、γ-照射或任何其他合适的方式使聚合物链间形成化学交联而使聚合物层202固化。然后，通过接触真空、热和/或空气以去除多余的溶剂来干燥涂层。最后，将治疗剂210注入聚合物层202。治疗剂210的施加工艺可包括升高的压力或真空从而将包含治疗剂210的制剂注入多孔聚合物层202内。或者，可将治疗剂210掺入包含涂层聚合物组成成分的制剂中并通过本领域已知的任何方式，例如喷射或浸渍直接框架130，直接施加到直接框架130的表面204上。
将涂层202施加到支架表面204之后，将层206覆盖在层202的表面上。选择形成聚合物网材212的聚合物，从而以治疗有效量并在最佳时程内递送治疗剂214，这些聚合物在不溶解涂层202的溶剂或溶剂体系中可溶。将涂层206通过喷射或浸渍方式施加到涂层202的表面上，然后需要的话进行固化和干燥。最后，将治疗剂214注入层206，需要的话支架进行干燥。
或者，在一个实施方式中，通过共挤压聚合物基质208和212同时将层202和206施加到支架表面204。适用于共挤压的聚合物的例子包括：聚乙烯、聚丙烯、聚醚嵌段酰胺、聚对苯二甲酸乙烯酯、聚醚氨基甲酸酯、聚酯氨基甲酸酯、其他聚氨酯、天然橡胶、橡胶胶乳、合成橡胶、聚酯-聚醚共聚物、聚碳酸酯、聚酐、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚酯、乙烯-乙烯醇共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯醇和其他聚合物。这些聚合物可单独使用或联用以提供具有合适特性的聚合物基质208和212。
在本发明的一个实施方式中，治疗剂分子210和214分别包含在涂层202和206内。治疗剂210和214可以是相同或不同的物质。可使用各种治疗剂，例如抗凝剂、抗炎剂、纤溶剂、抗增殖剂、抗生素、治疗性蛋白质或肽、重组DNA产品、或其他生物活性剂、诊断试剂、放射性同位素、或辐射不透性物质，取决于目标患者群体的预期需要。包含治疗剂的制剂可额外地包含赋形剂，包括溶剂或其他增溶剂、稳定剂、悬浮剂、抗氧化剂和防腐剂，满足将有效剂量的治疗剂递送至治疗部位的需要。
治疗剂分子210和214通过包埋在涂层的聚合物网材内，或者通过诸如氢键键合或者疏水相互作用等化学方式保留在涂层202和206内，取决于治疗剂分子210和214的极性和溶解性。
在一个实施方式中，第一治疗剂递送层202和第二治疗剂递送层206通过联系层302隔开，如图3所示。在一个实施方式中，联系层(tie layer)302包括形成弹性薄膜的一种或多种聚合物，提供具有足够柔性的联系层302以防止层202和206在支架框架130的扩张和收缩期间发生分层。在一个实施方式中，联系层302包括适当弹性的聚合物如单独的聚氨酯-胶乳、聚氨酯、或聚丁二烯，或与其他聚合物组合。具有适当弹性的其他聚合物包括：聚醚嵌段酰胺、聚对苯二甲酸乙烯酯、聚醚氨基甲酸酯、聚酯氨基甲酸酯、其他聚氨酯、天然橡胶、橡胶胶乳、合成橡胶、聚酯-聚醚共聚物、聚碳酸酯、聚酐、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚酯、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯醇和其他弹性聚合物。这些聚合物可单独使用或联用以提供具有适当弹性特征的联系层。
在一个实施方式中，需要选择层206的聚合物，提供润滑的外涂层206以便于支架的递送和放置。然而，这些聚合物通常不能很好地粘附于层202的表面，导致涂层202和206发生分层。因此，需要采用粘结于两种聚合物基质208和212的联系层。在一个实施方式中，聚合物基质208包括聚甲基丙烯酸丁酯聚合物，递送抗增殖药佐他莫司(治疗剂202)。聚合物基质212包括聚环氧乙烷，提供润滑的涂层外层和递送抗炎药紫杉醇(治疗剂214)。因为聚甲基丙烯酸酯丁酯和聚环氧乙烷相互间不能很好粘附，采用包含水溶性聚氨酯-胶乳的聚合物基质的联系层将治疗剂递送层202和206牢固粘结在一起并提供足够的弹性以防止层状涂层在支架框架130的扩张和收缩期间发生断裂和分层。
在一个实施方式中，联系层302在层202和206之间形成屏障。在该实施方式中，两种治疗剂210和214在各种溶剂体系中至少部分可溶。因此，将第一涂层202施加到支架表面204，将治疗剂210注入涂层202。如果接着施加涂层的第二层206并将治疗剂214注入治疗剂210在其中至少部分可溶的溶剂中，治疗剂210将在治疗剂214的施加期间从层202析出。因此，在一个实施方式中，将不可渗透用于施加治疗剂214的溶剂的可生物降解的联系层覆盖层202的表面上。一些溶剂耐受性提高的可生物降解的聚合物包括：聚酯、聚酯酰胺、聚酯氨基甲酸酯、热塑性淀粉和其他天然聚合物。
在一个示例性的实施方式中，治疗剂210是佐他莫司，佐他莫司在注入甲醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂中是可溶的，但在水中仅仅微溶。在该例子中，联系层302包括在仅非极性有机溶剂如己烷中可溶的聚酯或聚酯氨基甲酸酯。在该例子中，在联系层302的施加过程中治疗剂210(佐他莫司)保留在层202内。聚合物基质212包括聚环氧乙烷，一种在水/异丙醇混合物中可溶的各种分子量的聚合物。聚合物基质212可施加到联系层302上而不影响层202中佐他莫司的浓度。
在一个实施方式中，递送至治疗部位之后，治疗剂分子214迁移穿过涂层并从层206的表面迁出，因而层206表面附近的治疗剂分子214快速释放。在另一个实施方式中，涂层206包括在生理学条件下可生物降解的聚合物，将支架或其他医疗装置放置到治疗部位之后涂层206即开始降解。在此实施方式中，随着聚合物基质206的降解，包埋在涂层206内的治疗剂分子214释放，释放速率取决于涂层206的裂解速率。在一个实施方式中，选择聚合物212，聚合物212的裂解速率能够在涂层206的降解期间在治疗部位由于治疗剂214的释放而提供治疗有效量的治疗剂214。
涂层206降解去除之后，层202的表面402裸露在外，如图4所示。然后治疗剂210扩散通过表面402而释放，实现治疗剂214和治疗剂210的顺序释放。在一个实施方式中，治疗剂201是抗炎药，例如紫杉醇、地塞米松、氢化可的松、水杨酸、氟轻松、皮质激素以及其他药物和前药。治疗剂210是抗增殖药，例如佐他莫司、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司以及其他具有抗增殖活性的药物。聚合物基质212是可生物降解的，包括聚-丙交酯和乙交酯聚合物。在该例子中，治疗剂214抗炎药在支架或其他装置植入后不久即释放，降低支架周围组织中的炎症组织反应。治疗剂210(在该例子中是抗增殖药)几天或几周后释放，取决于聚丙交酯-共-乙交酯涂层206降解去除从而暴露出层202和启动制剂210的释放所需的时间。
图5是根据本发明采用具有层状治疗剂洗脱涂层的支架治疗血管疾病的方法的流程图。该方法包括选择用于至少两个涂层的聚合物，在所需的时间范围内在治疗部位按顺序释放治疗剂，如模块502所示。涂层包括聚合物基质，需要递送的一种或多种治疗剂，使涂层粘附于支架框架的表面并将治疗剂递送至治疗部位所需的任何其他辅料。聚合物基质是可生物降解或者是生物稳定的。治疗剂通过包埋或化学键合保留在各个涂层内，在治疗部位从涂层扩散出来而释放，或者涂层的生物降解导致释放。在一些实施方式中，治疗剂递送层被联系层隔开，防止治疗剂在各层间的迁移，改善各层相互间的粘附而形成稳固涂层，并向涂层提供弹性以防止支架框架的扩张和收缩期间发生碎屑和分层。
如模块504所示，将涂层施加到支架框架的表面。在本发明的一个实施方式中，将构成第一涂层的聚合物基质通过浸渍或喷雾以液体形式施加，然后如果需要的话进行固化，利用空气、真空、热或任何其他导致涂层粘附于支架框架的有效方式进行干燥以去除多余的溶剂。然后将需要从该层递送的治疗剂注入涂层。然后，如果使用的话将联系层覆盖到第一涂层的表面，最后采用类似于第一层所述的方法将第二治疗剂递送层施加到前一层的表面上。最后，将第二治疗剂注入外层，保持下方各层和第一治疗剂不受影响。或者，在一个实施方式中，通过共挤压包含各个涂层的聚合物基质同时施加各层。
然后，如模块506所示，将经涂覆的治疗剂洗脱支架安装到导管上并递送至治疗部位。在治疗部位，支架横跨需要治疗和扩张的病损区定位。然后将导管从体内取出。
在生理学环境中，治疗剂在治疗有效时间范围内以有序方式从层状涂层释放，如模块508所示。在一个实施方式中，涂层外层中的治疗剂分子从涂层迁出并在支架植入后立即在治疗部位递送治疗有效量的治疗剂。
在另一个实施方式中，涂层的外层发生生物降解，支架设置后立即开始释放外层内的治疗剂，释放速率受涂层降解的控制。然后，涂层的内层裸露，该层内的治疗剂随时间释放，释放速率由涂层内层的性质决定。因此，第二治疗剂在支架设置后的一段时间延迟释放，只有当大多数的第一制剂释放后才开始释放。该实施方式实现了两种不同治疗剂从层状涂层的有序释放，如模块510所示。
虽然参照具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应理解可在不背离本发明精神和范围的情况下对形式和细节作出各种改变和改进。
Claims (9)
1.一种支架，所述支架在其表面(204)的至少一部分上设置有层状涂层，所述涂层内具有至少一种治疗剂(210)，其中所述涂层的各层能实现治疗剂以治疗最佳顺序的有序释放，所述层状涂层还包括具有在第一溶剂中可溶的第一聚合物(208)的第一层(202)和具有在第二溶剂中可溶的第二聚合物(212)的第二层(206)，其中所述第一层(202)的聚合物(208)在所述第二溶剂中是不溶的；
其中，所述第一层(202)的第一聚合物包括水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自下组：聚乳酸、聚乙醇酸和它们的共聚物、聚乙二醇、聚乙酸酯、泊洛沙姆、泊洛沙敏、聚酰胺、淀粉、糖、右旋糖苷、纤维素、藻酸盐、透明质酸、以及它们的组合；和
其中，所述第二层(206)的第二聚合物包括非水溶性聚合物，所述非水溶性聚合物选自下组：聚酐、聚氨酯、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯甲酯、聚酯、聚酰胺、乙烯-乙烯醇共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯醇和它们的组合。
2.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述层状涂层包括由联系层(302)分隔的第一聚合物治疗剂释放层和第二聚合物治疗剂释放层。
3.如权利要求2所述的支架，其特征在于，所述联系层(302)包括至少一种弹性聚合物。
4.如权利要求3所述的支架，其特征在于，所述至少一种弹性聚合物选自下组：聚氨酯胶乳、聚氨酯、聚丁二烯、聚酯、聚酯酰胺、热塑性淀粉和其他天然聚合物。
5.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述至少一种治疗剂选自：抗凝血剂、抗炎药、纤溶剂、抗增殖剂、抗生素、治疗性蛋白质，重组DNA产品、生物活性剂、诊断试剂、放射性同位素和辐射不透性物质。
6.如权利要求5所述的支架，其特征在于，所述系统还包括具有第一治疗剂的第一聚合物层和具有第二治疗剂的设置在所述第一聚合物层上的第二聚合物层。
7.如权利要求6所述的支架，其特征在于，所述第一治疗剂包括抗增殖剂，所述第二治疗剂包括抗炎药。
8.如权利要求5所述的支架，其特征在于，所述治疗剂选自：佐他莫司、依维莫司、西罗莫司、吡美莫司、地塞米松、氢化可的松、水杨酸、氟轻松、皮质类固醇、它们的前药及其组合。
9.一种用于治疗血管疾病的系统，该系统包括：
导管，和
设置在所述导管上的以上任一项权利要求所述的支架。
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