CN112023124B - 结晶型涂层及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结晶型涂层及其制备方法和应用，其中结晶型涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：形成包含有无定形材料的待处理涂层；将待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；其中，晶型转化气体氛围包括惰性气体和使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂分子。上述结晶型涂层的制备方法能够实现涂层分子释放速率的有效控制，特别适用于制备载药植入医疗器械。

Description

结晶型涂层及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，特别涉及结晶型涂层及其制备方法和应用。

背景技术

涂层在生物化学技术和医学领域得到广泛的应用，特别是该领域所包含的化学特性改造、物理形态及功能创造等细分技术通道，近年来得到广泛的关注。例如导管、植入材料、手术器械、体内辅助微设备等，均采用保护性或功能性涂层以促成医学效用的最大化。像体内暂时接触耗材，材料使用过程带来的阻力和应激刺激往往存在难以预料的临床风险，因此需要对耗材的表面进行一定程度的亲水性和封闭处理。而对于体内长期存留的外源材料，材料表面的涂层分子也决定了植入耗材能否在保证良好的生物相容性前提下长期发挥医学功能。

涂层材料的制备方法包括电镀、化学镀、溶胶凝胶法、原位合成工艺、热喷涂、化学热处理、气相沉积、表面粘涂技术等，大部分的制备工艺存在工艺步骤粗糙、涂层材料均一性差、涂层材料化学性质不稳定、过程参数形成的涂层性质不可控等缺陷。例如生物亲水性涂层往往采用喷涂技术，但喷涂后高分子涂层材料存在结晶和无定型两种形态，且喷涂到器械表面的涂层是在瞬间形成的，不可能将该过程设计为一个参数可控的工艺程序，因此最终输出的大批量产品会存在较为显著的涂层性质差异。另一方面，现有涂层制备技术的缺陷很难照顾到化学性质不稳定的分子材料，比如金属、纳米材料、生物蛋白、核酸、化学药物等，制备工艺中仅仅考虑到净化条件，氧化环境的防控往往被疏忽，原因主要在于，这类氧化敏感材料的涂层方法比较局限，不可能采用高温、电化学或处理时间较长的方式，而且处理环境净化程度要求极高，不利于辅助性保护措施施展，因此成为现阶段工业化制备中的一个难点。

涂层的性质上来看，结晶态往往比无定型更具有优良的临床应用优势，一方面结晶态涂层分子排列有序，有利于检测数据的一致性；另一方面结晶态分子物化性质较为稳定，在体内环境下保证良好的生物相容性，既不易迅速释放扩散，引发炎症反应，又能够保护植入耗材的功能持续性。实际上，结晶涂层比无定型制备难度更大，原因是涂层工艺相对粗糙，时间过程不可控，而结晶的产生需要缓慢进行，便于分子在微观上有序排列，因此本专利所包含的结晶化制备方法同样属于行业创新点和保护范围。

综上所述，制备临床产品的稳定涂层，特别是结晶态涂层，在工艺中保护材料的化学稳定性，做到实质生产活动中的参数可控，进而严格指导最终目标涂层的输出，将极大优化相关的生产方法和涂层产品的竞争力。

发明内容

基于此，有必要提供一种能够有效控制涂层分子释放速率的结晶型涂层及其制备方法和应用。

一种结晶型涂层的制备方法，包括以下步骤：

提供包含有无定形材料的待处理涂层；

将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；

其中，所述晶型转化气体氛围包括惰性气体和使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂分子。

在其中一实施例中，将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理的步骤包括以下步骤：

将所述待处理涂层置于第一密闭空间内；

将用于使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂置于第二密闭空间内，且所述第一密闭空间和所述第二密闭空间相互连通；

向所述第二密闭空间通入惰性气体，以所述溶剂分子在所述使惰性气体的作用下进入所述第一密闭空间内，并与所述待处理涂层接触预定时间，形成所需结晶度的结晶型涂层。

上述结晶型涂层的制备方法制备而成的结晶型涂层。

上述结晶型涂层的制备方法在制备载药植入医疗器械中的应用。

一种含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在医疗器械上形成包含有无定形材料的待处理涂层；

将该待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；

其中，该晶型转化气体氛围包括惰性气体和溶剂分子。

将该待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理的步骤包括以下步骤：将该待处理涂层置于第一密闭空间内；将用于使无定形材料转化为结晶型涂层的溶剂置于第二密闭空间内，且该第一密闭空间和该第二密闭空间相互连通；向该第二密闭空间中通入惰性气体，以使该溶剂分子在该惰性气体的作用下进入该第一密闭空间内，并与该待处理涂层接触预定时间，形成结晶型涂层。

该第一密闭空间内的压力为-1MPa～0MPa；和/或该第一密闭空间内的温度为-20℃～60℃。

向该第二密闭空间中通入惰性气体的速度为0.01slpm～2slpm。

该溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、正庚烷、正己烷、和丙酮中的一种或多种。

在医疗器械上形成包含无定形材料的待处理涂层的步骤包括以下步骤：

提供待制备的医疗器械；

配制溶液；

将该溶液施加至该医疗器械的预负载涂层的区域，该溶液为以下一种或多种药物形成的溶液：纤维素、维生素类、肝素钠、紫杉醇、放线菌素、紫杉烷、柔红霉素、氨甲喋呤、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、博来霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱和埃博霉素。

还包括对施加溶液的医疗器械干燥处理的步骤。

一种含结晶型涂层的医疗器械的制备系统，包括：第一容器、第二容器和供气装置；该第一容器用于容纳含有待处理涂层的医疗器械；该第二容器用于盛放使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂，且该第一容器和该第二容器连通；

该供气装置和该第二容器连通，用于向该第二容器提供惰性气体，以使溶剂分子在该惰性气体的作用下进入该第一容器内，并与该待处理涂层接触预定时间，形成结晶型涂层。

还包括尾气收集装置；且该尾气收集装置和该第二容器之间设置有回流管路，以使该第二容器、该第一容器和该尾气收集装置形成气体循环通路。

上述结晶型涂层制品的制备方法通过先形成含有无定形材料的待处理涂层，然后利用结晶型转化气体氛围对待处理涂层进行熏蒸处理，如此仅需通过控制熏蒸处理的条件，即可实现对结晶型涂层中结晶度、晶体的大小、形状等的控制，进而实现涂料分子释放速率的控制。且由于上述结晶型涂层的制备方法采用的是惰性气体负载溶剂分子熏蒸的方式，通过控制气流速度即可实现溶剂分子和无定形涂层的接触浓度和分离速率的控制，进而可以相对精确地调节涂层制品的结晶度，简便易行，适宜工业生产应用。

再者，上述结晶型涂层制备过程中，采用的晶型转化气体氛围是由惰性气体负载溶剂分子的方式。如此，使待处理涂层处于惰性气体氛围中，一方面减少涂层中杂质的引入，另一方面可以有效地避免涂层在制备过程中氧化和吸湿等的发生，有效地提高涂层纯度和结晶质量，还可以提高涂层的稳定性，特别是对于光照、温度、氧气等敏感的药物，上述方法的优势更为显著。

此外，惰性气体负载溶剂分子的形式能够使溶剂分子与无定形材料均一接触，形成表面均一的结晶型涂层；且上述方法中由于气流不断接触和分离，可以有效提高结晶速度，提高制备效率。

附图说明

图1为本发明一实施方式的制备晶体涂层的系统的示意图；

图2中A为含有本发明所示的载药导管SEM扫描图，B为采用喷涂法的载药导管SEM扫描图；

图3为含盐酸普鲁卡因胺晶体和无定形态涂层的XRD检测谱图；

图4为含盐酸普鲁卡因胺涂层和对比例的导管外周涂层在体外磷酸盐缓冲液中的扩散结果对比图；

图5中C为含有本发明所示的钛钉表面SEM扫描图，D为采用喷涂法的钛钉SEM扫描图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本文所使用的“密闭空间”是指与外部环境相对的基本隔绝空气的空间。

本发明一实施方式的结晶型涂层的制备方法，包括以下步骤：

S101：提供包含有无定形材料的待处理涂层。

可理解的，无定形是指非结晶型态或非晶体形态。由于无定形分子为处于热力学不稳定的高自由能状态，其溶解度和溶出速率较大，故而释放速率快，且释放周期不稳定，无法实现涂料的释放速率的控制。

需要说明的是，步骤S101中的待处理涂层中还可以包括结晶型材料，即待处理涂层可以为无定形和结晶型以一定比例组合而成涂层，在此不做特别限定。另外，步骤S101中，形成待处理涂层的方法无特别限定，可以通过喷涂、涂覆、浸泡、沉积等方式形成。在一实施例中，通过喷涂的方式形成待处理涂层，以利于形成厚度合适，且表面均一的待处理涂层。

本实施例中，待处理涂层中的无定形材料的种类无特别限定，仅需含有能够进行晶型转化的涂料分子即可。在一实施例中，待处理涂层为药物涂层，无定形涂层为无定形药物涂层。

S102：将待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；其中，晶型转化气体氛围包括惰性气体和使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂分子。

晶型转化气体氛围是指能够使无定形涂料转化为结晶型涂料的气体氛围。可理解的，上述晶型转化气体氛围中包括惰性气体和溶剂分子，溶剂分子可以为气态或液态，惰性气体作为载体，使溶剂分子与无定形涂料的表面接触，从而进行晶型转化。

其中，惰性气体包括元素周期表上的0族元素和二氧化碳中的一种或多种；优选为氮气、氦气、氩气、二氧化碳中的一种或多种。溶剂分子可以根据涂层的种类进行选择，在此不做特别限定。

具体地，步骤S102可以包括以下步骤：

S1021：将待处理涂层置于第一密闭空间内；

S1022：将用于使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂置于第二密闭空间内，且第一密闭空间和第二密闭空间相互连通；

S1023：向第二密闭空间通入惰性气体，以使溶剂分子在惰性气体的作用下进入第一密闭空间内，并与待处理涂层接触预定时间，形成所需结晶度的结晶型涂层。

通过将待处理涂层置于第一密闭空间，将溶剂置于第二密闭空间，利用惰性气体吹拂或注入溶剂，形成结晶转化气体氛围，进入第一密闭空间与待处理涂层接触。如此可以使整个过程在一个相对密闭的惰性体系内进行，条件较为温和，一方面更进一步地减少涂层中杂质的引入，另一方面可以更有效地避免涂层在制备过程中氧化和吸湿等的发生，有效地提高涂层纯度和结晶质量，提高涂层的稳定性，特别是对于光照、温度、氧气等敏感的药物，上述方法的优势更为显著。

本发明还提供了上述结晶型涂层的制备方法制备而成的结晶型涂层。

该结晶型涂层能够满足预设的结晶度要求，进而实现涂层分子的释放速率的控制，且该结晶型涂层纯度较高，稳定性高，使用寿命较长。

本发明还提供了上述结晶型制备方法在制备载药植入医疗器械中的应用。

本发明还提供了一种载药植入医疗器械的制备方法，包括以下步骤：

S201：提供待制备医疗器械。

本发明的载药植入医疗器械可以体内使用也可以体外使用，可以短期使用也可以长期永久性植入。此外，上述医疗器械可以为心律失调、心力衰竭、瓣膜性疾病、血管病、糖尿病、神经疾病和失调症、整型外科、神经外科、肿瘤学、眼科学和ENT手术提供医疗和/或诊断的器械。本发明所涉及的医疗器械包括但不限于以下设备：支架、支架移植物、球囊、滤膜、心脏架桥、关节埋植剂、管腔铺层、软组织、硬组织、人工瓣膜、齿颌植入剂、皮下注射器、吻合连接器、合成贴片、引线、电极、针、导线、导管、传感器、手术仪器、血管成形球、创口引流管、分流管(shunt)、管子、输液套简(infusion sleeve)、尿道插管、小球、植入物、血液充氧发生器、泵、脉管移植物、埋入式介入药盒(vascularaccess port)、心瓣膜、瓣环成形术环、缝合线、手术夹、手术钉、起博器、可植入去纤颤器、神经刺激器、整型外科器械、脑脊髓液分流管、可植入药泵、椎笼、人造椎间盘、髓核的替代器械、耳管、眼内晶状体和在介入手术中使用的任何管。其中，支架包括但不限于，冠脉血管支架、外周血管支架、颅内血管支架、尿道支架、食道支架，优选冠脉血管支架。

在另外，医疗器械的材质无特别限定，可以选自金属、陶瓷、碳素和高分子聚合物中的一种或多种。在一实施例中，医疗器械的材质选自钴镍合金、铂合金、不锈钢、钛合金、活性陶瓷、碳素和聚乳酸中的一种或多种。

在一实施例中，医疗器械为纯钛植入物，形状无特别限定，可以为本领域常用形状，如管状形或圆柱形。

S202：提供包含有无定形药物的待处理涂层。

可以理解的，本实施例中，待处理涂层还可以包含结晶型药物，即待处理涂层可以为结晶型药物和无定形药物以一定比例组成的涂层，也可以为纯无定形药物组成的涂层，在此不做特别限定。其中，药物可以为治疗心血管疾病药物、抗肿瘤活性药物或抗炎活性药物等，包括但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)、阿司匹林铜(Copperaspirinate)、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素(Rapamycin)和雷帕霉素衍生物中的一种或多种，在此不做特别限定。其中，雷帕霉素衍生物可以为佐他莫司(Zotarolimus)、依维莫司(Everolimus)、比欧莫斯(Biolimus A9)、7-O-去甲基雷帕霉素(Novolimus)、替西罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(Ridaforolimus)等。

在一实施例中，待处理涂层为以下一种或多种药物形成的涂层：雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、放线菌素、紫杉烷、柔红霉素、氨甲喋呤、博来霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱和埃博霉素。

可以根据药物的种类选择合适的溶剂进行溶解，配制成药物溶液，再将药物溶液沉积至医疗器械的预负载药物的区域。可理解的，医疗器械的预负载药物的区域无特别限定，可以整个医疗器械上均沉积药物，也可以仅部分区域沉积药物。另外，当需要沉积数种药物时，可以在医疗器械的一部分区域沉积一种药物，另一部分区域沉积另一种药物，也可以将药物混合，沉积在医疗器械的全部或部分区域。需要说明的是，医疗器械上不同部位沉积的药物浓度可以相同或不同，在此不做特别限定。

配制药物溶液的溶剂优选为药物的良溶剂，包括但不限于乙酸烷基酯、C1-C6烷基醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种。其中乙酸烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸正戊酯、或乙酸异戊酯等；C1-C6烷基醇可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、或异丁醇等。在一实施例中，配制药物溶液的溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸正丁酯中一种或多种。

可以通过喷涂、浸泡、涂覆等方法形成待处理涂层。优选采用喷涂的方法，通过一次或多次喷射或点滴的方法进行沉积。单次喷涂量及喷涂次数可以根据所需沉积的药物厚度来进行调节，在此不做特别限定。

沉积药物后进行干燥处理，优选采用常压干燥、真空干燥或冷冻干燥中的一种或多种。通过上述干燥方法进行干燥，可以使待处理涂层形成具有一定纹理结构的涂层，有利于后续熏蒸处理。优选采用真空干燥的方法进行干燥，以利于后续无定形药物向结晶型药物的转化。

S202：将待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；其中，晶型转化气体氛围包括惰性气体和使无定形药物转化为结晶型药物的溶剂分子。

结晶型药物相比于无定形药物拥有更低的溶解能力，溶出释放曲线更加平缓，因此更易实现药物释放速度的控制。

具体地，步骤S202可以包括以下步骤：

S2021：将待处理涂层置于第一密闭空间内；

可以将含有待处理涂层的医疗器械采用悬挂、吸附或粘结等方法在第一密闭空间内，使待处理涂层暴露，以利于熏蒸的进行。

第一密闭空间可以为透明获不透明容器，且容器的体积无特别限定，可以根据待处理涂层的大小、熏蒸压强等进行选择。在一实施例中，第一密闭空间的体积为0.01～100L，优选0.01～1L。

S2022：将用于使无定形药物转化为结晶型药物的溶剂置于第二密闭空间内，且第一密闭空间和第二密闭空间相互连通。

第二密闭空间中放置的溶剂种类可以根据待处理涂层中药物种类进行选择，可以为单一溶剂，也可以为混合溶剂。在一实施例中，溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙醚、正庚烷、正己烷和丙酮中的一种或多种。溶剂的体积可以为1～100ml，优选5～20ml，在该体积范围内的溶剂扩散和液化速率合适，可以有效避免结晶过程中在支架表面形成液滴，导致药物流失。

S2023：向第二密闭空间中通入惰性气体，以使溶剂分子在惰性气体的作用下进入第一密闭空间内，并与待处理涂层接触预定时间，形成所需结晶度的结晶型涂层。

步骤S2023中，可以调节惰性气体的气流速度和气流量，进而可以调节气体与待处理涂层的接触时间，使微量的溶剂蒸汽不断与待处理涂层接触再分离，实现无定形药物逐渐向结晶型药物的转化，当达到预期时间即可停止，实现药物的结晶度的控制。在此过程中还可以辅以熏蒸中温度、压力等的调节，进一步实现药物结晶度的精确控制，且该过程还能够控制药物晶粒的大小和形状，有利于药物释放速度的精确调节。

在一实施例中，第一密闭空间为负压。优选地，第一密闭空间内的表压为-1MPa～0MPa；和/或第一密闭空间内的温度为-20℃～60℃，优选0℃～30℃，在该温度区间内可以获得较佳的结晶动力，有利于形成更细致均一的药物晶核。在一实施例中，向第二密闭空间中通入惰性气体的速度为0.01slpm～2slpm，在一实施例中，向第二密闭空间中通入惰性气体的速度为0.01slpm～0.5slpm。其中，气体的流速可以采用定量流速控制阀进行精确控制。

在一实施例中，熏蒸时间为1～96h，优选6～48h。

上述结晶型涂层制品的制备方法通过先形成含有无定形材料的待处理涂层，然后利用结晶型转化气体氛围对待处理涂层进行熏蒸处理，如此仅需通过控制熏蒸处理的条件，即可实现对结晶型涂层中结晶度、晶体的大小、形状等进行控制，进而实现释放速率的控制。且上述结晶型涂层制备过程中，采用的晶型转化气体氛围是由惰性气体负载溶剂的方式，如此，使待处理涂层处于惰性气体氛围中，一方面减少涂层中杂质的引入，另一方面可以有效地避免涂层在制备过程中氧化和吸湿等的发生，有效地提高涂层纯度和结晶质量，提高涂层的稳定性，特别是对于光照、温度、氧气等敏感的药物，上述方法的优势更为显著。例如：大环内酯类药物化学稳定性较差，对氧化、光照以及酸性条件敏感，具有较高的吸湿性，如依维莫司在25℃/60％相对湿度中仅能保存6个月，这要求结晶型药物的制备工艺氛围要满足低湿、避免光照且氧化能力极低的要求。

再者，由于上述载药植入医疗器械的制备方法采用的是惰性气体负载溶剂分子熏蒸的形式，通过控制气流速度即可实现溶剂分子和无定形涂层的接触浓度和分离速率，进而可以相对精确地调节涂层制品的结晶度，简便易行，适宜工业生产应用。且惰性气体负载溶剂分子的形式能够使溶剂分子与无定形涂层均一接触，形成表面均一的结晶型涂层；且上述方法中由于气流不断接触和分离，可以有效提高结晶速度，提高制备效率。即使在低温条件下也可以实现较高结晶度的制备，能耗低，适宜工业生产应用。

此外，上述方法相比于其他结晶的方法具有显著的优势：

(1)相比于低温化结晶析出结晶的方法，晶体涂覆层厚度及均一性更佳，且可以避免低温化结晶法中溶液分离过程中产生的药物析出不可控制。

(2)相比于超声涂覆法，一方面避免晶体生长厚度均一性较差，晶体颗粒尺寸差异性显著；另一方面可以避免载药植入医疗器械内表面也存在大量的药物，在血管内这部分药物很大部分经过血液运输而无法渗透到靶点细胞和组织内，增加人体代谢负担。

(3)相比于溶剂蒸发退火法，能够最大程度地控制溶剂与涂层药物的接触浓度和分离速率，有利于控制晶体的结晶度，并保证晶体的均一性；且能够避免低温条件下溶剂的饱和蒸气压偏低，造成药物重结晶的进程缓慢且不彻底，无法在短期时间内得到较高的结晶度。

本发明还提供了上述载药植入医疗器械的制备方法制备而成的载药植入医疗器械。

请参阅图1，本发明还提供了一种制备晶体涂层的系统10，包括第一容器100、第二容器200和供气装置300。其中，第一容器100内可以设置固定装置，例如：嵌套、钩挂、磁力条等，使含有待处理涂层的器械110悬挂或吸附在第一容器100内。第一容器100的体积可以为0.01～100L，优选0.01～1L。另外，第一容器100的形状无特别限定，在一实施例中，第一容器包括数个主通道和连接通道，主通道用于固定含待处理涂层的器械110，连接通道用于连通相邻的两个主通道。如此，可以在每一个主通道内设置一个含待处理涂层的器械110，实现多个器械的同时制备，提高生产效率。另外，第一容器的相邻的主通道的轴线可以彼此平行，且横截面积相等，以利于保证各主通道气流速度和压力相等，减少同一批器械上的药物涂层之间的品质差异。

需要说明的是，含待处理涂层的器械110的固定位置无特别限定，优选含待处理涂层的器械110沿气流方向设置，例如：含待处理涂层的器械110为包括数个基本单元环的支架，支架的轴方向与气流方向垂直。

此外，还可以在第一容器内设置多孔介质材料120，对气体进行除杂等，优选多孔介质材料120设置在主通道的入口和/或出口，以使气体先经多孔介质材料处理再与待处理涂层接触。

第二容器200用于盛放使无定形涂料转化为结晶型涂料的溶剂，且第一容器100和第二容器200连通。第二容器200的体积可以为0.01～100L，优选0.01～1L。供气装置300和第二容器200连通，用于向第二容器200提供惰性气体，以使溶剂分子在惰性气体的作用下进入第一密闭100空间内，并与含待处理涂层的制品110接触。在图1所示的实施例中，供气装置300的出口端在溶剂液面下。在另一种实施方式中，供气装置300的出口端也可以在溶剂液面上方。

另外，上述系统10还可以包括尾气吸收装置400，且可以在尾气收集装置400和第二容器200之间设置回流管路，以使第二容器200、第一容器100和尾气收集装置400形成气体循环通路，实现气体的循环利用。具体地，尾气收集装置400设置有进气口和出气口，尾气吸收装置400通过进气口与第一容器100连通，通过出气口与第二容器200连通，如此形成一个气体循环通路。另外，可以在尾气收集装置400的出气口和第二容器200的进气口之间可以设置泵500，一方面有利于对整个系统内的压强控制，另一方面有利于尾气收集装置400中的气体返回第二容器200，实现循环利用，节约成本。进一步地，泵500设于回流管路上。

另外，可以在尾气收集装置400和第二容器之间设置第一阀门410和第二阀门420，第一阀门410用于控制尾气吸收装置400的气体返回第二容器200，第二阀门420用于控制尾气吸收装置400的气体进入空气。可理解的，可以在尾气吸收装置400中放置对尾气进行处理的溶剂，先对尾气进行处理后再返回第二容器200或进入空气中，一方面延长管道、泵等的使用寿命，另一方面防止空气污染。具体地，第一阀门410设于回流管路上。

另外，还可以在供气装置300和第二容器200之间设置第三阀门310，例如：定量流速控制阀，并在第三阀门310和第二容器200之间流量计600，实现气流速度和流量的精确控制。开启第三阀门310，调节气体的出口速率，利用气体的流通将熏蒸溶剂瓶内液面上方的蒸汽从第二容器200携带到第一容器100内。在此过程中，液面上方溶剂蒸气压降低，溶剂分子不断向液面上方扩散，体系内维持相对稳定的流动状态，因此待处理涂层与微量的溶剂蒸汽不断发生接触再分离，促使待处理涂层中的涂料溶解再结晶。

上述制备晶体涂层的系统结构简单，容易搭建，且能够实现对待处理涂层中结晶型涂料的结晶度的有效控制，达到控释的目的。

实施例1

将100mg亲水纤维素添加于1mlDCM(二氯甲烷)中，超声5min待充分溶解后，用0.22μm滤膜无菌过滤。将其准确喷涂至纯钛骨钉外表面，20℃条件下真空干燥3h，得到的无定形亲水涂层植入材料的SEM扫描图如图5中D所示。

将干燥后的纯钛骨钉悬空固定于20ml玻璃瓶中。将氮气罐出口管路按顺序分别与20ml溶剂瓶、固定样品的玻璃瓶、尾气吸收瓶串连，溶剂瓶内加入10ml乙腈，体系保持密封。缓慢开启氮气罐出口阀门，微调氮气流速至0.05slpm，保持流速稳定后，整个体系在常温条件下静置48h。结束后取出样品在通风橱内静置1h后真空干燥3h，得到含结晶涂层的生物医学材料。SEM扫描的药物涂层外貌形态如图5中C所示。

实施例2

将100mg亲水聚合物纤维素添加于1mlDCM中，超声5min待充分溶解后，用0.22μm滤膜无菌过滤。将其准确喷涂至纯钛骨钉外表面，20℃条件下真空干燥3h，将干燥后的骨钉悬空固定于10ml玻璃瓶中。将二氧化碳罐出口管路按顺序分别与20ml溶剂瓶、固定样品的玻璃瓶、尾气吸收瓶连通，溶剂瓶内加入10ml乙酸乙酯。缓慢开启二氧化碳罐出口阀门，微调气体流速至0.2slpm，尾气经吸收瓶洗涤后通过循环泵再次通入溶剂瓶始端，参与循环流通，保持流速稳定后，整个体系在常温条件下静置24h。结束后取出样品在通风橱内静置1h后真空干燥3h，得到含结晶态亲水涂层的生物医学材料。

实施例3

为了说明本专利所表示的制备方法具有保护涂层氧化稳定性的优势，以氧化敏感性药物为例，阐述方法过程对药物氧化杂质的影响。

将100mg目标药物盐酸普鲁卡因胺添加于1ml乙醇中，超声5min待充分溶解后，用0.22μm滤膜无菌过滤。将其准确喷涂至导管外周，20℃条件下真空干燥3h，将干燥后的含涂层导管悬空固定于10ml玻璃瓶中。将氮气罐出口管路按顺序分别与50ml溶剂瓶、固定导管样品的玻璃瓶、尾气吸收瓶连通，溶剂瓶内加入10ml的乙酸乙酯/正庚烷(V_ratio＝1:1)混合溶剂，体系抽压至-0.1MPa，保持密封。缓慢开启氮气罐出口阀门，微调氮气流速至0.2slpm，保持流速稳定后，整个体系在常温条件下静置24h。结束后取出含涂层样品在通风橱内静置1h后真空干燥3h，得到实施例3所述的含结晶涂层的药物涂层导管XRD检测谱如图3中晶型检测信号所示。

对比例1

与实施例1基本相同，不同之处在于，熏蒸处理时不打开氮气阀，利用溶剂蒸发作用来进行熏蒸处理，具体地：将100mg目标药物盐酸普鲁卡因胺添加于1ml乙醇中，超声5min待充分溶解后，用0.22μm滤膜无菌过滤。将其准确喷涂至软头导丝外周，20℃条件下真空干燥3h，将干燥后的导丝悬空固定于10ml玻璃瓶中。将氮气罐出口管路按顺序分别与20ml溶剂瓶、固定导管的玻璃瓶、尾气吸收瓶串连，溶剂瓶内加入10ml异丙醇，体系保持密封。保持氮气罐出口阀门为关闭状态，整个体系在常温条件下静置48h。结束后取出含涂层导丝在通风橱内静置1h后真空干燥3h，制备完成后收集样品。

对比例2

与实施例1基本相同，不同之处在于，不经过结晶处理，具体地：将100mg盐酸普鲁卡因胺添加于1ml乙醇中，超声5min待充分溶解后，用0.22μm滤膜无菌过滤。将其准确喷涂至导丝外周，20℃条件下真空干燥3h。XRD检测谱如图3中无定形检测信号所示。

效果验证实验

(1)结晶度及稳定性试验

测试对象：实施例1、实施例2和对比例2的含涂层导管。

测试方法：测量涂层中的结晶度同时利用Angilent 1100高效液相色谱系统对制备后的药物涂层进行稳定性验证，HPLC条件：色谱柱选择反相C18柱，柱温40.0℃，流速1.0ml/min，进样量20.00μl，流动相选择乙腈/甲醇/水(V_ratio＝16/60/24)。结晶度是指结晶态所占总药量的比例(包括主体药物和杂质)；回收率是指涂层药物经工艺处理后分析得到的总量占初始上药量的比例。

熏蒸条件	结晶度(％)	杂质比例(％)	回收率(％)
				对比例1	34.5	8.63	87.2
实施例1	85.3	0.91	96.7
				实施例2	90.2	0.75	98.5

表1氮气流通和无氮气流通条件下的熏蒸制备结果稳定性比较

表1中比较结果显示，氮气氛围对涂层材料的晶体制备尤为重要，特别是化学性质不稳定的成分如盐酸普鲁卡因胺、维生素类、肾上腺素等，关闭氮气阀门时，体系流通性差，样品晶体质量差，且制备后杂质成分偏高，回收率仅有87.2％，实施例1和实施例2的方法不仅将涂层的结晶度从34.5％提升至80％～90％，而且杂质比例显著降低，充分证明了本发明提供的技术方案在工业化生产应用中具有明显的吸引力。

(2)结晶制备参数优化试验

试验方法：在5℃、25℃和40℃条件下，采取0.02、0.1和0.5L/min三个水平的氮气流速对制备结果作结晶度测试，同时利用Angilent 1100高效液相色谱系统对制备后的药物涂层进行稳定性验证，HPLC条件：色谱柱选择反相C18柱，柱温40.0℃，流速1.0ml/min，进样量20.00μl，流动相选择乙腈/甲醇/水(V_ratio＝16/60/24)。测试结果如表2所示。

表2不同参数水平涂层结晶度比较

表2中数据表明，结晶过程的温度大小以及氮气流速可以对制备结果的结晶度产生显著的影响，氮气流速提高后，涂层的结晶度呈先上升后降低的趋势，这可能是由于流速过低时，溶剂的挥发速率和熏蒸瓶内溶剂蒸汽浓度也处于较低水平，不利于材料涂层的溶解，而当流速超过一定范围后，药物溶液未来得及缓慢析出晶体就被迅速干燥，析出的无定形成分偏多，因此本发明提供的技术方案可以有效且相对准确地满足产品的不同结晶度需求。此外值得注意的是，温度从5℃上升至40℃后，涂层的杂质比例未产生显著变化。

此外，图2中B为结晶前导管表面涂层电镜扫描图，A为结晶处理后涂层电镜扫描图。从图2中B可以看出，涂层材料直接喷涂后形成的待处理涂层的外貌整体呈膜状涂覆在导管外周，且厚度相对均一，但牢固性差，极易碎裂，不适用于体内传输。当采用本技术方案进行处理后，材料的形态发生明显变化，但整体上仍然保持结晶层的均一性，基本分布于原喷涂粘附区域。图5中的D为喷涂处理后的钛合金骨钉表面涂层电镜扫描图，C为结晶处理后的钛合金骨钉表面涂层电镜扫描图。如图5中D所示，涂层材料直接喷涂后形成的待处理涂层的外貌整体呈膜状涂覆在骨钉表面，厚度均匀，但是牢固性差，涂层表面呈碎裂状。采用本技术方案处理后的骨钉表面如C所示，结晶层的形态发生了明显的变化，整体上仍然保持均一性，涂层牢固地贴合于骨钉表面。

图3为粉末XRD衍射结果如图3所示，结晶处理后的涂层晶体衍射峰2θ位于6.943、10.200、11.120、12.541、14.180、15.290、15.609、16.240、17.029、17.720、18.570、19.240、20.020、20.470、21.060、21.780、24.109(deg)，特征峰明显，强度较高。而处理前的无定形态由于分子排列无序，无明显衍射峰，可以推测喷涂后形成的待处理涂层结晶成分极低，将待处理涂层按照上述方法进行处理后结晶度显著升高。

(3)扩散稳定性(释放)实验

测试对象：实施例1、对比例2的载药植入医疗器械

实验方法：溶出体系为磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4，37℃)，采用转篮法，转速30r/min，在时间点1d、3d、5d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、49d分别检测涂层分子的扩散稳定性，浓度检测方法采用高效液相色谱技术，HPLC条件：色谱柱选择反相C18柱，柱温40.0℃，流速1.0ml/min，进样量20.00μl，流动相选择乙腈/甲醇/水(V_ratio＝16/60/24)。得到的溶出结果比较如图4所示。

从图4可以看出，无定形涂层(对比例2)由于分子间相对空隙较大，在开始释放10天内就有个明显突释的过程，几乎在20天全部释放，这种情况可能诱导体内炎症，对体内植入位点的细胞恢复非常不利，而经过晶体制备后涂层(实施例1)在50天内维持相对缓慢且稳定的扩散速率。说明通过将无定形转变为晶体形式可以有效地改善涂层分子在体内的存留稳定性，以达到生物相容性的临床要求。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种结晶型涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

提供包含有无定形材料的待处理涂层；

将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；

其中，所述晶型转化气体氛围包括惰性气体和溶剂分子，所述溶剂分子选自乙醇、异丙醇、正丙醇乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、正庚烷、正己烷和丙酮中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的结晶型涂层的制备方法，其特征在于，将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理的步骤包括以下步骤：

将所述待处理涂层置于第一密闭空间内；

将用于使无定形材料转化为结晶型材料的溶剂置于第二密闭空间内，且所述第一密闭空间和所述第二密闭空间相互连通；

向所述第二密闭空间通入惰性气体，以使所述溶剂分子在所述惰性气体的作用下进入所述第一密闭空间内，并与所述待处理涂层接触预定时间，形成所需结晶度的结晶型涂层。

3.根据权利要求1或2所述的结晶型涂层的制备方法制备而成的结晶型涂层。

4.一种含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在医疗器械上形成包含有无定形材料的待处理涂层；

将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理；

其中，所述晶型转化气体氛围包括惰性气体和溶剂分子，所述溶剂分子选自乙醇、异丙醇、正丙醇乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、正庚烷、正己烷和丙酮中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，将所述待处理涂层置于晶型转化气体氛围内进行熏蒸处理的步骤包括以下步骤：

将所述待处理涂层置于第一密闭空间内；

将用于使无定形材料转化为结晶型涂层的溶剂置于第二密闭空间内，且所述第一密闭空间和所述第二密闭空间相互连通；

向所述第二密闭空间中通入惰性气体，以使所述溶剂分子在所述惰性气体的作用下进入所述第一密闭空间内，并与所述待处理涂层接触预定时间，形成结晶型涂层。

6.根据权利要求5所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，所述第一密闭空间内的压力为-1MPa～0MPa；和/或

所述第一密闭空间内的温度为-20℃～60℃。

7.根据权利要求5所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，向所述第二密闭空间中通入惰性气体的速度为0.01slpm～2slpm。

8.根据权利要求4所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，在医疗器械上形成包含无定形材料的待处理涂层的步骤包括以下步骤：

提供待制备的医疗器械；

配制溶液；

将所述溶液施加至所述医疗器械的预负载涂层的区域，所述溶液为以下一种或多种药物形成的溶液：纤维素、维生素类、肝素钠、紫杉醇、放线菌素、紫杉烷、柔红霉素、氨甲喋呤、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、博来霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱和埃博霉素。

9.根据权利要求8所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法，其特征在于，还包括对施加溶液的医疗器械干燥处理的步骤。

10.权利要求4-9任一项所述的含结晶型涂层医疗器械的制备方法制备而成的载药植入医疗器械。

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