CN104174110B - 一种药物球囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种药物球囊及其制备方法。本发明的药物球囊特征在于：球囊的内管处具有永磁性材料，药物以载药磁性微粒的形式存在于球囊表面，形成基于磁性触发机制的药物涂层。本发明的药物涂层既能保证在球囊输送过程中尽量少的药物损失又能确保药物在病变部位足量、迅速、高效地释放和吸收。

Description

一种药物球囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种药物球囊及其制备方法。

背景技术

血管狭窄是发病和死亡的主要原因，治疗血管狭窄性疾病常用的方法为介入治疗。目前金属裸支架在血管成形术中的成功率达95%以上，并且30天内血管内皮细胞可以自动愈合，患者不必再服用抗凝血药物。但是术后3-6个月有25%-50%的患者会发生血管再狭窄，因此限制了冠脉介入治疗（PCI）的远期疗效。

随着药物缓释支架系统的广泛应用和新技术的不断发展，人们对药物缓释支架的研究更加深入。药物（诸如，雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物）缓释支架虽然有效抑制了血管细胞的增生，但由于（a）药物的缓释延迟了血管内皮细胞的愈合，造成了支架植入晚期发生急性血栓致死的潜在风险，（b）支架表面聚合物载体易引起炎症刺激反应，以及（c）支架内再狭窄等原因，西方一些国家药物缓释支架系统（DES）的植入率不断下降。

作为药物缓释支架的替代品，人们又开发出了药物球囊。但药物球囊的缺陷在于，很难实现既维持药物对所述医疗器械的粘附直至靶位点，又在靶位点处以所需的释放和吸收动力学将所述药物递送到所述靶组织。如果药物非常容易从所述器械上释放，那么它可能会在被置入到靶位点之前就在器械递送过程中损失掉了，或者可能会在与身体内腔壁的靶组织紧密接触之前就在最初的液充膨胀过程中破裂脱落并被冲走。如果药物粘附过强，则所述器械表面的药物涂层可能会在靶组织吸收之前就已经被撤回，并且药物的吸收需要在很短的时间内完成。为此，研究人员正致力于开发特殊的载体，此种载体既能保证药物在输送过程中粘附在球囊表面又能在球囊扩张后从球囊表面分离，并且该种载体还要有利于药物的迅速吸收。

为了解决药物球囊输送过程中药物损失的问题，人们采取了多种方式。例如，US5102402将用于缓释的药物以微囊形式疏松安置在气囊导管预先形成的凹处，避免药物在介入手术过程中的损失，当气囊膨胀时，药物微囊充分暴露，并在导管壁的压迫之下向血管内壁缓慢释放活性成分。此种设计虽然在解决了在介入手术过程的药物损失问题，但是涂层载药量低，药物分布不均，且工艺复杂，质量控制困难。

另外，还有研究者提出，将药物包埋于球囊翼的内侧。这种设计一般需要医生在很短的时间内实现球囊扩展，否则扩充过程中一旦球囊翼打开会有大量药物损失。另外，该设计还存在药物在球囊表面分布不均、吸收率不高、涂层涂布过程复杂等一系列问题，所以未被采用。

为了达到在病变部位迅速释放，有设计者提出利用pH值、温度等触发机制，但因为球囊进入人体，周围条件几乎没有明显变化，所以在应用上收到了很大限制。

磁性是物质响应磁场作用的属性，每一种物质或多或少地会被磁场影响。铁磁性是最强烈、最为人知的一种磁性。由于具有铁磁性，磁石或磁铁会产生磁场。另外，顺磁性物质会趋向于朝着磁场较强的区域移动，即被磁场吸引。利用磁场的这种特性制成的靶向给药制剂为磁性制剂，目前已有所应用，但尚未发现应用于药物球囊领域。

因此，仍然需要开发用于医疗器械的高针对性的涂层，所述器械可以在所需的部位以高效的方式快速地释放所述治疗剂，并且所述治疗剂能够在尽可能短的时间内被吸收。

发明内容

本发明借鉴顺磁性物质在磁场中趋向于磁场较强区域的性质，同时考虑到载药磁性微粒（又称载药磁性纳米微球）极易被吸收的特点，设计了一种全新的球囊药物涂层。本发明的药物涂层在输送过程中不损失或者很少损失，并且在治疗过程中可以将治疗剂、药物或者生物活性材料在所需要的靶位以高效的方式快速地释放。由于以纳米微球的形式存在，药物可以直接进入细胞或者细胞间隙，从而有效的治疗疾病。

具体而言，本发明涉及一种药物球囊，其特征在于：球囊的内管处具有永磁性材料，药物以载药磁性微粒的形式存在于球囊表面，形成基于磁性触发机制的药物涂层。根据涂覆的难易程度，本发明优选顺应性球囊，但半顺应性球囊和非顺应性球囊也可考虑。当球囊处于折叠状态下或者未完全扩充时，由于磁场作用，药物吸附在球囊表面，一旦球囊扩张到一定程度，载药磁性微粒便处于磁场半径之外，因失去磁场的吸附作用而迅速释放。另外，纳米药物能够直接进入细胞或者细胞间隙，从而被迅速吸收。

本发明还涉及一种制备药物球囊的方法，包括下列步骤：

将永磁性材料铸造为球囊内管尺寸，替代内管，或者比内管尺寸稍大，嵌套于内管外侧；

将药物、骨架材料和磁芯等通过包埋法、单体共聚法、化学转移法或者硅烷化法等组装成载药磁性纳米微球溶液；以及

在球囊未充分扩张条件下，通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将载药磁性纳米微球溶液涂布到所述球囊表面，形成基于磁性触发机制的药物涂层。

根据本发明，所述的永磁性材料可以是合金、铁氧体或者金属间化合物三类。例如：AlNi(Co)、FeCr(Co)、FeCrMo、FeAlC、FeCo(V)(W)、Re-Co(Re代表稀土元素)、Re-Fe以及AlNi(Co)、FeCrCo、FeCrCo、PtCo、MnAlC、CuNiFe和AlMnAg、MO·6Fe₂O₃(M代表Ba、Sr、Pb或SrCa、LaCa)、MnBi等。

根据本发明，所述的永磁性材料具有一定强度的磁场，该磁场可以通过在球囊内管外侧加入永磁性套管或者直接利用永磁性材料制成的内管。

根据本发明，永磁性材料的磁场半径与球囊的最大半径之比为0.90:1-1.1:1，优选为0.98:1-1.03:1，更优选为1:1。

根据本发明，永磁性材料的磁化可以采用外加磁场磁化的方式，例如，纵向磁化法，周向磁化法，复合磁化法等。

根据本发明，所述的载药磁性微粒由磁芯、骨架材料及药物三部分组成。其中，所述的磁芯可以是纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、正铁酸盐等，优选以氧化铁为基材的掺有Ⅳ族元素的混合物。所述的骨架材料既要具有一定的机械强度和生物降解速度，还要具有最大的生物相容性和最小的免疫原性，例如：壳聚糖、葡聚糖、淀粉、明胶、硬脂酸和蛋白质等生物大分子，以及聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇等有机合成大分子。所述的药物为具有抗血栓的、抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、具有细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或者抗血栓形成的物质。例如，阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素（特别是放线菌素-D）、激素、抗体治癌药物等。

根据本发明，所述的磁性微球的大小为1nm-10000nm，优选为1-100nm。

附图说明

为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式，本发明包括但不限于这些附图。

图1为本发明提供的一种药物涂层涂布状态下的示意图；

图2为本发明提供的一种药物涂层接触病变组织、扩张状态下的示意图；以及

图3为本发明提供的一种药物涂层中的载药磁性微粒结构示意图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明药物球囊的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

实施例

1．制备磁性球囊

球囊内管外侧的磁性套管用钴铬合金材料制成，外磁场磁化后嵌套于球囊内管表面，制成磁性球囊。

2．制备紫杉醇的载药磁性微粒混悬液

将FeSO₄和FeCl₃混合液（摩尔比1:1.75）滴加入pH10的氨水中进行共沉淀反应，用高浓度的氨水保持体系pH值，反应过程中施加超声处理。铁盐混合液滴加完毕后（铁离子浓度约为1mol/l）于60°C恒温水浴熟化30min，用去离子水清洗至无Cl^-和SO₄ ^2-。清洗过程中施加超声处理，再用无水乙醇洗涤，真空干燥，研磨。将已制备好的Fe₃O₄粉末加到一定量的pH9氨水中并加热到70°C，加入油酸，油酸用量以重量比计，油酸:磁粒为1:2，保温20min，改性结束后用丙酮除去多余油酸。经X射线衍射仪测试，磁芯的平均直径为10nm。

将0.5g硬脂酸、3.2g乙醇、0.8g Tween80和100mg紫杉醇在（73±2°C）水浴中混合，加入4g蒸馏水，搅拌至透明，迅速加入改性后的0.5g磁芯，搅拌均匀，形成含磁悬液，倒入冰浴环境的水中分散，得到磁性纳米粒子混悬液。

3．球囊喷涂

将未充分扩张的磁性顺应性球囊浸入上述紫杉醇的载药磁性微粒混悬液中，反复3次，冷冻干燥，折叠压握，制得药物球囊1。

药物球囊2和3与上述药物球囊1的制作方法相同，只是为了测试结果均值的需要而制得三个样品。

图1为本发明实施例的一种药物涂层局部剖视的结构示意图，各部分结构如图所示。根据图1，首先将永磁性材料铸造为球囊内管尺寸，替代内管；或者比内管尺寸稍大，嵌套于内管外侧。然后，将药物、骨架材料和磁芯等通过包埋法、单体共聚法、化学转移法或者硅烷化法等组装成载药磁性纳米微球溶液。最后，在球囊未充分扩张条件下，通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将载药磁性纳米微球溶液涂布到所述球囊表面。

如图1所示，药物球囊为内部具有一定磁场强度的顺应性球囊。该球囊的特点在于，球囊内侧的磁场强度越靠近内管处越大，一旦球囊扩张到一定程度，磁场消失，载药磁性微球便释放进入血管内壁组织（图2）。

图3为本发明实施例提供的一种药物涂层中的磁性纳米微球结构示意图，各部分结构如图所示。载药磁性纳米微球包括磁芯、骨架材料及药物三部分，具有顺磁性的药物在涂覆状态和未扩张状态下均紧紧吸附在球囊表面，一旦球囊扩张到一定程度，磁场消失，载药磁性微粒便迅速从球囊表面释放，直接进入细胞内或者细胞间隙。所述的载药磁性微粒大小为1nm-10000nm时，微粒可经血管内给药、局部给药以及涂布于支架或者球囊等接入医疗器械表面，当粒径大小为1nm-100nm时，药物微粒可进入血管内膜细胞或者进入内膜细胞间隙，从而确保药物在2min内快速且足量的进入血管组织。

测试例

取一段6F导管浸入pH7.4的磷酸盐缓冲液中，保持37°C恒温，药物球囊在折叠状态下通过该导管并保持1min，取出药物球囊，HPLC测药物残留量，计算输送过程中的药物损失率。

另取一枚球囊，浸入一个装有50ml蒸馏水的烧杯中（100ml），扩张至12atm后，整个烧杯放入摇床中，100r/min保持2min，取出球囊，X射线衍射仪测试蒸馏水中药物微粒的平均粒径，HPLC测球囊表面的药物残留量，再换算成释放比。

有益效果

本发明的药物球囊内管处具有永磁性物质，药物以载药磁性微粒的形式存在于球囊表面，形成基于磁性触发机制的药物涂层。当球囊处于折叠状态下或者未完全扩充时，由于磁场作用，药物吸附在球囊表面，一旦球囊扩张到一定程度，载药磁性微粒便处于磁场半径之外，因失去磁场的吸附作用而迅速释放。另外，纳米药物能够直接进入细胞或者细胞间隙，从而被迅速吸收。

本发明的药物涂层既能保证在球囊输送过程中尽量少的药物损失又能确保药物在病变部位足量、迅速、高效地释放和吸收。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明球囊的药物涂层及其制备方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims (14)

1.一种药物球囊，其特征在于：球囊的内管处具有永磁性材料，药物以载药磁性微粒形式存在于球囊表面，并形成基于磁性触发机制的药物涂层，其中永磁性材料的磁场半径与球囊的最大半径之比为0.90:1-1:1。

2.权利要求1所述的药物球囊，其中永磁性材料的磁场半径与球囊的最大半径之比为0.98:1-1:1。

3.权利要求2所述的药物球囊，其中永磁性材料的磁场半径与球囊的最大半径之比为1:1。

4.权利要求1所述的药物球囊，其中所述的永磁性材料选自合金、铁氧体或者金属间化合物。

5.权利要求1所述的药物球囊，其中所述永磁性材料选自AlNiCo、FeCrCo、FeCrMo、FeAlC、FeCo(V)(W)、Re-Co、Re-Fe、PtCo、MnAlC、CuNiFe、AlMnAg、MO·6Fe₂O₃和MnBi，其中MO·6Fe₂O₃中的M代表Ba、Sr、Pb、SrCa、或LaCa。

6.权利要求1-5任一项所述的药物球囊，其中永磁性材料的磁化采用外加磁场磁化的方式。

7.权利要求6所述的药物球囊，其中永磁性材料的磁化采用纵向磁化法、周向磁化法或复合磁化法。

8.权利要求1所述的药物球囊，其中所述的载药磁性微粒由磁芯、骨架材料及药物三部分组成。

9.权利要求8的药物球囊，其中所述的磁芯选自纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、正铁酸盐；所述的骨架材料选自壳聚糖、葡聚糖、淀粉、明胶、硬脂酸、蛋白质和聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙二醇；所述的药物为具有抗血栓的、抗炎的、消炎的、抗肿瘤的、抑制细胞的、抗转移的物质。

10.权利要求9的药物球囊，其中所述的磁芯为以氧化铁为基材的掺有Ⅳ族元素的混合物；所述的药物为阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、放线菌素-D、激素、抗体治癌药物。

11.权利要求1所述的药物球囊，其中所述的载药磁性微粒的大小为1nm-10000nm。

12.权利要求11所述的药物球囊，其中所述载药磁性微粒的大小为1-100nm。

13.一种制备权利要求1-12任一项所述的药物球囊的方法，包括下列步骤：

将永磁性材料铸造为球囊内管尺寸，替代内管，或者比内管尺寸稍大，嵌套于内管外侧；

将药物、骨架材料和磁芯通过包埋法、单体共聚法、化学转移法或者硅烷化法组装成载药磁性纳米微球溶液；以及

在球囊未充分扩张条件下，将载药磁性纳米微球溶液浸渍、涂布或喷雾到所述球囊表面，形成基于磁性触发机制的药物涂层。

14.权利要求13所述的制备药物球囊的方法，其中借助溶剂测量设备将所述载药磁性纳米微球溶液涂布到所述球囊表面。