CN101264327A - 磁性靶向载体系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及“磁性靶向载体系统”属于生物技术领域。磁性靶向载体系统，其特征在于包括磁性靶向药物和磁性支架，所述磁性靶向药物包括磁性核芯、载体和修复血管内膜药物。本发明磁性靶向载体系统，通过一个磁化的内植入支架，将药物定向在病变部位，药物靶向定位性好，而且可以按需给药，不需对人体外加磁场。本发明不仅适用于冠心病患者，同时对于局部病变如肿瘤、癌症等病的治疗也可有借鉴作用。
Description
技术领域：
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及磁性载体系统，用于携带，固化及药物的释放系统。
背景技术
寻找一种能够把药物，放射性物质，蛋白，多肽，核苷酸，基因，质粒，抗体，细胞因子及细胞，组织运载到患病部位，进行局部释放，并且控制释放的速度及数量的载体(CARRIER，ORPOLYMER)，一直是生物技术领域研究的热点和难点。
在冠状动脉血管狭窄前期，冠心病患者可以通过在狭窄的心脏血管处植入支架，使狭窄部位得到扩张而得以治愈。然而，在植入普通的支架后，通过加压扩张发生病变的狭窄血管段时，可造成血管内膜损伤。受损的血管内膜刺激机体不仅产生血栓而且分泌多种生长因子及细胞因子，造成血管平滑肌细胞过度分裂增生并向内膜迁移，引发新生内膜过分增生，大概有20％～30％的病人会在几个月内发生再度狭窄，需要再次治疗。新型药物支架则在普通的金属支架上涂布一层药物，使再狭窄的可能性大幅降低至10％以内，因此被称为是“冠心病治疗史上的一次革命”。2003年美国FDA批准了洗脱性药物缓释支架(DES)上市。药物涂层支架虽可有效抑制血管的再狭窄，但会抑制患者损伤的血管内膜的修复。损伤的血管内膜是诱发血栓的最大隐患。
现有的磁性靶向药物载体多是通过外界磁场导向作用达到定位给药的目的，但是外界磁场的定位功能有限，磁场强度大，患者处于强磁场中对其病弱的身体非常不利。
发明内容
本发明针对上述缺陷，提供一种磁性靶向载体系统，利用磁珠上载有特定的抗体吸附血管内皮干细胞或血管内皮细胞快速修复损伤的血管内膜，不需在人体外加磁场，有效抑制冠心病患者血栓的形成和再狭窄的发生。
磁性靶向载体系统，其特征在于包括磁性靶向药物和磁性支架，所述磁性靶向药物包括磁性核芯、载体和修复血管内膜药物。
所述修复血管内膜药物为EPC、EC细胞和/或能吸附EPC和/或EC细胞的抗体。
所述抗体为CD31，CD34，CD131，或KDR抗体。
所述磁性核芯的磁性材料为Fe3O4，铁粉，钴粉或镍粉。
所述载体为多糖，中性葡聚糖，壳聚糖，淀粉，氨基酸聚合物，天然或人工合成类脂，合成或半合成聚合物。
所述氨基酸聚合物为明胶，白蛋白或纤维蛋白。
所述天然或人工合成类脂为磷脂酰胆碱(PC)或卵磷脂。
所述合成或半合成聚合物为聚乳酸(PA)，聚乙二醇(PEG)，聚碳酸酯(polycarbonate，PC)，聚苯乙烯(polystyrene，PS)，聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyanoacrylate，PACA)。
所述磁性靶向药物颗粒大小为1-100nm。此微粒可经血管给药，可进入细胞内。还可以局部给药，及涂层于支架等植入物体的表面或内部。
所述磁性靶向药物颗粒大小为101-10000nm。此微粒可经血管给药，局部给药及涂层于支架等植入物体的表面或内部。
所述磁性靶向药物颗粒大小为11μm-10000μm。此微粒可局部给药，及涂层于支架等植入物体的表面或内部。
本发明的磁性靶向载体系统包括两部分，磁性靶向药物和磁性载体支架，按常规方式给予患者磁性靶向药物，由于该支架先行置入在病变部位，因此药物在磁性作用下能定向到达病变部位，定位性好，且可以按需给药，而且不用对人体的病变部位施于外加强磁场，避免了强磁场对患者的身体影响。
磁性靶向药物包括磁性核芯、载体和修复血管内膜药物。磁性核芯由磁性材料制成，与磁性载体支架一起形成磁场，使修复血管内膜药物能稳固地吸附于支架上，载体可以是多糖，中性葡聚糖，壳聚糖，淀粉，氨基酸聚合物，天然或人工合成类脂，合成或半合成聚合物，其功能团能与修复血管内膜药物相互作用，包裹或吸附住修复血管内膜药物，同时在体内能发生降解，缓慢释放出药物。
本发明所用修复血管的药物是血管内皮祖细胞(EPC)和血管内皮细胞(EC)，EPC广泛来源于血液，脐血，脐动脉血，脐静脉血，静脉，骨髓或脂肪组织。EPC和EC细胞可以通过与CD31，CD34，CD131，或KDR单克隆抗体或多克隆抗体结合从血液中分离出来。磁性靶向药物上载有CD31，CD34，CD131，或KDR单克隆抗体或多克隆抗体，可以在体外吸附有EPC或EC细胞后给药，还可以直接将载有CD31，CD34，CD131，或KDR单克隆抗体或多克隆抗体的磁性靶向药物给药，在体内吸附自体的EPC或EC细胞。
本发明首次将现有的磁性靶向药物载体系统用于血管支架的涂层技术方面，利用磁化的支架吸附载有特定抗体，药物，细胞的磁珠，达到改善治疗缺血性心脏病的目的。
本发明磁性靶向载体系统，通过一个磁化的内植入支架，将药物定向在病变部位，药物靶向定位性好，而且可以按需给药，不需对人体外加磁场。本发明不仅适用于冠心病患者，同时对于局部病变如肿瘤、癌症等病的治疗也可有借鉴作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
下面所涉及原料均为市售。
实施例1磁性靶向载体系统(体外吸附EPC或EC，在体内磁场作用下，磁性靶向药物吸附于支架表面)
1、制备磁珠
取20克磁性材料Fe3O4磁粉和2克聚乙二醇溶于74克乙醇中，移入有冷凝管，搅拌器和氮气入口的三颈瓶中，通氮气，65℃，300r/min搅拌30分钟，将温度升至摄氏70℃，依此加入19.78克苯乙烯，2克马来酸酐，1.37克丙烯酸，0.25g二乙烯基苯，6克过氧化苯甲酰，通氮气，摄氏70℃，搅拌速度300r/min，反应12小时，完成收集磁珠。磁珠粒径50nm左右。
2、磁性靶向药物
以磁珠为核心，加入480毫克-820毫克的纤维蛋白原其中含有单克隆抗体或多克隆抗体CD34。再加入1000单位凝血酶催化，共同孵化，形成外层含有抗体的纤维蛋白层。
在体外吸附EPC或EC。选外周血或脐带血或骨髓5-200毫升，用高速离心机分离细胞成分，用流式细胞技术或免疫磁珠技术分离CD34抗体阳性细胞即可得到EPC或EC。将含有CD34抗体的磁珠置于含有EPC或EC细胞的培养瓶中，利用特异性抗原抗体反应，表面富有CD34抗原的EPC或EC细胞即被吸附于磁珠表面。
3、制备磁性支架
磁性支架用可降解性镁合金材料制成，外磁场磁化。
将磁性支架植入冠心病患者体内，通过血管给药(磁性靶向药物)，在内磁场的作用下，磁性靶向药物吸附于支架外表面，贴近血管内壁。
实施例2(在体内磁场作用下，磁性靶向药物吸附于支架表面，抗体在体内吸附EPC或EC)
1、制备羧化磁性颗粒
在4mL甲醇中加入1.61g 2.5％W/V磁性颗粒(钴粉材料)，1g十二烷基硫酸钠，10g过硫酸钾及含有0.98mL十一碳烯酸和0.02mL的联乙烯苯的混合溶液进行羧化。混合物处于密封瓶中，真空条件下在55℃以60rpm离心5小时。产生的羧化磁性颗粒分别磁化和用去离子水清洗数次至上清液澄清。羧化磁性颗粒加入680mL去离子水重悬配置且平均直径4.3微米的5.8％W/V悬浮液。
2、制备磁性靶向药物
在4mL小试管中放入1mL步骤1描述的备好的含有4.3微米磁性颗粒的5.8％W/V的悬浮液中。这些颗粒用2mL的磷酸盐缓冲液(0.1M，pH5.5)清洗并在加入同样的缓冲液静置。向这些悬浮的颗粒加入140mL 14mg/mL山羊抗鼠IgG和10mg1-乙基-3-(3-四乙基氨丙基)-碳化二亚胺。混合物在室温下旋转2小时。这些颗粒分别磁化并用磷酸缓冲液清洗一次，然后在2mL磷酸缓冲盐(0.1M，pH7.0)中悬浮至2.5％W/V悬浮液。即可获得含有抗体的磁性靶向药物。
3、制备磁性支架
磁性支架用钴铬合金材料制成，外磁场磁化。
将磁性支架植入冠心病患者体内，通过血管给药(磁性靶向药物)，在内磁场的作用下，磁性靶向药物吸附于支架外表面，贴近血管内壁，磁性靶向药物上的山羊抗鼠IgG能吸附、捕捉自体的血管内表细胞EPC或EC。
实施例3(在植入前利用磁场将磁性靶向药物吸附于支架表面，抗体在体内吸附EPC或EC)制备步骤1、2、3同实施例2，磁性支架用316L不锈钢制成。
在外加磁场的作用下，将磁性靶向药物吸附于支架表面，然后将其植入到患者体内，支架表面的抗体山羊抗鼠IgG能吸附、捕捉自体的血管内表细胞EPC或EC。
实施例4(磁性靶向药物在体外吸附EPC或EC后利用磁场将磁性靶向药物吸附于支架表面，再将磁性支架植入体内)
制备方法步骤如实施例1，制成磁性支架的主要材料是可降解多聚乳酸。
在外加磁场的作用下，将磁性靶向药物吸附于支架表面，然后将其植入到患者体内，支架表面吸附的血管内表细胞EPC或EC贴近血管内壁，进行血管修复。
Claims (10)
1、磁性靶向载体系统，其特征在于包括磁性靶向药物和磁性支架，所述磁性靶向药物包括磁性核芯、载体和修复血管内膜药物。
2、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述修复血管内膜药物为EPC、EC细胞和/或能吸附EPC和/或EC细胞的抗体，所述抗体为CD31，CD34，CD131，或KDR抗体。
3、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述磁性核芯的磁性材料为Fe3O4，铁粉，钴粉或镍粉。
4、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述载体为多糖，中性葡聚糖，壳聚糖，淀粉，氨基酸聚合物，天然或人工合成类脂，合成或半合成聚合物。
5、根据权利要求4所述的磁性靶向载体系统，所述氨基酸聚合物为明胶，白蛋白或纤维蛋白。
6、根据权利要求4所述的磁性靶向载体系统，所述天然或人工合成类脂为磷脂酰胆碱或卵磷脂。
7、根据权利要求4所述的磁性靶向载体系统，所述合成或半合成聚合物为聚乳酸，聚乙二醇，聚碳酸酯，聚苯乙烯，聚氰基丙烯酸烷酯。
8、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述磁性靶向药物颗粒大小为1-100nm。
9、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述磁性靶向药物颗粒大小为101-10000nm。
10、根据权利要求1所述的磁性靶向载体系统，所述磁性靶向药物颗粒大小为11μm-10000μm。
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