KR20220132420A - 혈관 확장 유발을 위한 혈관 내 자성 물질 주입 방법 개발 및 이의 용도 - Google Patents
혈관 확장 유발을 위한 혈관 내 자성 물질 주입 방법 개발 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈관을 드러내지 않고도 혈관 이상을 목적하고자 하는 대로 구현할 수 있는 동물 모델의 제조 방법과, 상기 방법에 의해 제조된 동물 모델 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈관 질환을 치료하기 위한 약물 또는 장치를 발굴하는 데에 사용할 수 있는 동물 모델의 제조 방법, 이에 의해 제조된 동물 모델과 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
고령화가 진행됨에 따라서 관상 동맥 질환은 한국 성인의 주요 사망원인으로 대두되고 있다. 동맥경화증(atherosclerosis)은 죽상경화증, 또는 죽상동맥경화증이라고도 하며, 주로 혈관의 가장 안쪽을 덮고 있는 내막(endothelium)에 콜레스테롤이 침착하고 내피세포의 증식이 일어난 결과, "죽종(atheroma)"이 형성되는 혈관질환을 말한다. 죽종에 의해서 혈관내부가 막히게 되면 혈액순환에 장애가 생기면서, 관상동맥질환(coronary artery disease) 또는 뇌경색(ischemic cerebrovascular disease)이 발생한다.
동맥경화증의 발생과 진행을 초래하는 주요 위험 인자로서 혈액 내에 총 콜레스테롤이 높아지거나, 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤)이 낮은 경우, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤)이 높은 경우, 중성지방이 높은 경우, 혈압이 높은 경우 (140/90mmHg 이상), 흡연, 당뇨병, 심혈관 질환의 가족력, 연령 증가, 운동 부족, 과체중 및 복부비만 등이 그 원인으로 알려져 있다.
동맥경화증은 경동맥 초음파, CT(CTA, CT-angiography) 및 MR 혈관조영술(MRA, magenetic resonance angiography), 뇌혈관(cerebral angiography) 및 심혈관조영술(coronary angiography) 등과 같은 영상검사를 이용하여 진단하고 있다.
또한, 동맥경화증을 치료하기 위하여 사용되는 관상동맥용 스텐트 (Stent)의 90% 이상을 수입에 의존하고 있으며, 의료기기 수입액 1위를 차지하고 있다. 관상동맥용 스텐트는 금속 스텐트로부터 약물 용출 스텐트까지 지속적인 연구개발이 진행되고 있으나, 혈관 평활근 세포의 증식 (Proliferation of vascular smooth muscle cells)으로 인한 신생 내막의 과증식증(Neointimal hyperplasia), 늦은 후기 혈전증 (Late Stent Thrombosis) 등의 문제를 여전히 과제로 남아있다.
따라서 최근에는 동맥경화증 치료용 스텐트나 약물의 개발을 위하여, 동맥경화증의 발병 또는 진행 과정에 대한 정밀한 연구나 치료제 스크리닝을 가능케 하는 적절한 동맥경화증 발병 동물 모델의 개발에 대한 선행이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 일 목적은 혈관을 드러내지 않고도 혈관 이상을 목적하고자 하는 대로 구현할 수 있는 동물 모델을 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 방법에 따라 제조된 동물 모델을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 방법에 따라 제조된 동물 모델의 다양한 용도에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 혈관 이상 동물 모델의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법은 동물의 목적하는 혈관 내 목적하는 부위에 카테터(catheter) 또는 인슐린 주사기를 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용되는 동물 개체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 인간을 제외한 동물일 수 있으나, 바람직하게는 인간을 제외한 포유 동물로, 예를 들면, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 마우스일 수 있다.
본 발명에서 상기 혈관은 동맥, 정맥 또는 모세혈관일 수 있으나, 특별히 제한하지 않으며, 구현하고자 하는 질환의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에서 상기 동맥은 관상 동맥 또는 말초 동맥일 수 있고, 일 예시로는 신동맥, 뇌동맥, 폐동맥, 및 하지 동맥으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 상세하게는 복부 대동맥, 전경골 동맥, 대동맥궁, 궁상 동맥, 액와 동맥, 상완 동맥, 경동맥, 복강 동맥, 회선 비골 동맥, 총간동맥, 총장골 동맥, 심부 대퇴 동맥, 심장동맥궁, 배측지동맥, 배측 중족 동맥, 외경동맥, 외장골 동맥, 안면 동맥, 대퇴 동맥, 하장간막 동맥, 내장골 동맥, 장 동맥, 외측슬하 동맥, 외측상슬 동맥, 장측지동맥, 비골 동맥, 슬와 동맥, 후경골 동맥, 심대퇴동맥, 폐동맥, 요골 동맥, 신동맥, 지라 동맥, 쇄골하 동맥, 천장동맥궁, 상장간막 동맥, 상척측측부동맥, 및 척골 동맥으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서 상기 정맥은 부요측피정맥, 액와 정맥, 척측피정맥, 상완 정맥, 요측피정맥, 총장골정맥, 배측지정맥, 배측 중족 정맥, 외장골 정맥, 안면 정맥, 대퇴 정맥, 대복재 정맥, 간 정맥, 하장간막 정맥, 하대정맥, 중간 전완 정맥, 내장골 정맥, 장 정맥, 경정맥, 외측 회선 대퇴 정맥, 아래 좌폐 정맥, 위 좌폐 정맥, 장측지정맥, 문맥, 후경골 정맥, 신정맥, 후하악 정맥, 복재 정맥, 소복재 정맥, 지라 정맥, 쇄골하 정맥, 상장 간막 정맥, 및 상대정맥으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 혈관은 관상 맥관구조 (동맥 및 정맥 맥관구조 포함), 뇌 맥관구조, 간 맥관구조, 말초 맥관구조, 및 다른 기관 및 조직 구획의 맥관구조의 일부일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 상기 카테터를 통하여 자성 물질을 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 카테터의 구조나 재료 등은 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 혈관의 중간막(media) 층에 자성 물질을 주입할 수 있는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 다만, 보다 바람직하게는 미세주입 카테터(microinfusion catheter device)일 수 있고, 일 예시로는 불프로그(Bullfrog)® 미세-주입 카테터 (메카토르 메드시스템즈(Mercator Medsystems))일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 바람직하게는 상자성 물질인 것이 추후 필요에 따라 적절한 자기력을 가하여 목적하는 효과를 내고 생체 외로 배출을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 소수성 자성 물질, 실리카 자성 물질 또는 친수성 자성 물질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 친수성 자성 물질은 실리카 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm ~ 100μm, 바람직하게는 50 nm ~ 80 μm, 보다 바람직하게는 1um ~ 50 um일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성물질은 100mg/ml ~ 10mg/ml 농도로 투입하거나, 바람직하게는 50mg/ml ~ 10 mg/ml, 보다 바람직하게는 40mg/ml ~ 20mg/ml 투입할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성물질은 0.1ml ~ 1ml 투입할 수 있으나, 동물과 혈관의 종류에 따라 그 양을 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.1ml ~ 0.5ml 투입하거나, 좀 더 바람직하게는 0.2ml ~ 0.4ml 정도 투입하는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 자성 입자를 포함할 수 있고, 상기 자성 입자의 형태는 특별히 제한하지 않으나 예를 들면, 구형, 사각형, 침형 등 다양한 형태의 입자 모두 사용 가능하다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 분산력 향상을 위하여 구연산 (citric acid) 또는 올레산 (oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트 (polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류 (polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질을 도핑할 수 있으며, 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체 친화적인 천연 고분자 물질을 도핑하는 것이 좋으나, 생체 친화성을 가진 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 자성 물질은 표면에 코팅층이 형성된 것일 수 있다. 상기 코팅층은 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로 이루어진 것일 수 있으며, 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다. 프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅 시 자성 비드에 배향성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 그 자체로 사용하거나, 수용액에 분산되어 사용할 수 있으나, 수용액에 분산되어 사용하는 것이 자성 물질의 응집을 줄일 수 있을 뿐 아니라 실험 편의성 측면에서 보다 바람직하다. 이 때 수분산액은 자성 물질 자체의 응집 및 침강을 방지하기 위하여, 분산제를 더 함유하여 보관 및 사용될 수 있으며, 상기 분산제로는 글리세롤, 알콕실레이트, 알칸올아미드, 에스테르, 아민 옥사이드, 알킬 폴리길리코사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌아민, 폴리비닐아민, 베타인, 글리시네이트 및 이미다졸린 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 1종이상의 분산제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 상기 자성 물질이 주입된 혈관 부위에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력을 인가하는 단계는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 상기 자기력을 인가하는 단계 시 상기 자성 물질과 상기 자석 간의 척력 또는 인력을 이용하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도할 수 있고, 구체적인 일 예시로는 상기 혈관, 바람직하게는 혈관의 중간막 내에 위치하는 자성 물질과 외부 자석 사이의 척력에 의해 혈관 수축을 유도할 수 있고, 혹은 인력에 의해 혈관 이완을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력을 인가하는 단계 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 혈관의 수축 또는 이완 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다. 바람직하게는 자기장(Magnetic field strength)의 세기는 10kA/m~5000kA/m이거나, 더욱 바람직하게는 80kA/m~800kA/m 인 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 동물 모델은 혈관이 비정상적으로 수축 또는 이완되는 혈관 이상이 구현된 동물 모델로, 이러한 혈관 이상으로 인하여 다양한 혈관 질환이 유도된 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 심혈관 질환은 심장에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생긴 질환이라면 제한없이 포함될 수 있으나, 예를 들면, 허혈성 심장 질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 부정맥 또는 혈전 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 폐혈관 질환은 폐의 혈액 순환에 영향을 주는 모든 질환이라면 제한없이 포함될 수 있으나, 예를 들면, 폐색전, 만성혈전색전병, 폐동맥고혈압, 폐정맥폐쇄병, 동정맥기형 또는 폐부종 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 뇌혈관 질환은 뇌에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생긴 질환이라면 제한없이 포함될 수 있으나, 예를 들면, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중, 뇌출혈 또는 혈관성 치매 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 고혈압은 고혈압성 혈관질환(hypertensive vascular disease), 고혈압성 폐질환(hypertensive pulmonary disease), 고혈압성 뇌증(hypertensive encephalopathy), 고혈압성 심장질환(hypertensive heart disease), 고혈압성 신경화증(hypertensive nephrosclerosis) 또는 고혈압성 망막병증(hypertensive retinitis) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 상기 혈관 협착은 심혈관 협착(cardiovascular stenosis), 경동맥 협착(carotid artery stenosis), 뇌혈관 협착(cerebral vascular stenosis), 폐동맥 협착(pulmonary stenosis), 신동맥 협착(renal artery stenosis), 대퇴동맥 협착(femoral artery stenosis), 하지동맥 협착(lower limb artery stenosis) 및 혈관 재협착(vascular restenosis)을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 혈관 재협착은 혈관 외과술(vascular surgery) 또는 혈관 성형술(angioplasty)에 의해 발생할 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 혈관 이상 동물 모델에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "동물 모델"은 질환 동물 모델을 의미한다. 구체적으로, 동물 모델은 인간의 질병과 유사한 상태의 질병에 걸리거나 선천적으로 그 질병에 걸리도록 만들어낸 동물 모델일 수 있다. 본 명세서에서 동물 모델은 혈관 이상 동물 모델, 더 나아가서는 혈관 질환의 동물 모델일 수 있다. 또한, 본 발명의 동물 모델로 이용될 수 있는 동물은 인간을 제외한 포유 동물로, 예를 들면, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 마우스, 토끼 또는 돼지 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 동물 모델을 이용하여 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물 또는 장치를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "스크리닝"이란, 여러 물질 또는 장치로 이루어진 후보군으로부터 목적으로 하는 어떤 특정한 성질을 갖는 물질을 특정한 조작 또는 평가 방법으로 선별하는 것이다.
본 발명의 스크리닝 방법은 우선, 본 발명에서 제공하는 동물 모델에 혈관 질환의 예방 또는 치료용 후보 약물을 처리하거나 혈관 질환의 예방 또는 치료용 후보 장치를 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 후보 약물은 천연 화합물, 합성 화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사 산물 및 생활성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 스크리닝 방법은 상기 후보 약물을 처리하거나 후보 장치를 적용한 동물 모델의 혈관을 관찰하면서 혈관의 변화를 관찰하거나 상기 동물 모델을 사육하면서 예후를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 이때 상기 후보 약물의 처리 또는 후보 장치의 적용 후 수축된 혈관이 이완되거나 이완된 혈관이 수축된 경우, 또는 상기 후보 약물 또는 후보 장치에 의하여 혈관 질환이 예방되거나, 치료되거나, 대조군 물질에 비하여 예후가 증진된 경우에 상기 후보 약물 또는 장치를 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물 또는 장치로 결정할 수 있다.
본 발명에서 상기 혈관의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US)와 같은 비침습적 이미징법 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 동물 모델을 이용하여 혈관 형상 변형을 시뮬레이션하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은, 본 발명에서 제공하는 동물 모델의 혈관에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력을 인가하는 단계는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 상기 자기력을 인가하는 단계 시 상기 자성 물질과 상기 자석 간의 척력 또는 인력을 이용하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도할 수 있고, 구체적인 일 예시로는 상기 혈관, 바람직하게는 혈관의 중간막 내에 위치하는 자성 물질과 외부 자석 사이의 척력에 의해 혈관 수축을 유도할 수 있고, 혹은 인력에 의해 혈관 이완을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력을 인가하는 단계 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 혈관의 수축 또는 이완 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은 상기와 같이 자기력이 인가된 동물 모델의 혈관을 관찰하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 상기 혈관의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US)와 같은 비침습적 이미징법 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은 동물 모델의 혈관에 비정상적으로 수축 또는 이완을 유도함에 따라 혈관 이상이 유도되는 과정을 시뮬레이션함으로써 혈관 질환 등의 해석에 필요한 유용한 정보를 제공할 수 있고, 이에 따라 환자의 질병 여부를 판별할 수 있거나 질병 치료 약물 또는 장치를 개발할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면 인간을 제외한 동물의 목적하는 혈관 내 목적하는 부위에 카테터(catheter)를 주입하는 단계; 및 상기 카테터를 통하여 자성 물질을 주입하는 단계를 포함하는, 혈관 이상 동물 모델의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 혈관은 동맥, 정맥 또는 모세혈관인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질은 상기 카테터를 통해 혈관의 중간막(media) 층에 주입되는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 카테터는 미세주입 카테터(microinfusion catheter device)인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈, 그 산화물 또는 합금으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조되는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질은 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금(CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)을 포함하는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm ~ 50μm인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면 상기 자성 물질은 10mg/ml~100mg/ml 농도인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 자성 물질은 0.1ml~1ml 투입하는 것인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 자기력(Magnetic field strength)의 세기는 10kA/m~5000kA/m인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 자성 물질이 주입된 혈관 부위에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 포함하는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 자기력을 인가하는 단계는 하나 이상의 자석을 이용하여 자기장을 형성하며 수행되는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 혈관 이상은 혈관의 비정상적으로 수축 또는 이완으로 인해 유도된 혈관 질환인, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하는, 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 제조 방법에 따라 제조된 혈관 이상 동물 모델을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 혈관 이상 동물 모델을 이용하여 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 스크리닝 방법은 상기 동물 모델에 혈관 질환의 예방 또는 치료용 후보 약물을 처리하는 단계를 더 포함하는, 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 후보 약물을 처리한 동물 모델의 혈관을 관찰하면서 혈관의 변화를 관찰하거나 상기 동물 모델을 사육하면서 예후를 확인하는 단계를 더 포함하는, 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 후보 약물의 처리 후 수축된 혈관이 이완되거나 이완된 혈관이 수축된 경우, 또는 상기 후보 약물에 의하여 혈관 질환이 예방되거나, 치료되거나, 대조군 물질에 비하여 예후가 증진된 경우에 상기 후보 약물을 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물 또는 장치로 결정하는, 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하는, 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 혈관 이상 동물 모델을 이용하여 혈관 형상 변형의 시뮬레이션 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 시뮬레이션 방법은 상기 동물 모델의 혈관에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 더 포함하는, 시뮬레이션 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 시뮬레이션 방법은 상기 동물 모델의 혈관을 관찰하는 단계를 더 포함하는, 시뮬레이션 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 혈관의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US) 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행되는, 시뮬레이션 방법을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 방법에 의하는 경우 혈관 노출 없이 비침습적으로 목적하는 혈관 이상이 구현된 동물 모델을 제작할 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 방법으로 제작된 동물 모델을 이용하여서는 혈관 질환의 병태 생리 규명과 치료 약제 또는 장치의 개발에도 널리 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 자성물질을 토끼의 혈관에 주입하여 자석을 가까이하였을 때(자기장을 인가하였을 때), 혈관이 변형되는 것을 나타낸 사진이다.
도 2는 토끼 귀 정맥에 자성물질을 100mg/3ml농도로 0.3ml 주입한 결과 세포괴사(necrosis) 등이 일어나지 않음을 확인한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 혈관 이완 또는 수축 동물 모델 제작에 사용될 수 있는 예시적인 카테터의 구조를 나타낸 사진이다.
도 4는 혈관조영술을 통하여 토끼 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 사진이다.
도 5는 초음파를 통해 토끼 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
도 6은 돼지 장골동맥에 카테터를 삽입하여 자성물질을 주입하는 것을 나타낸 것이다.
도 7은 혈관조영술을 통하여 돼지 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
도 8은 광학단층촬영을 통하여 돼지 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
도 2는 토끼 귀 정맥에 자성물질을 100mg/3ml농도로 0.3ml 주입한 결과 세포괴사(necrosis) 등이 일어나지 않음을 확인한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 혈관 이완 또는 수축 동물 모델 제작에 사용될 수 있는 예시적인 카테터의 구조를 나타낸 사진이다.
도 4는 혈관조영술을 통하여 토끼 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 사진이다.
도 5는 초음파를 통해 토끼 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
도 6은 돼지 장골동맥에 카테터를 삽입하여 자성물질을 주입하는 것을 나타낸 것이다.
도 7은 혈관조영술을 통하여 돼지 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
도 8은 광학단층촬영을 통하여 돼지 장골동맥 혈관의 내경 변화를 확인한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 생체 외에서 토끼 혈관의 변형 확인
토끼의 혈관을 분리하여 자성물질(PLA-M(12-00-304) 30㎛)을 100mg/3ml 농도로 0.2ml만큼 인슐린 주사기(Insulin Syringe (31G, 0.25mm))를 사용하여 주입하였다. 이어서 자석을 이용하여 혈관의 변형을 확인한 결과 자성물질을 주입하지 아니한 대조군에 비하여 혈관이 딸려 오는 것을 확인할 수 있었다. 이어서 이번에는 PLA-M(12-00-304) 자성물질을 100mg/3ml 농도로 0.3ml만큼 인슐린 주사기(Insulin Syringe (31G, 0.25mm))를 사용하여 주입한 후 자석을 이용하여 혈관의 변형을 확인한 결과 도 1에서 보는 것과 같이 자성물질을 100mg/3ml 농도로 0.3ml만큼 주입하는 경우에 좀 더 혈관의 변형이 큰 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2] 토끼 귀 정맥에서 세포 괴사(necrosis) 여부 확인
이번에는 자성물질을 투입한 경우에 세포 괴사가 일어나는지 확인하기 위하여 이번에는 자성물질(PLA-M(12-00-304) 30㎛)을 100mg/3ml 농도로 0.3ml만큼 인슐린 주사기(Insulin Syringe (31G, 0.25mm))를 사용하여 토끼 귀 정맥에 주입하였다. 그 결과 도 2에서 보는 것과 같이 자성물질 주입 전, 후 토끼 귀 정맥에서 세포 괴사 등이 일어나지 아니함을 알 수 있었다.
[실시예 3] 혈관조영술과 초음파를 통한 토끼 귀 정맥에서 혈관 확장 확인
토끼를 이용하여 혈관에 비정상적 이완 또는 수축이 발생된 심혈관계 질환의 동물 모델을 제작하였다. 구체적으로는 수술 전 항생제 및 진통제를 투여하고, 틸레타민-졸라제팜(10 mg/kg, Zoletil®, Virvac, Fort Worth, TX, USA) 및 자일라진(0.5 mg/kg, Rompun®, Bayer, Leverkusen, Germany)의 적절한 혼합물을 근육 내 주사하고 1-2% 이소플루란(Forane®, JW Pharm, Seoul, Korea) 및 산소 조건 하에서 유지시켜 마취를 유도하였다. 이후 장골동맥을 드러나게 자른 후 자성물질 주입 전 활성화된 응고 시간을 250 초 초과로 유지하기 위하여 헤파린(150 units/kg)을 주입하였다. 이후 인슐린 주사기(Insulin Syringe (31G, 0.25mm))를 사용하여 micromer®-M(Micromod® GmbH)의 자성 비드 물질(PLA-M(12-00-304), 30㎛)을 혈관 벽에 주입하였다.
이후 영구 자석을 이용하여 자성 비드 물질이 주입된 부위 부근에 자기력을 가함으로써 혈관의 비정상적 수축 또는 이완을 유도하였다.
이어서 혈관조영술과 초음파를 통하여 토끼 귀 정맥의 변형 여부를 확인하였다. 그 결과 도 4, 5에서 보는 것과 같이 자성물질 주입 후 자석을 가까이하는 경우 혈관이 확장하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4] 혈관조영술과 초음파를 통한 돼지 장골동맥에서 혈관 확장 확인
돼지를 이용하여 혈관에 비정상적 이완 또는 수축이 발생된 심혈관계 질환의 동물 모델을 제작하였다. 구체적으로는 수술 전 항생제 및 진통제를 투여하고, 틸레타민-졸라제팜(10 mg/kg, Zoletil®, Virvac, Fort Worth, TX, USA) 및 자일라진(0.5 mg/kg, Rompun®, Bayer, Leverkusen, Germany)의 적절한 혼합물을 근육 내 주사하고 1-2% 이소플루란(Forane®, JW Pharm, Seoul, Korea) 및 산소 조건 하에서 유지시켜 마취를 유도하였다. 멸균된 수술 기술을 이용하여 경동맥을 통해 장골 동맥에 접근하였다. 카테터 주입 전 활성화된 응고 시간을 250 초 초과로 유지하기 위하여 헤파린(150 units/kg)을 주입하였다. 이어서 Bullfrog® 미세주입 카테터(Mercator Medsystems, San Leandro, CA, USA)를 이용하여 혈관 내 교내 주입(endovascular intramural injection)을 수행하였다. 도 3에서 보는 것과 같이 상기 카테터는 미세한 바늘을 통하여 혈관 벽을 관통할 수 있는 카테터이다.
이어서 상기 미세주입 카테터를 혈관의 목적하는 부위에 위치시킨 뒤 정량 조영술을 이용하여 풍선을 부풀리게 하고, 카테터의 바늘을 통해 혈관 벽을 관통시킨 뒤 풍선의 부풀림 후 완전한 응고 및 바늘의 모양을 조영술로 확인하였다. 도 6에서 보는 것과 같이 상기 미세주입 카테터를 이용하여 바늘 주입을 통해 혈관 벽의 외막 내 중간막까지 micromer®-M(Micromod® GmbH)의 자성 비드 물질(PLA-M(08-02-503), 5㎛)을 주입하였다. 이후 영구 자석을 이용하여 자성 비드 물질이 주입된 부위 부근에 자기력을 가함으로써 혈관의 비정상적 수축 또는 이완을 유도하였다.
이어서 혈관조영술을 통하여 돼지 장골동맥의 변형 여부를 확인하였다. 그 결과 도 7에서 보는 것과 같이 2.31mm에서 자성물질 투입 후 자석을 가까이하는 경우에는 2.78mm로 혈관 내경이 약 120%가량 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 광학단층촬영을 통해 돼지 장골동맥의 변형 여부를 확인하였다. 그 결과 도 8에서 보는 것과 같이 2.02mm에서 자성물질 투입 후 자석을 가까이하는 경우에는 2.39mm로 혈관 내경이 약 118%가량 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (25)
- 인간을 제외한 동물의 목적하는 혈관 내 목적하는 부위에 카테터(catheter)를 주입하는 단계; 및
상기 카테터를 통하여 자성 물질을 주입하는 단계를 포함하는, 혈관 이상 동물 모델의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 혈관은 동맥, 정맥 또는 모세혈관인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 자성 물질은 상기 카테터를 통해 혈관의 중간막(media) 층에 주입되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 카테터는 미세주입 카테터(microinfusion catheter device)인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈, 그 산화물 또는 합금으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조되는, 제조 방법. - 제6항에 있어서,
상기 자성 물질은 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금(CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)을 포함하는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm ~ 50μm인, 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 자성 물질은 10mg/ml~100mg/ml 농도인, 제조 방법. - 제9항에 있어서,
상기 자성 물질은 0.1ml~1ml 투입하는 것인, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 자성 물질이 주입된 혈관 부위에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 제 11항에 있어서,
상기 자기력(Magnetic field strength)의 세기는 10kA/m~5000kA/m인, 제조 방법. - 제12항에 있어서,
상기 자기력을 인가하는 단계는 하나 이상의 자석을 이용하여 자기장을 형성하며 수행되는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 혈관 이상은 혈관의 비정상적으로 수축 또는 이완으로 인해 유도된 혈관 질환인, 제조 방법. - 제14항에 있어서,
상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조된 혈관 이상 동물 모델.
- 제16항의 혈관 이상 동물 모델을 이용하여 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물의 스크리닝 방법.
- 제16항에 있어서,
상기 스크리닝 방법은 상기 동물 모델에 혈관 질환의 예방 또는 치료용 후보 약물을 처리하는 단계를 더 포함하는, 스크리닝 방법. - 제17항에 있어서,
상기 후보 약물을 처리한 동물 모델의 혈관을 관찰하면서 혈관의 변화를 관찰하거나 상기 동물 모델을 사육하면서 예후를 확인하는 단계를 더 포함하는, 스크리닝 방법. - 제18항에 있어서,
상기 후보 약물의 처리 후 수축된 혈관이 이완되거나 이완된 혈관이 수축된 경우, 또는 상기 후보 약물에 의하여 혈관 질환이 예방되거나, 치료되거나, 대조군 물질에 비하여 예후가 증진된 경우에 상기 후보 약물을 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물 또는 장치로 결정하는, 스크리닝 방법. - 제17항에 있어서,
상기 혈관 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 폐혈관질환(pulmonary vascular diseases), 뇌혈관질환(cerebral vascular diseases), 말초혈관질환(peripheral vascular diseases), 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관협착(vascular stenosis) 또는 고혈압(hypertension)을 포함하는, 스크리닝 방법. - 제16항의 혈관 이상 동물 모델을 이용하여 혈관 형상 변형의 시뮬레이션 방법.
- 제22항에 있어서,
상기 시뮬레이션 방법은 상기 동물 모델의 혈관에 자기력을 인가하여 혈관의 수축 또는 이완을 유도하는 단계를 더 포함하는, 시뮬레이션 방법. - 제23항에 있어서,
상기 시뮬레이션 방법은 상기 동물 모델의 혈관을 관찰하는 단계를 더 포함하는, 시뮬레이션 방법. - 제24항에 있어서,
상기 혈관의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US) 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행되는, 시뮬레이션 방법.
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